餐后血糖再认识

餐后血糖再认识第1页/共45页目录从个体化的治疗目标看餐后血糖管理的重要性

——解读2012ADA/EASD立场声明从ORINGIN研究谈CV获益与餐后血糖管理的必要性第2页/共45页Gerstein,H.C.Circulation2009;119:773-775UKPDS流行病学研究：

HbA1c水平与慢性并发症的关系流行病学调查显示：HbA1c>7.0%与大血管及微血管并发症风险显著升高相关HbA1c每下降1%的糖尿病相关事件风险减少比例相对风险变化(95%CI,%)任何糖尿病相关终点糖尿病相关死亡全因死亡心肌梗死卒中外周血管疾病微血管并发症心力衰竭白内障摘除术P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001P=0.016P<0.0001P<0.0001P=0.035第3页/共45页指南/共识HbA1c控制目标越来越宽泛1.Diabetologia.2006;49:1711–1721.2.DiabetesCare.2008;31:1–11.3.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2010Jan;33Suppl1:S11-61.4.IDFClinicalGuidelinesTaskForce.Brussels:InternationalDiabetesFederation,2005.5.InternationalDiabetesFederation,2012.6.2007中国2型糖尿病防治指南.7.2010中国2型糖尿病防治指南2006ADA/EASD2型糖尿病高血糖管理共识2008ADA/EASD2型糖尿病高血糖管理共识2010ADA2型糖尿病标准诊疗指南2005IDF2型糖尿病全球指南2012IDF2型糖尿病全球指南2007CDS2型糖尿防治指南2010CDS2型糖尿防治指南<7.0%HbA1c<7.0%<6.5%<7.0%<6.5%<7.0%各国指南/共识第4页/共45页2012年EASD年会发布“ADA/EASD立场声明”制定共识的背景：2型糖尿病患者的血糖管理日益复杂化众多降糖药物如何选择2012年10月2日EASD年会报道寻求开发用于治疗2型糖尿病患者的非妊娠患者的建议，以帮助医生确定最佳的治疗方法/viewarticle/771989第5页/共45页2012ADA/EASD立场声明建议Diabetes

Care.2012Jun;35(6):1364-79.

必须根据患者具体特点制定个体化的血糖目标和降血糖治疗方案所有2型糖尿病治疗方案的主体仍然是饮食、运动和患者教育在无禁忌证的情况下，二甲双胍是首选的一线降糖治疗药物关于二甲双胍外的降糖药物应用，目前数据有限。合理的做法是在二甲双胍基础上额外增加1到2种口服药物或注射药物进行联合治疗，以尽可能减少副反应为了控制血糖，很多患者最终需要接受胰岛素单一治疗或联合其他降糖药患者应尽可能参与到所有的治疗决策中来，制定决策时以自己的喜好、需求和利益为重点降糖的主要目标之一应是全面降低心血管风险第6页/共45页糖尿病的治疗：以患者为中心2012ADA/EASD立场声明Diabetes

Care.2012Jun;35(6):1364-79.

对于大多数患者，控制HbA1c<7%可以降低微血管并发症，平均血糖水平控制在~8.3-8.9mmo/L可以实现这一目标；FPG和PPG的理想范围应维持<7.2mmol/L和<10mmol/L更严格的HbA1c目标(6.0-6.5%)可能适用于病程短、预期寿命长、没有明显的CVD、治疗过程中无严重低血糖或其他严重不良反应的患者存在严重低血糖病史、预期寿命短、存在明显的并发症或合并症、通过多种手段仍难以实现血糖控制的患者，HbA1c目标需更宽松(7.5-8.0%或更高)第7页/共45页中国指南:HbA1c控制目标的分层管理中国2型糖尿病防治指南2010年版中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志,2011;27:371-374HbA1c水平适用人群＜6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等不良反应；勿需降糖药物干预者；合并妊娠；妊娠期发现的糖尿病＜6.5%＜65岁无糖尿病并发症和严重伴发疾病；糖尿病计划妊娠＜7.0%＜65岁口服降糖药物不能达标合用或改用胰岛素治疗；≥65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期＞15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠≤7.5%已有心血管疾病（CVD）或CVD极高危＜8.0%≥65岁，预计生存期5～15年＜9.0%≥65岁或恶性肿瘤预期生存期＜5年；低血糖高危人群；执行治疗方案困难者如精神或智力或视力障碍等；医疗等条件太差注：达标的前提是安全可行的；HbA1c：糖化血红蛋白；HbA1c较高者应防止高血糖症状、急性代谢紊乱和感染中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议第8页/共45页药物选择个体化核心因素针对PPG?针对FPG？第9页/共45页FPG、PPG和HbA1c具有密切相关性HansJ.Woerle,DownloadedfromonDecember27,2009FPG(mg/dl)PPG(mg/dl)HbA1c(%)第10页/共45页Monnier—FPG和PPG对HbA1c的贡献

当HbA1c<8.4%时PPG的贡献>50%MonnierL,etal.DiabetesCare2003;26:881–5.贡献率(%)<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2餐后血糖空腹血糖HbA1c(%)第11页/共45页即使HbA1c水平在8.9%或者以上时，

餐后血糖的贡献仍占40％WoerleHJetal.DiabetesResClinPract.2007;77(2):280-5.HbA1c六分位(%)4.7-6.26.2-6.86.8-7.37.3-7.87.8-8.98.9-15.0*=p<0.05vs.HbA1c<6.2%贡献率(%)*****第12页/共45页亚洲人群中，在HbA1C值较低的情况下，餐后血糖对糖化血红蛋白贡献值显著高于空腹血糖WangJS,etal.DiabetesMetabResRev2011;27:79–84.121名台湾非胰岛素依赖糖尿病门诊患者，按照HbA1c水平不同分为5组，持续观察血糖变化情况。HbA1c五分位1(<7.1%)2(7.1-7.5%)3(7.6-8.0%)4(8.1-8.7%)5(8.8-12.7%)贡献率(%)*p<0.001†p<0.05FPGPPG贡献率(%)*p<0.001†p<0.05PPG餐前血糖1(<7.1%)2(7.1-7.5%)3(7.6-8.0%)4(8.1-8.7%)5(8.8-12.7%)†*††*†HbA1c五分位第13页/共45页WoerleHJetal.DiabetesResClinPract2007.经过12周治疗后HbA1c

不达标者经过12周治疗后HbA1c

达标者空腹12周治疗前12周治疗后空腹每日的时间（小时）每日的时间（小时）HbA1c的达标取决于餐后血糖的控制第14页/共45页NEnglJMed.1995Nov9;333(19):1237-41.胰岛素治疗前后HbA1c变化(%)-0.6±1.6-3.0±2.2以控制餐前血糖为目标p<0.001以控制餐后血糖为目标以良好控制餐后血糖为目标

HbA1c可以得到更好的控制第15页/共45页小结解读2012ADA/EASD立场声明：从个体化的治疗目标看餐后血糖管理的重要性控制HbA1c达标需个体化控糖达标更应着眼餐后血糖同时兼顾空腹血糖从ORINGIN研究谈CV获益与餐后血糖管理的必要性第16页/共45页目录解读2012ADA/EASD立场声明：从个体化的治疗目标看餐后血糖管理的重要性控制HbA1c达标需个体化控糖达标更应着眼餐后血糖同时兼顾空腹血糖从ORINGIN研究谈CV获益与餐后血糖管理的必要性第17页/共45页ORIGIN研究结果公布2012年4月19日，ORIGIN研究结果公布探讨甘精胰岛素对CV获益的影响TheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed2012.publishedonJune11,2012.第18页/共45页研究背景基础胰岛素可使空腹血糖水平达标从而减少心血管事件发生，但这种可能性并未得到证实研究目的采用2×2析因设计评价甘精胰岛素vs标准治疗和n-3脂肪酸治疗vs安慰剂治疗对心血管结局的影响本报道主要评价甘精胰岛素vs标准治疗对心血管结局的影响ORIGIN研究简介TheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed2012.publishedonJune11,2012.第19页/共45页入选标准：年龄≥50岁伴既往心血管事件(心肌梗死、卒中、血运重建)因缺血引起的心绞痛蛋白尿左室肥厚血管造影显示冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，ABI<0.9且至多服用过1种口服降糖药的2型糖尿病患者，IFG，IGT根据FPG≥6.1mmol/L(110mg/dL)或餐后2小时血糖≥7.8mmol/L(140mg/dL)新诊断的糖尿病患者

排除标准：不愿意或无能力注射胰岛素或血糖自测的患者明显的指正表明：对胰岛素耐受性差不愿意停止TZD治疗而接受胰岛素治疗心力衰竭4年内接受冠状动脉旁路手术史威胁生命的癌症研究设计TheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed2012.publishedonJune11,2012.第20页/共45页基线特征特征甘精胰岛素(N=6264)标准治疗(N=6273)年龄—yr63.6±7.863.5±7.9性别—no.(%)2082(33.2)2304(36.7)既往心血管疾病史—人数(%)†3712(59.3)3666(58.4)既往心梗史—人数(%)2221(35.5)2208(35.2)既往卒中史—人数(%)805(12.9)851(13.6)高血压—人数(%)4974(79.4)4989(79.5)目前吸烟—人数(%)781(12.5)771(12.3)任意蛋白尿—人数(%)939(15.0)985(15.7)踝臂指数≤0.9—人数(%)470(7.5)501(8.0)具有糖尿病史使用口服降糖药物—人数(%)3748(59.8)3692(58.9)不使用降糖药物—人数(%)1414(22.6)1467(23.4)新诊糖尿病—no.(%)365(5.8)395(6.3)IGT/IFG人数(%)735(11.7)717(11.4)糖尿病病程(年)5.5±6.15.3±5.9空腹血糖

(mg/dl)125124HbA1c(%)6.46.4降糖药物二甲双胍

—人数(%)1694(27.0)1741(27.8)磺脲类

—人数(%)1901(30.3)1810(28.9)其他

—人数(%)173(2.8)178(2.8)TheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed2012.publishedonJune11,2012.第21页/共45页校正后的风险比

1.02(0.94,1.11)P=0.63TheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed2012.publishedonJune11,2012.事件发生的比例0.00.40.501234567甘精胰岛素标准治疗组主要复合终点1:心肌梗死，卒中或CV死亡随访时间(年)第22页/共45页校正后的风险比1.04(0.97,1.11)P=0.27主要复合终点2：心肌梗死，卒中，CV死亡，血运重建，心力衰竭TheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed2012.publishedonJune11,2012.随访时间(年)患者比例0.00.40.501234567甘精胰岛素标准治疗组第23页/共45页结果甘精胰岛素(N=6264)标准治疗

(N=6273)风险比(95%CI)P值例/100例/100例(%)人年例(%)

人年主要复合终点11041(16.6)2.941013(16.1)2.851.02(0.94–1.11)0.63主要复合终点21792(28.6)5.521727(27.5)5.281.04(0.97–1.11)0.27微血管病变终点1323(21.1)3.871363(21.7)3.990.97(0.90–1.05)0.43总死亡率951(15.2)2.57965(15.4)2.60.98(0.90–1.08)0.7甘精胰岛素对CV预后无影响甘精胰岛素更优标准治疗更优TheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed2012.publishedonJune11,2012.第24页/共45页HuFB,etal.DiabetesCare2002;25:1129–34.相对危险度非糖尿病患者诊断前≥15年患者诊断前10-14.9年患者诊断前<10年患者糖尿病诊断前心血管疾病的相对危险度及95%可信区间护士健康研究

糖尿病诊断之前，心血管疾病风险已显著增加1976年开始，随访20年。共纳入117,629名女性护士(入组年龄30–55岁之间)心血管疾病：心肌梗死＋卒中第25页/共45页IGT阶段大血管病变就已经开始大血管合并症胰岛素敏感性胰岛素分泌血糖水平微血管并发症糖尿病IGTJankaHU.FortschrMed1992;110:637–41.第26页/共45页StudyID相对风险(95%CI)权重%DECODE2001:Men*1.34(1.12,1.60)40.29DECODE2001:Women*1.28(0.88,1.86)9.15Saydah20010.93(0.57,1.51)5.4Nakagami2004*1.27(0.86,1.88)8.38Wild20051.14(0.75,1.72)7.44Pankow20070.83(0.59,1.17)10.94Wang2007*1.20(0.77,1.86)6.59Barr20071.20(0.70,2.20)3.91Chien2008*1.20(0.80,1.79)7.9Overall(I-squared=0.0%,P=0.512)1.20(1.07,1.34)100FordES,etal.JAmCollCardiol.2010Mar30;55(13):1310-7.启示：预防大血管事件的战线应前移至IGT阶段5.52.521.510.50.25荟萃分析

IGT阶段心血管事件危险显著增加20％IGT与心血管事件之间的关系*:该研究仅用餐后2小时血糖判定IGT。其他研究使用餐后2小时和空腹血糖判定IGT.第27页/共45页FPG、PPG与心血管疾病危险的相关性456789FastingGlucose(mmol/L)心血管疾病发生相对危险3

2.521.51

46810122hGlucose(mmol/L)心血管疾病发生相对危险3

2.521.51

MarioCoutinho,YongWang,DiabetesCare,22（2）,1999：233-240评价血糖水平与心血管危险性关系的一项Meta分析。FPG、PPG血糖以4.2mmol/L为切点，利用线性模型、二次方模型、指数模型进行分析，结果显示FPG与心血管疾病相对危险系数1.33，PPG与心血管疾病相对危险系数1.58.第28页/共45页餐后血糖水平和CV死亡率之间的关系DECODE19991PacificandIndianOcean19992FunagataDiabetesStudy19993Whitehall,ParisandHelsinkiStudy19984DiabetesInterventionStudy19965TheRancho-BernardoStudy19986ppBGHonoluluHeartProgramme19877CVD

死亡1DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617.2ShawJEetal.Diabetologia1999;42:1050.3TominagaMetal.DiabetesCare1999;22:920.4BalkauBetal.DiabetesCare1998;21:360.5HanefeldMetal.Diabetologia1996;39:1577.6Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare1998;21:1236.CavalotFetal.JClinEndocrinolMetabol2006;SanLuigiGonzagaStudy20068第29页/共45页DECODE和DECODA研究:餐后2h血糖是心血管疾病和全因死亡率更有力的预测因子DECODE.DiabetesCare.2003;26:688-96.NakagamiT,etal.Diabetologia.2004;47:385-94.2h餐后血糖(mmol/L)空腹血糖(mmol/L)≤3.03.1-6.56.6-7.77.8-10.010.1-11.0≥11.1已知糖尿病≥7.06.1-6.94.6-6.0<4.5CVD死亡率风险比DECODA(N=6,817)CVD死亡率2h餐后血糖(mmol/L)校正后FPG空腹血糖(mmol/L)校正后餐后2h血糖多因素分析比6.1-6.9<6.1≥7.0<7.87.8-11.0≥11.1全因死亡率全因死亡率，P=0.81CVD死亡率，P=0.83全因死亡率，P<0.001CVD死亡率，P<0.001第30页/共45页考虑CV获益，我们更应该关注PPG?FPG？第31页/共45页研究目的及设计1.ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7..目的研究设计人群及治疗方案评估拜唐苹预防或延缓IGT向2型糖尿病进展的作用国际多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究平均随访3.3年拜唐苹100mg，每天三次(N=714)或安慰剂(N=715)，观察患者进展为2型糖尿病的情况第32页/共45页拜唐苹显著减少新发糖尿病11.ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7..010020030040050060070080090010001100120013000.400.450.500.550.600.650.700.750.800.850.900.951.00拜唐苹安慰剂P=0.0022随机化后随访时间(天)不发生糖尿病的累计概率拜唐苹显著降低

新发糖尿病和心血管事件发病风险第33页/共45页拜唐苹显著降低

IGT人群任一心血管事件的发病危险RRR

(%)p拜唐苹(N=682)安慰剂(N=686)病例数有利于00.51.01.52.0冠心病心肌梗死 1 12 91心绞痛 5 12 55血运重建 11 20 39心血管死亡 1 2 45脑血管事件/卒中2 444任一心血管事件 15 32 490.030.510.03心血管事件拜唐苹安慰剂ChiassonJL,etal.JAMA.2003;290(4):486-494.第34页/共45页拜唐苹降低糖尿病发病危险

不受年龄和基线BMI等影响P值

25%0.001521%30%

0.0559

0.008423%29%0.03820.008923%30%0.02690.011500.51.01.52.0有利于拜唐苹总体年龄(岁)

55>55

性别男女

BMI(kg/m2)≥

30<30

有利于安慰剂发病率降低ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7第35页/共45页研究目的及设计1.ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7..目的研究设计人群及治疗方案研究拜唐苹(α-葡萄糖苷酶抑制剂)治疗2型糖尿病患者能否降低其心血管事件荟萃分析对7个治疗至少52周的随机双盲安慰剂对照拜唐苹研究进行荟萃分析。2型糖尿病患者在保证安全的情况下随机分为拜唐苹组(N=1248)和安慰剂组(N=932)。首要终点为心血管事件。首要分析采用Cox回归分析。同样也检测了拜唐苹对代谢指标的效应，随访52周入选2180名确诊2型糖尿病患者2180名患者其中1248名患者分入拜唐苹组，接受拜唐苹50mg/d、100mg/d、200mg/d治疗，932名患者分入安慰剂组第36页/共45页发病危险(%)心肌梗死任一心血管事件-35%-64%HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.P=0.0061P=0.012拜唐苹

显著降低2型糖尿病患者心血管事件发病危险第37页/共45页研究STOP-NIDDMNAVIGATOR干预手段阿卡波糖促泌剂那格列奈人群特征IGTIGT随访时间(年)3.35基线空腹血糖(mmol/L)6.236.1基线2小时血糖(mmol/L)9.269.2糖尿病发病危险(％)－25(P=0.0015)＋7(P=0.05)新诊断高血压相对危险(％)－34(P=0.006)未报心肌梗死相对危险(％)－91(P=0.02)－5(P=0.66)任一心血管事件或复合终点相对危险(％)－49(P=0.03)－7(P=0.16)并非所有降低餐后血糖的药物都有CV获益ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7.ChiassonJL,etal.JAMA.2003;290(4):486-494.TheNAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed,2010,362:1463-76.第38页/共45页研究背景：研究目的：HEART2D研究简介RazI,etal.DiabetesCare.2009;32(3):381-6