DPP抑制剂西格列汀在型糖尿病患者综合管理中的优势

DPP抑制剂西格列汀在型糖尿病患者综合管理中的优势第一页，共40页。中国糖尿病治疗面临挑战1.中国2型糖尿病防治指南.中华内分泌与代谢杂志.2008;24(2).2.YangWY,NEnglJMed.2010;362:1090-1101.3.PanCY,etal.CurrMedResOpin.2009;25(1):39-45.4.纪立农,等.中华糖尿病杂志.2012;07(04):397-401.5.IDFDiabetesAtlasgroup,DRCP,2013.6.

NingGuangetal.JAMA.2013;310(9):948-958.(n=2430)亚洲糖尿病治疗现状调查（Diabcare1998-2006）中国区结果(n=172199)中国2型糖尿病药物治疗状况调查研究2010年结果(n=2702)IDF统计数据，2011年中国糖尿病死亡人数位列全球第一，为万例2第二页，共40页。2型糖尿病患者血糖综合管理理念降糖作用低血糖

风险体重增加心血管

风险对细胞数量及功能影响以改善患者生活质量为目标3第三页，共40页。提纲2型糖尿病患者血糖综合管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP-4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势DPP-4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议4第四页，共40页。胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40二甲双胍格列酮类α-糖苷酶抑制剂口服降糖作用机制DPP-IV抑制剂磺脲类格列奈类5第五页，共40页。以肠促胰岛激素为基础的治疗作用机制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶西格列汀沙格列汀维格列汀利格列汀6第六页，共40页。肠促胰素针对2型糖尿病病理生理的多个方面RALPHA.DEFRONZO,etal.DIABETESCARE,VOLUME36,SUPPLEMENT2,AUGUST2013S127-S1387第七页，共40页。常用口服降糖药物的优势和劣势类别化合物机制优势劣势双胍类二甲双胍激活腺苷酸激酶

肝葡萄糖输出经验丰富无低血糖体重无影响?CVD胃肠道反应乳酸性酸中毒维生素B-12缺乏禁忌症：CKD,酸中毒，缺氧，脱水磺脲类格列本脲格列吡嗪格列齐特格列美脲关闭β细胞膜KATP通道

胰岛素分泌经验丰富

微血管风险低血糖体重增加?心肌缺血预适应疗效持续时间短格列奈类瑞格列奈那格列奈关闭β细胞膜KATP通道

胰岛素分泌

餐后血糖剂量调整灵活低血糖体重增加?心肌缺血预适应频繁剂量调整噻唑烷二酮类吡格列酮罗格列酮c激活PPAR-g

胰岛素敏感性无低血糖持久有效

TG,HDL-C?CVD(吡格列酮)体重增加水肿/心衰/骨折?心梗(罗格列酮)?膀胱癌(吡格列酮)a-糖苷酶抑制剂阿卡波糖米格列醇伏格列波糖抑制a-糖苷酶减慢碳水化合物的吸收无低血糖餐后血糖?CVD胃肠道反应A1c疗效一般频繁剂量调整InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.8第八页，共40页。DPP-4抑制剂作用机制与特点2012ADA/EASD共识指出，DPP-4抑制剂机制与特点如下：口服DPP-4抑制剂增加活性GLP-1及GIP水平DPP-4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节DPP-4抑制剂不增加体重肠促胰素类药物自身不会引起低血糖InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.DeaconCF,DiabetesObesMetab2011;13:7–189第九页，共40页。提纲中国糖尿病治疗挑战及以患者为中心的血糖管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP-4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势DPP-4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议10第十页，共40页。DPP-4抑制剂在2型糖尿病患者

血糖综合管理中的优势DPP-4抑制剂降糖疗效与现有药物相似DPP-4抑制剂低血糖发生风险低DPP-4抑制剂不引起体重增加DPP-4抑制剂可能改善疾病进展DPP-4抑制剂服用方便，依从性好11第十一页，共40页。MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.

扣除安慰剂效应后的改变(与安慰剂相比，P<0.001)(n=339)FPG-1.7mmol/L2-hPPG

扣除安慰剂效应后的改变(与安慰剂相比，P<0.001)(n=297)mmol/L西格列汀单药亚洲临床研究HbA1c,FPG,PPG相对安慰剂组降低R*西格列汀

100mgqd(n=352)

安慰剂

(n=178)治疗18周中国、印度和韩国的T2DM患者未使用AHA

7.5≤HbA1c≤

11%使用AHA7.0≤HbA1c≤

10%12第十二页，共40页。二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病患者，

加用西格列汀后显著降低HbA1c基线HbA1c

(%)

<9%

9%-10%

>10%基线均值(%)

8.4

9.4

扣除安慰剂效应后HbA1c较基线的变化(%)-2-10西格列汀

n=35n=41n=19全分析集经过生活方式干预、二甲双胍剂量（≥1500mg/d）、安慰剂导入2周，共有190例T2DM患者随机分组（平均HbA1c为9.2%，糖尿病平均病程年）接受安慰剂或西格列汀100mgqd治疗18周ItamarRaz,CurrentMedicalResearchandOpinion,200813第十三页，共40页。西格列汀HbA1c降幅与格列吡嗪相当

达到复合终点患者比例更高THOMASL,etal.ADA2010Abstract.0580-P.Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.二甲双胍单药治疗血糖控制不佳（6.5%≤HbA1c≤10%）患者的一项临床试验，在52周时进行数据分析联合二甲双胍，西格列汀与格列吡嗪比较研究复合终点：HbA1c下降>0.5%、无体重增加和无低血糖发生14第十四页，共40页。30周期间的低血糖事件30周期间的体重变化至少1例低血糖事件的患者%西格列汀100mg+二甲双胍格列美脲1–6mg+二甲双胍平均体重较基线的变化，kgn=516n=518n=465n=461第30周的HbA1c较基线变化（主要终点）HbA1c的LS均值(95%CI)较基线的变化，%n=443n=436预先规定的非劣性临界=0.40%(95%CI)

0.07%(–0.03,0.16)

西格列汀HbA1c降幅与格列美脲相当,低血糖发生率更低，体重减轻（95%CI）

–15.0%（）（P）=–2.0kg（P）所有患者均使用二甲双胍单药（≥1500mg/天）治疗而血糖控制不佳符合方案人群APaT人群APaT=所有经治患者；CI=可信区间.a格列美脲的平均剂量（18周剂量调整期后）为2.1mg/天。1.

ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13:160–168.15第十五页，共40页。DPP-4抑制剂降糖疗效与现有药物相似

不增加体重，低血糖发生风险低一项meta分析，纳入了1950-2010年间27项非胰岛素降糖药物联合二甲双胍的RCT研究（n=11,198），结果表明各类药物降糖疗效总体相似，DPP-4抑制剂不增加体重，低血糖发生风险低PhungOJ,JAMA.2010Apr14;303(14):1410-8所有药物磺脲类格列奈类TZDsAGIsDPP-4抑制剂GLP-1类似物HbA1c变化（%）HbA1c达标体重变化（kg）总体低血糖16第十六页，共40页。2013AACE指南药物选择的考虑因素低血糖风险体重增加风险使用的便利性花费对肾、心、肝病的影响GarberAJ，etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.5.最小化低血糖风险需要优先考虑。它会影响安全性、依从性和费用6.最小化体重增加风险需要优先考虑。它也会影响安全性、依从性和费用17第十七页，共40页。2013AACE药物推荐：

肠促胰素为仅次于二甲双胍推荐的一线药物按推荐顺序：GLP-1、DPP-4抑制剂仅位于二甲双胍之后其中二甲双胍、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、α-糖苷酶抑制剂为绿色标识。

SGLT-2、TZD、SU/GLN为黄色GLP-1受体激动剂

、DPP-4抑制剂也可作为双药及三药联合的选择，且为绿色标识。

GarberAJ，etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.18第十八页，共40页。荟萃分析：

西格列汀改善β细胞功能指标AmJMedSci,2009;337(5):321–328稳态模型评估(HOMA-β)西格列汀vs安慰剂（对比安慰剂，西格列汀对HOMA-β改善的加权平均数）胰岛素原/胰岛素比值(PI/IR)西格列汀vs安慰剂对比安慰剂，西格列汀对胰岛素原/胰岛素比值改善的加权平均数24周联合格列吡酮治疗24周二甲双胍联合治疗研究24周单药安慰剂对照研究18周单药安慰剂对照研究18周单药安慰剂对照研究24周单药安慰剂对照研究24周二甲双胍联合治疗研究24周联合格列吡酮治疗24周格列美脲联合对照治疗24周格列美脲联合对照治疗二甲双胍起始联合治疗研究二甲双胍起始联合治疗研究30周联合二甲双胍治疗研究30周联合二甲双胍治疗研究18周联合二甲双胍对比罗格列酮18周联合二甲双胍对比罗格列酮12周日本单药安慰剂对照研究24周单药不同剂量研究21周单药不同剂量研究19第十九页，共40页。西格列汀促进恢复胰岛形态结构动物体内研究显示：西格列汀促进胰岛α、β细胞比例恢复，胰岛形态恢复正常，而格列吡嗪无此作用JamesMu,EuropeanJournalofPharmacology2009;623:148-154.糖尿病对照组胰岛切面用抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色非糖尿病对照组西格列汀治疗组格列吡嗪治疗组20第二十页，共40页。心血管安全性汇总分析：西格列汀组与

非暴露组MACE及心血管相关死亡无差异西格列汀组(n=7,726)非暴露组(n=6,885)累积暴露，患者-年6,1575,114MACE，n4038每100患者-年的发生率0.650.74RR(95%CI)0.83(0.53,1.30)aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除没有事件的4项研究后，21项研究，对14,611名患者中13,462名患者的数据进行了分析CI=置信区间；MACE=主要心血管不良事件；RR=校正后发生率的比值1.EngelSetal.CardiovascularDiabetology.2013;12:3.总计78名患者发生至少一次MACE相关事件西格列汀组(n=7,726)非暴露组(n=6,885)累积暴露，患者-年6,1575,114CV死亡，n1210每100患者-年的发生率0.250.25RR(95%CI)0.95(0.40,2.30)总计22名患者发生一次心血管相关死亡21第二十一页，共40页。DPP-4抑制剂心血管安全性良好

存在潜在心血管保护作用AdaptedfromHarshalR.Patiletal.AmJCardiol2012事件数(n)风险比P值研究药物DPP-4抑制剂对照M-H，随机，95%CI沙格列汀阿格列汀维格列汀西格列汀21(1343)7(665)3(2228)14(772)14(903)0(147)6(1584)26(912)0.64[0.23,1.76]1.73[0.21,13.93]0.50[0.13,1.92]0.37[0.21,0.68]NSNSNS0.001研究时长<52周>52周25(2511)20(2487)13(1697)33(1849)0.78[0.38,1.60]0.37[0.21,0.63]NS0.0003总计(18项研究)45(4998)46(3546)0.48[0/31,0.75]0.0010.0010.11010000.010.1110100DPP-4抑制剂更好DPP-4抑制剂更差风险比M-H，随机，95%CI18项研究的荟萃分析，旨在评估DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病对心血管事件的安全性。主要研究终点为心血管不良事件的进展，心血管不良事件定义为心血管疾病引起的死亡、非致死性心梗或急性冠脉综合征、卒中、心律不齐和心衰。22第二十二页，共40页。西格列汀:改善2型糖尿病患者蛋白尿，不影响肾小球滤过率日本36名T2DM患者，HbA1C≥6.5%，eGFR≥60

2西格列汀治疗前（-6M-0M）ACR无明显改变(ΔACR:2.3±19.9)西格列汀治疗后（0M-6M）ACR明显降低(ΔACR:-20.6±24.6);基线西格列汀治疗6月后P值正常蛋白尿（ACR<30）11.6±8.44.5±5.00.0012微量蛋白尿(30<ACR<300)98.4±7924.9±200.0152大量蛋白尿(ACR>300)1263±492561±800.0211HbA1C%6.9±0.856.2±0.61<0.017SachikoHattori.EndocrineJournal2011,58(1),69-73ACR:蛋白肌酐比（mg/g）eGFR:肾小球滤过率mL/min/1.73m223第二十三页，共40页。DPP-4抑制剂酶抑制率比较一项随机、安慰剂对照、开放标签的交叉研究，入组43-64岁的22名患者，未经降糖药物治疗或药物洗脱6-12周以上，HbA1c7.4%(6.4%-9.0%)的患者，交叉给予西格列汀、沙格列汀、维格列汀或安慰剂治疗，每种药物治疗周期5天，洗脱期≥10天，在每个治疗周期结束分析DPP-4酶抑制率。西格列汀100mgqd的DPP-4酶抑制率高于沙格列汀5mgqd和维格列汀50mgqd，维格列汀50mgbid的酶抑制率与西格列汀100mgqd相似DanielA.Tatosian,

2013EASDposter24第二十四页，共40页。提纲中国糖尿病治疗挑战及以患者为中心的血糖管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖药物DPP-4抑制剂在以患者为中心的血糖管理的优势DPP-4抑制剂在血糖综合管理中的应用建议25第二十五页，共40页。以患者为中心，个体化血糖控制目标患者的态度和期望的治疗结果低血糖和其他不良事件的潜在风险糖尿病病程预期寿命重要的合并症确诊的血管并发症资源及支持系统较严格较宽松积极性高，依从性高，自我管理能力强积极性差，依从性差，自我管理能力差低高新诊断长无无充分病程长短严重严重受限少/轻少/轻InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.26第二十六页，共40页。药物治疗的选择二甲双胍不耐受患者的药物选择二甲双胍之后的二线药物选择特殊人群的药物治疗选择27第二十七页，共40页。GarberAJ,EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-336.2013AACE指南流程

DPP-4抑制剂不良反应风险低METDPP-4iGLP-1RATZDAGICOLSVLBCR-QRSUGLN胰岛素SGLT-2PRAML低血糖中性中性中性中性中性中性中性中至重度中性中性体重稍微降低中性减轻增加中性中性中性增加增加减轻减轻肾/GU3B、4、5期禁忌调整剂量(利格列汀除外)CrCl<30时禁用艾塞那肽可能加重液体潴留中性中性中性低血糖风险增加低血糖风险和液潴留增加感染中性胃肠道中度中性中度中性中度轻度中度中性中性中性中度CHF中性中性中性中度中性中性中度中性中性中性中性CVD获益中性中性中性中性中性安全？中性中性中性骨骼中性中性中性中度中性中性中性中性中性骨质流失？中性MET=二甲双胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制剂；GLP-1RA=胰高血糖素样多肽1受体激动剂；TZD=噻唑烷二酮类；AGI=α糖苷酶抑制剂；COLSVL=考来维仑；BCR-QR=溴隐亭速释片；SU=磺脲类；GLN=格列奈类；SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物。CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾病；GU：生殖泌尿不良事件较少或可能获益需谨慎使用可能发生不良反应中度/重度

轻度28第二十八页，共40页。aPrespecifiednoninferioritymargin=0.40%.LS=least-squares.AschnerPetal.DiabetesObesMetab.2010;12(3):252–261.西格列汀HbA1c降幅及治疗达标率与二甲双胍相当,胃肠道副反应少于二甲双胍24周筛选期单盲安慰剂治疗阶段R西格列汀100mgqd(n=528)二甲双胍2000mg(n=522)a筛选1周2周2型糖尿病,n=1050,18–78岁

未曾服药或停用现用口服降糖药物≥4个月,HbA1c6.5%–9.0%29第二十九页，共40页。药物治疗的选择二甲双胍不耐受患者的药物选择二甲双胍之后的二线药物选择特殊人群的药物治疗选择30第三十页，共40页。二甲双胍之后的二线药物选择针对2型糖尿病病理生理保护/改善β细胞功能，持久控制血糖不良反应无增加心血管的安全性/潜在保护31第三十一页，共40页。三大国际医学组织+CDS联合推荐

DPP-4抑制剂联合二甲双胍美国临床内分泌医师协会AACE欧洲糖尿病研究协会EASD一致推荐DPP-4抑制剂联合二甲双胍美国糖尿病协会ADA32第三十二页，共40页。西格列汀改善β细胞功能胰岛素合成释放西格列汀抑制α细胞的胰高血糖素释放二甲双胍减少糖原异生和糖原分解二甲双胍具有胰岛素增敏作用β细胞功能障碍肝葡萄糖生成过多胰岛素抵抗1.AschnerP,KipnesMS,LuncefordJK,etal.Effectofthedipeptidylpeptidase-4inhibitorsitagliptinasmonotherapyonglycemiccontrolinpatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.

2.

AbbasiF,CarantoniM,ChenYD,ReavenGM.Furtherevidenceforacentralroleofadiposetissueintheantihyperglycemiceffectofmetformin.

DiabetesCare.1998;21:1301–1305.

3.

KirpichnikovD,McFarlaneSI,SowersJR.Metformin:Anupdate.AnnInternMed.2002;137:25–33.

4.

ZhouG,MyersR,LiY,etal.RoleofAMP-activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction.JClinInvest.2001;108:1167–1174.西格列汀+二甲双胍

针对糖尿病发病的三个核心因素33第三十三页，共40页。DPP-4抑制剂是二甲双胍治疗不佳患者的理想选择二甲双胍西格列汀通过肠促胰岛激素促进胰岛素释放改善胰岛素抵抗通过肠促胰岛激素减少胰高血糖素释放降低肝糖输出低血糖风险––水肿CHF风险––体重影响减少中性GI反应+罕见乳酸酸中毒–机制不良反应不良反应无增加两药机制互补第三十四页，共40页。西格列汀联合二甲双胍治疗持久稳定控制血糖APT=all-patients-treated;bid=twicedaily;LS=least-squares;qd=oncedaily.Williams-HermanDetal.DiabetesObesMetab.2010;12(5):442–451.西格列汀100mgqd(n=50)二甲双胍500mgbid(n=64)西格列汀50mgbid+二甲双胍1,000mgbid(n=105)二甲双胍1,000mgbid(n=87)西格列汀50mgbid+二甲双胍500mgbid(n=96)延长实验24-周持续期LSMeanHbA1cChangeFromBaseline,%平均HbA1c

基线=8.5%–8.7%061218243038465462707891104Weeks1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）进入随机双盲安慰剂对照研究。共有906例患者完成24周治疗后进入试验延长30周治疗，511例患者完成54周进入延长50周治疗。周35第三十五页，共40页。药物治疗的选择二甲双胍不耐受患者的药物选择二甲双胍之后的二线药物选择特殊人群的药物治疗选择36第三十六页，共40页。老年人群的药物治疗选择1.Dia