骨转移治疗的学习资料

骨转移治疗的学习资料第1页/共75页一、概述第2页/共75页恶性肿瘤骨转移发生率高，患者生存期短全球5年内骨转移患者数（千人）1骨转移的发生率2中位生存(月)2-4多发性骨髓瘤14470-956-54肾癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲状腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨转移更多成骨型骨转移更多1.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http://www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;

3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.第3页/共75页骨转移类型及发生率

类型 发生率多发性骨髓瘤 溶骨性

80-100% 乳腺癌 混和性

60-80%前列腺癌 成骨性

60-80%甲状腺癌 溶骨性40-60% 肺癌 溶骨性40-50% 肾癌

溶骨性20-30% 第4页/共75页不同原发灶骨转移发生率第5页/共75页不同原发灶骨转移发生率第6页/共75页不同病理类型肺癌骨转移发生率赵锡江,王凤明等.肺癌骨转移特性的探讨.中华肿瘤杂志1998,20(1).8.第7页/共75页骨转移发生部位第8页/共75页

骨成为转移常见部位的原因红骨髓的血供丰富肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soilhypothesis”。第9页/共75页骨转移发病机制第10页/共75页侵袭血管形成多细胞聚集体血管新生原发肿瘤AdaptedbypermissionofMacmillanPublishersLtd:MundyGR.Metastasistobone:causes,consequencesandtherapeuticopportunities.NatRevCancer.2002;2(8):584-593.Copyright2002.

转移依赖于骨吸收过程中由破骨细胞释放的骨源性生长因子远端毛细血管驻留微小转移粘附并迁移至血管外骨转移发病机制VEGFTGFβIGFs第11页/共75页骨转移发病机制骨质破坏吸收增加，修复下降；高钙血症骨组织破坏塌陷、骨折、肿瘤压迫；高钙血症第12页/共75页肿瘤导致的溶骨性破坏第13页/共75页肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏FigurefromLMosekilde第14页/共75页转移介导的骨损伤导致骨相关事件(SREs)风险增加1,2:骨痛病理性骨折脊髓压迫症骨放疗或手术治疗肿瘤高钙血症(HCM)

JohnsonJR,etal.JClinOncol.2003;21:1404-1411WilliamsGetal.JBiopharmStat.2004Feb;14(1):5-21骨转移导致骨相关事件(SREs)的发生第15页/共75页疾病骨转移

骨折高钙血症放疗和骨手术

骨痛骨相关事件脊髓压迫丧失自主性后果严重的并发症骨痛生存时间减少医疗保健和资源花费增加骨相关事件及其严重后果AdaptedwithpermissionfromKinnaneN.EurJOncolNurs.2007;11(suppl):S28-S31.最终后果骨相关事件（SREs）几乎涵盖了其中所有客观、可评价的关键事件第16页/共75页SREs的发生率第17页/共75页二、诊断第18页/共75页骨转移诊断第19页/共75页骨转移治疗前评估及治疗第20页/共75页恶性肿瘤骨转移的筛检筛检：放射性核素全身骨显像（ECT）癌症患者出现骨疼痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、或高钙血症等症状，建议ECT检查ECT选择用于高风险骨转移恶性肿瘤的分期检查参考文献：El-KhouryGY,DalinkaMK,AlazrakiNetal,Metastaticbonedisease.AmericaCollegeofRadiology.ACRAppropriatenessCriteria.Radiology2000Jun;215(suppl):283-93肿瘤学临床实践指南(中国版):乳腺癌2006年第一版前列腺癌诊断治疗指南，李鸣教授口头报告第21页/共75页恶性肿瘤骨转移的诊断放射性核素全身骨显像

恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法，非确诊依据敏感性62%~98%假阴性率3%~8%特异性仅66.7%~70%假阳性33~40%第22页/共75页X线平片骨转移诊断的最基本和最主要的方法敏感度低，仅44%~50%CT扫描骨转移诊断敏感度和特异度均高MR扫描骨转移诊断敏感度高，特异度较高注：由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR在此方面不足，因此专家组对MR用于确诊骨转移尚存在争议

恶性肿瘤骨转移的诊断第23页/共75页PET－CT扫描可以在临床早期诊断转移性骨肿瘤敏感性62-100%，特异性96-100%活检针对可疑骨转移灶，进行细针穿刺活检或空心穿刺针活检，以明确诊断骨代谢生化指标

已显示应用前景目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法恶性肿瘤骨转移的诊断第24页/共75页影像学检查第25页/共75页X线检查

－注意的几个问题：可鉴别溶骨和成骨性破坏，发现某些病理性骨折，其特异性较高（96%）而敏感性较低（48%）。ECT异常18个月后X线才可以显示。不作为常规检查手段，用于对有临床症状的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像学检查(如：全身骨显像及MRI)发现异常进行进一步评估。评估患处发生病理骨折的风险。如果局部骨皮质破坏达30%及以上，则该处发生病理骨折的风险增高，需予以适当治疗。第26页/共75页CT几个特点全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状，疑有骨转移瘤的患者较有价值。显示病变与周围神经、血管结构的关系。CT有助于发现脊柱的转移瘤有无突入椎管压迫硬膜囊及神经根。CT可以发现早期局限于髓腔内而尚未出现明显骨质破坏的转移灶，而且有助于发现原发肿瘤灶。CT引导下可对病变处穿刺活检，从而提高了早期病理诊断的比率。第27页/共75页MRI对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，能准确显示侵犯部位、范围及周围软组织情况，并可以多平面成像，有助于探寻其他较易行穿刺活检部位的转移灶。早期骨转移最敏感。MRI敏感性100%，CT敏感性62.9%X线敏感性48.1%。第28页/共75页全身骨显像－骨转移瘤首选方法当转移灶直径≥2mm并有代谢功能改变时，骨扫描即可检出。在有5%～15%的局部骨代谢变化时也可以显示出来，检出时间比X线检查早3～6个月，但对脊柱及局限于骨髓内的病变有相当的假阴性率。通常对全身骨显像阳性的部位再行X线平片或CT检查进一步证实。若X线检查为阳性则可以确认为转移灶，第29页/共75页PET-CTPET诊断骨转移瘤的敏感性为91.2%，特异性81.0%，准确性为88.8%，同机CT诊断骨转移瘤的敏感性80.9%，特异性76.2%，准确性79.8%。PET-CT融合图像诊断骨转移瘤的敏感性94.1%，特异性90.5%，准确性为93.2%。第30页/共75页三、治疗第31页/共75页二、骨转移瘤的治疗第32页/共75页骨转移治疗第33页/共75页治疗方法

具体的治疗手段包括针对病因的全身抗肿瘤治疗－－化疗缓解疼痛症状的药物治疗－－三阶梯镇痛预防和降低骨相关事件的－－双磷酸盐治疗、缓解压迫性神经痛或降低承重骨骨折风险的－－－－放射治疗，恢复机体功能而进行的－－外科骨置换治疗切断骨转移根本——肿瘤血管阻断疗法治疗第34页/共75页骨转移瘤的治疗目的•缓解疼痛•脊髓减压•保存和恢复神经功能•重建脊柱稳定性•提高生存质量总体适应症1.病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期>10W2.脏器功能尚可耐受手术者3.脊柱转移灶引发神经症状<3w，估计生存期>3个月4.肿瘤复发早已根治或广泛切除；ECT仅发现单个转移灶，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。第35页/共75页骨转移治疗：手术治疗外科手术治疗骨损伤固定术、置换术和神经松解术手术治疗选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞3月的骨转移患者预防性固定术选择性用于负重长管状骨转移灶直径＞2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏＞50%，预期生存＞3月的骨转移患者第36页/共75页骨转移治疗：手术治疗适应证负重长管状骨内固定的适应证即将发生骨折已发生骨折病变直径>2.5cm病变>50%皮质完全溶骨小粗隆病理性撕脱骨折放疗后仍有持续性应力性疼痛第37页/共75页骨转移治疗：手术治疗适应证脊柱转移癌神经功能受损脊柱不稳定即将发生骨折疼痛第38页/共75页第39页/共75页Mirels长管状骨病理骨折风险预测表参数风险分值123部位上肢下肢粗隆周围疼痛轻度中度负重时骨破坏特点成骨性混合性溶骨性病灶大小（相对于骨直径）<1/31/3~2/3>2/3高骨折风险>7分低骨折风险≤7分第40页/共75页。骨转移瘤外科治疗原则:①预计患者存活二个月以上;②患者全身情况好,能够耐受手术创伤及麻醉;③预计外科治疗后患者较术前有更好的生活质量,能够立即活动,有助于进一步的治疗和护理;④预计原发肿瘤治疗后患者有较长的无瘤生存期;⑤有孤立的骨转移病灶;⑥病理性骨折风险高。第41页/共75页骨转移瘤的治疗放疗作用原理•抑制或杀死肿瘤细胞•使胶原蛋白合成增加•血管纤维机制大量产生•成骨细胞活性增加而形成新骨•放射治疗疼痛缓解率>85%•疼痛完全消失约50%•50%以上疼痛在治疗开始后1-2周内出现缓解•90%疼痛缓解在3个月之内•若>6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已

非常小第42页/共75页骨转移治疗：放射治疗骨转移放射治疗的作用：缓解骨疼痛减少病理性骨折的危险减轻照射区病灶进展

参考文献：Ben-JosefE,ShamsaF,YoussefE,PorterAT.Externalbeamradiotherapyforpainfulosseousmetastases:pooleddataresponseanalysis.IntJRadiatOncolBiolPhys1999;45:715-719JSWu,RWong,MJohnstonetalRadiotherapyfractionationforthepalliationofuncomplicatedpainfulbonemetastasespracticeguidelinereport13-2,reportDate:March14,2003.CancerCareOntario&theOntarioMinistryofHealthandLong-termCare.www.cancercare.on.ca

第43页/共75页骨转移治疗：放射治疗第44页/共75页骨转移治疗：体外放射治疗局部体外照射有症状的骨转移，选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗可选择照射方案300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，单次照射（推荐级别A，证据类型I，共识推荐）第45页/共75页(一)放射治疗用于骨转移治疗

一.是控制疼痛;二.是减少病理性骨折的危险。

第46页/共75页

放射治疗后，照射部位局部止痛有效率85％以上，其中疼痛完全缓解率约50％，部分缓解及轻度缓解率29％。

脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、压缩性骨折的危险约30％，脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射治疗，可减低病理性骨折的危险。大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人，都可能耐受局部姑息性放射治疗。

第47页/共75页对于多发性骨转移病变，可采用大野照射，甚至半身照射，其疗效可优于小野多野的局部照射。半身照射骨多发转移能取得明显的疼痛缓解，而且有随剂量提高疼痛缓解率增加的趋势。多发骨转移的放射治疗剂量射野疼痛缓解率Hoskin等6—7Gy/单次半身75%（24小时）Chua等4.5-8/单次半身70%Salazar等3Gyx5半身90%照射后3-8天第48页/共75页专家组对骨痛需要放疗的SRE定义非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS≥4分），经中度止痛药治疗无效而接受放疗属于SREs承重骨骨转移，伴疼痛（VAS≥4分），接受放疗属于SREs承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗属于伴随治疗统一骨痛需要放疗的定义，避免放疗不当第49页/共75页骨转移瘤的治疗放射治疗核素治疗第50页/共75页特点：放射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射优点：缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（12周）禁忌用于硬脑脊膜外的病变

10%治疗初期短暂疼痛加重骨转移治疗：放射性核素治疗证据类型：II，推荐级别：C，共识推荐第51页/共75页放射性核素治疗骨转移4项随机对照研究的系统分析结果及评价：病例数不多(共325例)，而且观察时间较短。放射性核素缓解疼痛持续时间1~6个月白细胞减少和血小板减少是不良反应Roquéetal,CochraneReview

2004骨转移治疗：放射性核素治疗第52页/共75页Meta分析：20项体外照射43种分次方式，8项放射性核素试验。结果：（1）单次放疗与分次放疗止痛疗效无明显差异，不良事件（恶心呕吐，腹泻及骨折）相似（2）体外照射与放射性核素止痛效果相似放射性核素或半身放疗可减少骨痛新病灶McQuayetal，TheCochraneLibrary,Issue2,2005.

骨转移治疗：放射治疗第53页/共75页(二)放射性同位素治疗骨的放射性同位素治疗是将亲骨性强，能发射β射线且半衰期适宜的放射线物质注入体内，使骨转移部位出现高度选择性的放射性核素浓聚，利用该核素不断发射的β射线对转移灶进行照射，达到止痛和杀死肿瘤细胞的作用。第54页/共75页（二）放射性同位素治疗89Sr、SmEDTMP、Re-HEDP、P等

SmEDTMP（钐乙二胺四甲撑磷酸）对骨转移癌患者姑息治疗镇痛效果明显，而且对部分患者有消退肿瘤的作用。89Sr（锶）在骨转移癌的摄取量是正常骨的2～25倍。89Sr的物理半衰期长，至少可滞留在转移灶内100d，因而极大部分的辐射效应在此期间达到，所以疗效较好.第55页/共75页

186Re-HEDP(铼－羟基亚乙基二磷酸盐)对转移性骨癌骨痛的止痛率为70%～90%，治疗骨转移癌的镇痛缓解率迅速，平均反应期为5.7个月。

32P可浓聚于骨髓、骨小梁及骨质，能缓解骨转移引起的骨痛。由于32P对造血系统有明显抑制作用，所以目前临床已较少使用。。第56页/共75页骨转移瘤的治疗内科治疗化疗重要地位若原发肿瘤对化疗敏感，则化疗可在极短时间内缓解骨转移所致的疼痛，2-3周后ECT检查可发现骨转移灶明显减少，核素浓集变淡。

一般主张，无论原发肿瘤是否切除，转移灶是单发或多发，或转移瘤是否切除，均应根据原发肿瘤的病理类型采取联合化疗。第57页/共75页高钙血症治疗第58页/共75页高钙血症高钙血症是威胁患者生命的严重并发症发病率低：国内调查其患病率0.92%中、重度高血钙需立即治疗参考文献王涛，宋三泰，江泽飞等，伊班膦酸治疗恶性肿瘤性高钙血症的临床研究，中华肿瘤杂志ChinJOncol,December2004,Vol26,No.12:739-741BodyJJ.Currentandfuturedirectionsinmedicaltherapy:hypercalcemia.Cancer,2000,88(12Suppl):3054-3058.第59页/共75页高钙血症治疗治疗前评估：高钙血症血总钙值轻度2.75-<3mmol/L；中度3-3.5mmol/L；重度＞3.5mmol/L，高钙危象≥3.75mmol/L治疗适应证：有症状、体征的中重度高血钙第60页/共75页高钙血症治疗高血钙治疗方法1、扩容、促尿钙排泄2、利尿3、双膦酸盐：有效方法，推荐确诊后尽早用药，

2-4日起效，4-7日达最好疗效，60-70％患者血钙降至正常水平，效果持续1-4周。4、降钙素：起效快，但疗效不如双膦酸盐膦酸盐治疗高钙血症证据水平：I，推荐级别：A，共识推荐：第61页/共75页骨转移瘤的治疗内科治疗双膦酸盐原理：属于骨吸收抑制剂，其治疗骨转移疼痛的主要机制为抗骨吸收。1.吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着。2.被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，致破骨细胞功能下降。3.抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生，组织破骨细胞的修复。4.诱导破骨细胞凋亡。作用：1.可预防和治疗骨破坏病变。2.可预防高钙血症。3.可缓解疼痛。但对于改善生存率没有贡献第62页/共75页骨转移治疗：膦酸盐治疗膦酸盐治疗骨转移的地位基础用药不能取代现有的疼痛治疗不能取代放射治疗和其他治疗手段第63页/共75页双膦酸盐临床疗效Meta分析：绝大部分研究结果支持膦酸盐可降低骨相关事件的发生率膦酸盐降低锥体骨折、非锥体骨折、复合型骨折、骨转移病灶的放疗、高钙血症有显著意义第64页/共75页骨转移治疗：双膦酸盐证据水平推荐级别推荐治疗骨转移疼痛：I

A共识推荐降低骨相关事件：I

A共识推荐治疗高钙血症：I

A共识推荐第65页/共75页观点推荐使用不推荐使用影像学诊断是骨破坏，没有症状√

骨扫描异常，平片正常，但CT或MRI显示骨破坏√

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