分子病医学遗传学

（优选）分子病医学遗传学目前一页\总数五十三页\编于二十点本章主要内容生化遗传病、分子病、酶蛋白病的基本概念血红蛋白病的发病机制目前二页\总数五十三页\编于二十点生化遗传病:基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的结构或合成数量异常，引起机体功能障碍而导致的疾病。1、分子病2、酶蛋白病（遗传性性酶病、先天性代谢缺陷病等）目前三页\总数五十三页\编于二十点分子病(moleculardisease):由于基因突变导致蛋白质分子(除酶蛋白)结构或数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。1.血红蛋白病

(运输性蛋白病）2.血浆蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏症的血友病）3.受体蛋白病（如家族性高胆固醇血症）4.膜转运蛋白病（如肝豆状核变性、胱氨酸尿症）5.胶原蛋白病（如类风湿性关节炎、红斑狼疮等）6.免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺陷病）7.蛋白质构像病目前四页\总数五十三页\编于二十点酶蛋白病：由于基因突变导致酶蛋白质分子结构和数量异常，从而引起代谢障碍的一类疾病。1、氨基酸代谢（缺陷）病2、糖代谢（缺陷）病3、脂代谢（缺陷）病4、核酸代谢（缺陷）病5、内分泌代谢（缺陷）病6、溶酶体沉积病7、药物代谢（缺陷）病8、维生素代谢（缺陷）病目前五页\总数五十三页\编于二十点一、血红蛋白病的概念目前六页\总数五十三页\编于二十点血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的复合蛋白质.血红蛋白病（hemoglobinopathydisease）是指由于珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常或珠蛋白合成数量异常所引起的疾病。目前七页\总数五十三页\编于二十点二、人类Hb的分子结构、基因表达和发育演化目前八页\总数五十三页\编于二十点（一）Hb的分子结构Hb是四聚体——四个亚单位（亚基）（1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）目前九页\总数五十三页\编于二十点构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：α、β、γ、δ、ε、ζ；α和ζ称为α类链，由141个氨基酸组成；β、γ、δ和ε

称为β类链或非α链，由146个氨基酸组成。两对四条珠蛋白链血红素一对α类链（141个aa）一对β类链（146个aa）α链ζ链β链ε

γ

δ链目前十页\总数五十三页\编于二十点发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎

HbGower122

HbGower2

22

HbPortland22

胎儿

HbF2

2

成人

HbA22

HbA222

上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成6种不同类型的Hb。正常Hb由一对相同α类链和一对相同非α链组成。目前十一页\总数五十三页\编于二十点（二）Hb的基因表达珠蛋白基因组成—α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P151个ζ2个α(2n含4个α)1个ε

1个δ2个γ(Gγ和

Aγ)1个β(2n含2个β)目前十二页\总数五十三页\编于二十点

1

21

5‘3’16pter-p13.31313299100141α珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）总长度为30kb按5′→3′方向排列顺序为：5′-ζ-α2-α1-3′一条16号染色体有2个α基因(用αA表示)，正常2n细胞有4个α基因目前十三页\总数五十三页\编于二十点11p15.4-pter

εG

Aψ1δβ5’3’13031104105146β珠蛋白基因簇定位于11p15.5（OMIM#141900）总长度为60kb按5′→3′方向排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′一条11号染色体有1个β基因(用βA表示)，正常2n细胞有2个β基因目前十四页\总数五十三页\编于二十点每个珠蛋白基因=3个外显子+2个内含子131329910014113031104105146α基因β基因目前十五页\总数五十三页\编于二十点珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空有规律地依次进行表达。（发育过程中α类珠蛋白基因和β类珠蛋白基因的表达顺序与其排列先后顺序相一致，即发育早期是5′端ζ基因和ε、γ基因表达；成人期主要为3′端的α2、α1基因和β基因表达）目前十六页\总数五十三页\编于二十点目前十七页\总数五十三页\编于二十点目前十八页\总数五十三页\编于二十点目前十九页\总数五十三页\编于二十点02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)δζεαγβα（三）Hb的发育演化目前二十页\总数五十三页\编于二十点α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15一条chr上的gene

ζ

α2

α1

ε

Gγ

Aγ

δ

β珠蛋白链

γ

αε

γ

δ

β珠蛋白链组合ζ2ε2α2ε2ζ2γ2α2γ2α2δ2α2β2Hb名称HbGower1HbGower2HbPortlandHbFHbA2HbAHb形成和存在时期胚胎胚胎胚胎胎儿成人少量成人主要目前二十一页\总数五十三页\编于二十点三、珠蛋白基因的突变类型目前二十二页\总数五十三页\编于二十点（一）单个碱基置换（点突变）1、错义突变：单个核苷酸（碱基）的改变导致肽链中某个氨基酸被另一个氨基酸取代。α、β基因中存在大量的错义突变，其中大多不产生表型异常。镰型细胞贫血(HbS病):β基因的6位密码子的GAG(谷氨酸)→GTG(缬氨酸)是最常见和最严重的错义突变。目前二十三页\总数五十三页\编于二十点2、无义突变：某个核苷酸（碱基）被替换后导致编码氨基酸的密码子变为终止密码子，使肽链合成提前终止，形成无功能或功能异常的肽链。Hb–MckeesRocks（Hb–MR）：β基因的145位密码子的UAU(酪氨酸)→UAA(终止密码子)目前二十四页\总数五十三页\编于二十点3、终止密码子突变：终止密码子的某个碱基被替换后导致其成为一个编码氨基酸的密码子，使肽链合成延长，直到下一个终止密码子出现才停止翻译。Hb–ConstantSpring（Hb–CS）：α基因的142位密码子的TAA(终止密码子)→CAA(谷氨酰胺)目前二十五页\总数五十三页\编于二十点（二）移码突变基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常或合成速率改变。HbWayne：α基因的138位的TCC缺失一个C目前二十六页\总数五十三页\编于二十点（三）密码子缺失或插入基因中缺失或者插入一个或多个密码子，导致所编码的肽链比正常的肽链缺少或增加一个或几个氨基酸。HbCatonsville：α基因的37与38位密码子之间插入一个谷氨酸密码子目前二十七页\总数五十三页\编于二十点（四）基因缺失珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍，形成不同类型的地中海贫血。目前二十八页\总数五十三页\编于二十点（五）融合基因（fusiongene）两个非同源基因部分片断拼接而成的基因。RD时，同源染色体的错误联会导致不等交换形成。β地中海贫血：HbLepore：α2δβ2(正常β链→δβ融合链)Hbanti–Lepore：α2βδ2(正常β链→βδ融合链)目前二十九页\总数五十三页\编于二十点目前三十页\总数五十三页\编于二十点四、血红蛋白病的分类及形成机制目前三十一页\总数五十三页\编于二十点异常血红蛋白病地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）目前三十二页\总数五十三页\编于二十点（一）异常血红蛋白病1、定义：是指由于珠蛋白基因突变（主要是基因结构改变）导致珠蛋白多肽链分子结构异常形成异常血红蛋白所致的遗传性血液病

目前三十三页\总数五十三页\编于二十点2、常见的异常血红蛋白病HbS病（镰状细胞贫血）HbM病（高铁血红蛋白症）不稳定血红蛋白病HbC病目前三十四页\总数五十三页\编于二十点遗传方式：AR遗传。β珠蛋白基因缺陷（突变）：第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸。异常Hb：HbS(β6谷→缬)。主要表现：异常HbS溶解度下降，使红细胞镰变；镰变红细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成组织缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。

3、镰状细胞贫血(sicklecellanemia，HbS病)目前三十五页\总数五十三页\编于二十点Sicklecelldisease(HbS)Herrick目前三十六页\总数五十三页\编于二十点Betachain——6GluVal目前三十七页\总数五十三页\编于二十点目前三十八页\总数五十三页\编于二十点目前三十九页\总数五十三页\编于二十点O2HbAHbS目前四十页\总数五十三页\编于二十点目前四十一页\总数五十三页\编于二十点目前四十二页\总数五十三页\编于二十点目前四十三页\总数五十三页\编于二十点（二）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）1、定义地中海贫血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷(包括缺失或突变)导致某种珠蛋白链合成速率降低(合成数量减少），造成α链(α珠蛋白)与非α链(β珠蛋白)的数量不平衡，从而引起的溶血性贫血。目前四十四页\总数五十三页\编于二十点2、地中海贫血的类型α地中海贫血β地中海贫血目前四十五页\总数五十三页\编于二十点3、α地中海贫血(α地贫)⑴α地中海贫血的定义由于16P13上的α珠蛋白基因缺陷（突变或缺失）导致α珠蛋白链的合成部分或全部缺失。目前四十六页\总数五十三页\编于二十点⑵α基因的单倍型类型αA

：1条16P13上两个α均正常——正常单倍型α地贫1(α0

)：1条16P13上两个α基因丧失功能——异常单倍型α地贫2(α+

)：1条16P13上一个α基因丧失功能——异常单倍型上述两种异常单倍型即α地贫1和α地贫2与正常单倍型αA组合成不同的基因型，并形成不同的表现型(临床类型)目前四十七页\总数五十三页\编于二十点临床类型基因型图解缺陷gene数合成αproteinHbBart’s胎儿水肿综合症(HemoglobinBarts)α地贫1/α地贫1－－/－－

40HbH病α地贫2/α地贫1－/－－

325%标准型α地中海贫血(α珠蛋白生成障碍性贫血性状)αA/α地贫1/－－

250%α地贫2/α地贫2－/－

250%静止型α地中海贫血(α珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者)αA/α地贫2/－175%正常NormalA/A/0100%⑶α地中海贫血的常见临