北京发稿新药研发实例程鲁榕

新药研发立项与注册申报问题浅析

（中药、化药）

（仅代表个人观点）

程鲁榕

一、新药研发立项概述二、研发与申报实例浅析三、小结主要内容

一、新药研发立项概述

-新药定义-研发风险-研发风险规避

主要内容

《药品注册管理办法》2007年第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。

对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。

新药定义

新药研发挑战

技术瓶颈制约经验储备不足研发盲从性大创新失败率高

石永进中国处方药,2010,(02)

疗效不佳、毒性反应、临床ADR

占NME中止的50％～86％Ⅰ期临床：30%Ⅱ期临床：33%Ⅲ期临床：30%IV期、上市后：？失败原因分析

据统计仅<5%化合物通过初筛进入IND其中<2%上市

失败原因动物毒性：11%有效性：30%人体ADR：10%药代：39%（已明显降低）

-生物利用度-关联靶器官-代谢产物研发风险

强化审批力度

2008年:受理注册3413件与2006、2007年比：下降75%、18%仿制药、简单改剂型：下降85%、46%

批件：2006年：77612007年：758

张华吉《2008年国产药品批准情况分析》

中国新药杂志

2009,18(7)

创新化学药品146个(2006.1-2008.12)

国产：85个[54个会后发补（63.5%）]药学：31个(57%)药效：24个(44%)药代：27个(50%)非临床或临床安全性:38个(70%)临床试验方案:24个(44%)杨志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)

规避研发风险

提高研发效率

熟悉法律法规

了解技术要求论证新药立项规划药物研发

分析阶段研究

检验研发目标

研发关注

药学

药理毒理

临床

立研环节研究基础研究支持目标定位新药立项关注

临床病例-选择难易疾病周期-药物特点评价指标-难易程度临床研究-风险环节

关注立项背景调研

-与研究药物相关背景如结构/组分，物理化学特性同类药物结构/组分的可能作用机制同类药物的相关试验数据与文献

-上市情况（安全、有效）-重要ADR：最新报道说明书修改

关注-研发立项背景调研SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心脏瓣膜损害的风险SFDA撤销盐酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应-用于减肥风险利弊

立项关注-背景调研SFDA2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010年）

-2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂）同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。

与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论SFDA2011年国食药监安[2011]55号-关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年）

存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命有效性评价

-适应证/功能主治支持力度不足安全性评价

-难以保证临床用药人群安全性潜在严重的、不可接受的后果综合评价

-与已上市品种比较无明显优势（安全性、有效性、顺应性）

常见研发问题

二、研发与申报实例浅析

-新化学结构/有效成分-新有效部位（中药）-新剂型-新复方制剂-新适应证/功能主治

重点内容

新的化学结构/有效成分

-全新结构/成分/组分-结构改造/组分优化

（中药、化药）

重点介绍-11.未逐在国内萄外上市残销售的头药品：（1）慈通过合成或者半合成的方法制活得的原料墨药及其制墙剂；（2）天陕然物质中商提取或者艺通过发酵品提取的新酷的有效单体及其制叙剂；（3）用然拆分或者劝合成等方性法制得的透已知药物厦中的光学异企构体及其制犁剂；（4）由南已上市销年售的多组件份药物制递备为较少组份的药物；（5）新划的复方制绩剂；（6）线已在国屈内上市塑销售的则制剂增逆加国内谁外均未厕批准的蹦新适应飞症。化药1-长期谣毒性结合乔毒代动力晌学-光联学异构宏体：消旋体与族单一异构六体比较的壤药效学、舞药代动力装学和毒理患学（一般龄为急性毒摊性）在其消缸旋体安全范售围较小、已有涌相关资意料可能筝提示单从一异构合体的非沾预期毒扩性（与桂药理作拐用无关殖）明显饮增加时俯，还应及当根据芦其临床酬疗程和租剂量、码适应症暗以及用蹄药人群范等因素裳综合考夜虑，提供与糊消旋体粒比较的哗单一异择构体重峰复给药蝴毒性（戚一般为待3个月羞以内）逐或者其耽他毒理被研究资视料（如已生殖毒影性）。化药1-由多组糠份制备夫为较少劝组份的俗药物：如其组份圆中不含说轰明6所述挥物质（新恭药或其代块谢产物的跪结构与已恭知致癌物测质的结构冤相似的）倡，可免报挥资料23兄～25。-新先的复方扒制剂：报送22资料。一删般应提供诊与单药比询较的重复给药毒性试团验，如扩该试验葡示其毒亮性不增稠加，毒格性靶器鉴官也未红改变，步可不提物供资料27。如其动假物药代动授力学结果照显示无重慕大改变，广可免报资咸料23～泽25。-新适应截症：报送药效婶，毒理资漏料根据使假用的剂量羊和周期化药1药理毒拳理16、反药理毒斜理研究露资料综异述。+17、主伯要药效学肆试验资料钩及文献资墨料。+18、一专般药理研繁究的试验诞资料及文变献资料。+19、矛急性毒汁性试验题资料及派文献资枪料。+20、长尘期毒性试踩验资料及饭文献资料哑。+23、瓶致突变搜试验资底料及文被献资料杜。+24、生宝殖毒性试稀验资料及希文献资料筛。+27、动凑物药代动俯力学试验昌资料及文盒献资料。+21、亮过敏性漆（局部努、全身挖和光敏概毒性）斧、溶血辉性和局恶部（血痒管、皮肤、粘鹅膜、肌肉园等）刺激闷性等主要闷与局部、淡全身给药告相关的特娘殊安全项性试验售研究和释文献资于料。+22、刚复方制啊剂中多苍种成份钻药效、拴毒性、宰药代动桐力学相疾互影响秧的试验资料伞及文献毙资料。+25、致怒癌试验资珠料及文献青资料。+26、辉依赖性史试验资月料及文傲献资料权。+化药1注册分类努1未在国拍内上市桂销售的好从植物蝴、动物脱、矿物落等物质贪中提取闷的有效搂成份及广其制剂雷。指国家药免品标准中抱未收载的紧从植物、乌动物、矿渣物等物质渣中提取得姥到的天然搬的单一成盲份及其制坟剂，其单一成份渗的含量应制当占总提浅取物的9鉴0%以上。药理:药效、失药代毒理:急毒、兽一般药梢理、长侍毒遗传、生哨殖、致癌用等中药1当有效成奔份或其代肚谢产物与已知裹致癌物持质有关葱或相似，或预义期连续用扰药6个愈月以上趋，或治仰疗慢性童反复发吓作性疾萝病而需经侧常间歇盆使用时守，必须滋提供致容癌性试柏验资料料。如有由羊同类成垂份组成孤的已在骨国内上丢市销售再的从单冻一植物电、动物奖、矿物绕等物质坛中提取消的有效厚部位及拼其制剂推，则应当与该够有效部位砌进行药效玩学及其他珠方面的比屡较，以证明诊其优势和矿特点。中药1创新药狂研发常至见问题-各灶个专业程研究之顽间的关研联影响-整薯体计划接欠缺，记盲目开漠展研究-前期苦论证不充挠分，目标沟定位不清-试皱验研究直不全面订，依据给不充分-缺乏滚阶段性中吴期评估，减延误时机-忽恳视各学宫科试验锐的综合颈利弊评感价试验间席的关联衰性-研究的餐先后关联-数据的菜借鉴关联-评价脸的依存喊关联含多个手蚊性中心-光学核异构体研毅究？合成过程普中如何控凑制光学异恭构体？光学异构梁体的确证掀和检查？评价：现资料无本法支持对稀本品光学课异构体和惯光学纯度蛋的评价-兼各个专枝业研究也之间的刃关联影击响质量研究例1：未配对光学异蕉构体杂质吨进行定量储控制，稳烟定性研究傅也未进行历光学异构膝体的稳定镇性研究稳定性研徐究例2：宋考察项莫目不全仁，缺乏委澄明度袋、无菌扫保证、毫有关物臭质等检旗查-各初个专业研码究之间的元关联影响原料药竟质量标味准具有遗仍传毒性它杂质A巩、B对遗传毒素性杂质的糕限度制定的限圈度：10妨ppm评价：肥高于欧香盟制定故的限度补充：缠毒理学白研究相露关资料-各吸个专业研月究之间的框关联影响创新药新型分子给结构：以超分子逮化合物及果其化学理谦论为基础与通常功经共价蔬键、离斤子键等型结构不阀同-结构特征确负认？-有效钞控制质量侄指标？-安源全、有绘效研究庙与评价潮？-整联体计划乌欠缺，寨盲目开揪展研究创新药-长毒试验滩方案？问题：适应证鹅？药效剂辩量？用药人群励？-整踩体计划数欠缺，丹盲目开沿展研究XXX内抗肿瘤药动物药效临床针趟对性：园治疗/丑辅助治饭疗/改饱善症状揉？模型选择痰？指标选急择？作用机下制：与铺已有的恼同类作胶用机制呆比较特拴点?进行临床旱研究的有岗效性支持庸？-前期括论证不充布分，目标每定位不清-缺液乏阶段发性中期么评估，福延误时五机XXX适应证携:治疗慢性琴疾病动物试夏验:药效与疮毒性剂瓜量接近适应证钩调整？-届疑难、琴危重疾枯病-喉用药周堂期短试验剂量壤调整？-剂誉量设置是逼否适当王？-累药效剂菠量重新菊调整营？制剂调黎整？多次使用妇有明显的格局部刺激陡性沙立度检胺(反喉应停)上世纪5唯0年代德核国研制-用于本早孕反应致畸及周素围神经疾驴病FDA脊19杂98年外批准上殃市-用日于麻风稀病近年：抗展炎、免疫时调节及抗兄血管生成背作用多发性兵骨髓瘤恶性间皮惭瘤AID粉S相关兽的卡伯论氏肉瘤帅等XXX注射液1.改碑善急性姨脑梗死体的神经件症状和基功能障蔑碍2.急性淋颅脑损伤动物药秃效：药予效作用船较弱给药组夸死亡率刷>误模型组远期效下果：缺头乏药效洞试验立题依温据？适应症特壮征：急症瞒及其治则作用机制戴：自由基遮清除剂治泡疗颅脑损旧伤地位？-诞试验研娇究不全滚面，依拳据不充睛分XXX抗结核才药用药人群捏:生育盼期及围产妹哺乳期者防?-I舌-I两II段撒试验临床反复抗使用?-非蜂啮齿类联动物9哄个月长视毒40%的傻药物去向愚不明-提裙供对代挣谢产物丢的初步留研究-试传验研究不疾全面，依将据不充分XXX注搂射液适应证:纲治疗肝辆癌药效学淹：S1庆80肉骑瘤有一梁定抑制肝癌腹悦水瘤无魄明显抑扒制生命延长烟率过低肿癌评价肚指标少-抑瘤恰作用？撇裸鼠试干验？问题：药效支锻持肝癌路治疗的税依据不竞充分药效与中某毒剂量接摸近重要组予织器官淹的毒性棋：CNS-忽交视各学偶科试验众的综合汤利弊评牵价背景提示终:过氧化谷物酶体疗增生物存激活受彻体(疾PPA格R)谦类药-肝脏、混心脏毒匠性及潜撇在致癌性-长晕毒：大粪鼠、猴酱有较明队显心、卖肝毒性-潜在斗风险:补丛充动物致惭癌性试验PPA袭R类药似物-临床络治疗并非手唯一不能坊替代-与现有药涛物比不占监绝对优势-忽田视各学斩科试验尤的综合指利弊评疾价新的有幅效部位（中药壶）重点介白绍-2注册分杠类5（中药战）未在国肌内上市仪销售的徒从植物鹊、动物硬、矿物环等物质仙中提取溉的有效热部位及拴其制剂果。指国家药息品标准中腿未收载的厦从单一植物、动垦物、矿物榴等物质中姐提取的一类或数片类成份组成的信有效部赶位及其圾制剂，浓其有效部位甘含量应占固提取物的翻50％以帖上。药理:药效毒理:急毒、背一般药湿理、长采毒注册分夺类5（中药勒）除按要求吩提供申报尿资料外，委尚需提供赵以下资料榜：③申请范由同类成份组成的扁未在国目内上市殊销售的塌从单一植物、动丑物、矿物愁等物质中地提取的有国效部位及弦其制剂，如其中含哄有已上市巷销售的从驾植物、动眉物、矿物挺等中提取掩的有效成遥份，则应当与该耕有效成份芦进行药效浅学及其他方易面的比较，以证悠明其优伯势和特援点。常见问题-前期辞论证不充时分，类别指定位不清-试珠验研究罪的依据槐不充分-忽蝇视利弊类的权衡XXX单一药挎材：有饺效部位问题：申报/答文献资皱料：该射药材不箩经提取月，其有祥效部位铜含量宋>50坚%新的有效起部位？-前香期论证危不充分浓，类别惭定位不架清XXX止榴咳合剂有效部位爪：皂苷、学黄酮、多沉糖资料：多飞糖为抗真愤菌作用不支持垫申报的止咳适应证资料分析故：多糖为填苷类结构器中的糖基堂？有效部图位含量搂低于5绪0%评价：不热符合注册撤分类5-前颜期论证勿不充分染，类别诊定位不袜清XXX药效学：试验项吩目较少装，试验筋2个剂敢量组则、动物因数均不番符合要联求一般药理公：剂量偏低；动隔物数、组织别（2个型剂量组）冒均不符合话要求。未间提供机能什协调试验窃。长毒：2个剂碰量组；礼未提供冷病理检言查和照撒片，检土测指标散偏少。结论：肤申报资都料不支读持临床御前安全岂性和有迈效性-试验财研究的依谋据不充分XXX粘注射液心脏疾倾病一般药叼理：抑担制协调界功能、何先兴奋韵后抑制急毒；注框射过程抽晶搐、呼吸话急促、大悼小便失禁耽，药后5遍min内谊死亡长毒：芦大鼠安把全范围妥2倍犬为1穷.5倍拖（烦躁迅、肢体牺强直、洒惊厥）生殖毒：词雄性体重抗增长缓慢久，睾丸、享附睾系数起显著增高剖；孕鼠吸匠收胎明显很增加。毒性与粱药效剂树量接近历，毒性逃明显结论：室安全范葡围窄，咽无法保屡证临床洞试验的革安全性睬。-忽视剃利弊的权说衡新剂型重点介密绍-3注册分与类8改变国毯内已上垃市销售联中药、安天然药淡物剂型盆的制剂指在给倾药途径龙不变的漆情况下姥改变剂乒型的制错剂。药理:药效±毒理:急毒、长围毒±中药对于“敞注册分鸦类8”日改变国吉内已上察市销售伪中药、庙天然药码物剂型缠的制剂魔，应当梅说明新惨制剂的优势和特蔬点。新制颂剂的功培能主治费或适应贵症原则缎上应与咐原制剂殖相同，侮其中无泥法通过联药效或道临床试晨验证实闹的，应吩当提供消相应的另资料。中药中药注怕册管理份补充规澡定艇国食药谁监注[栗200晕8]3怒号,1/0宵8（二）若替药材基原奶、生产工拐艺（包括遍药材前处梨理、提取由、分离、珠纯化等）楚及工艺参歪数、制剂你处方等有较大膜改变，馋药用物痰质基础航变化较微大，或剂型改五变对药棋物的吸斧收利用森影响较穗大的，财应提供聚相关的敞药理毒竭理研究扩…中药注册层管理补充味规定祖国鹅食药监注勾[200尤8]3号,1/0获8（三）泄缓释、程控释制奸剂应根婶据普通味制剂的欢人体药冷代动力墙学参数扛及临床备实际需扑要作为唯其立题腊依据，傲临床前蒸研究应受当包括极缓释、免控释制弦剂与其普通巾制剂在药学、生物学的纪对比研究踪蝶试验资料…考虑中饿药的特傍殊情况晌：纯度高、棚有明确指慰标成分-澡PK成分复葛杂的：药效比较毒性比较中药注册如管理补充蜻规定谎国食药产监注[2炭008]瓶3号,1/08第十四答条需进行符药理研毁究的改查变已上浮市药品引剂型、改变生岸产工艺平以及改锻变给药皆途径的拒注册申衡请，应以原嫂剂型、原生产沉工艺或原扬给药途径为对照超进行药胡效学试旦验（对葱照可仅夫设一个铺高剂量胜组）。关于印促发中药雷工艺相催关问题傅的处理碧原则等专5个药渐品审评咸技术标倾准的通舰知遍国食做药监注拿[20鲁08]奔287丧号为做好过渡期睛品种集弟中审评魂工作，按照理《过渡聋期品种竟集中审敏评工作降方案》去和公开纤、公平鱼、公正洪的原则局，依据密《药品宣注册管选理办法搂》和有诸关技术随指导原央则，国走家局组跪织制定府了《中竭药工艺故相关问沉题的处墓理原则学》、《串含毒性斯药材及椒其他安递全性问傍题中药命品种的误处理原裁则》、炒《中药贯改剂型茫品种剂学型选择壳合理性它的技术弯要求》飞、《中即药外用勤制剂相权关问题么的处理雾原则》啊和《中确药质量耍控制研引究相关涂问题的忆处理原仪则》。波现予印捉发，自吨印发之困日起执拘行。二○○偶八年六拒月十二诞日一附件3废：中药挤改剂型沫品种剂亚型选择地合理性恒的技术受要求一、改剂型舍品种剂停型选择婆的一般赚原则改剂型后落，与原剂记型相比，应不会增烘加用药安全性方面的星风险；啊不会降号低药品毙的有效性；不会对梅临床用药很的顺应性产生不胜良影响蔬。二、改加剂型品预种剂型枯选择合垮理性的份技术要永求（一）歉含有生药粉的制剂加（除含叹极少量运矿物药讲、贵细掀药粉末特外），如不经提桨取，一般该不宜制成啦分散片、枯泡腾片、腿软胶囊、埋滴丸等剂据型。此外，药材全部蜘粉碎入药羊的制剂（购如丸剂）钢不宜改为座中药颗粒迎剂。件3：中刷药改剂型娘品种剂型羽选择合理擦性的技术冶要求（二）水巾溶性成分毁为主的制嘱剂，一般狭不宜改为战采用油溶靠性基质制竞成的软胶绑囊。（三）秆由口服制剂徒改为含片的，可认杜为药物的秧吸收部位婆发生改变赢，应按照脉“改变希给药途担径”的要蚂求进行代相应的焰研究。（五）应窃重视改剂氧型后的服祖用剂量、确临床用药央的顺应性等问题，奥合理选择术辅料种类轨及用量。如片剂、鸟胶囊剂、疾软胶囊剂匆等，一般解一次服用撕不宜超过正6片（粒乱），且服缩慧用剂量不耍超过3.滚0g。三、关于案几个特殊易剂型的技辈术要求口腔崩解剑片是一种肃在口腔内映不需水即僻能崩解或诱溶解的片哥剂。该类饼制剂的名坛称以“口筐腔崩解片贺”为宜。1．用咸量：每疯次服用垒量以1耕片为宜担，一般睬不超过疮2片。4．口粒腔刺激中性：则由于口塔腔崩解洒片在口鞠腔内有卵一定的懒停留时图间，应伏进行粘号膜刺激拿性试验态。5.改移变国内丙已上市米销售药占品的剂细型，但挡不改变架给药途砍径的制仰剂。对于存低在明显安全性担滑忧（如安全性范扑围比较小绩、给药剂色量明显增陆加）的缓、腐控释制剂损，一般应南当提供与教已上市缓灶控释制剂兵或常释制馋剂比较的单次给药的动叫物药代动力学研船究资料。化药16、药迟理毒理研市究资料综切述。+21、堪过敏性游（局部厕、全身占和光敏勿毒性）忙、溶血刑性和局意部（血絮管、皮露肤、粘尘膜、肌搁肉等）嚼刺激性踪蝶等主要变与局部芒、全身单给药相杏关的特授殊安全岗性试验郑研究和睬文献资太料。-根据情白况27、动婆物药代动呀力学试验泥资料及文香献资料。-根据情贝况（缓、零控释制剂仰）化药问题-未齐掌握法柜规政策框的动态劫变化-忽殃视剂型步与临床莲的用药醋特点-未植建立剂粘型择优联的研究链思路-提畅供试验行研究的缠依据不亮充分-不重印视剂型的挽综合利弊泉评价注射用盐万酸XX咬X特性：渗水中易分溶解，窝且稳定思性好本剂型卫选择的碌系统研没究？制成冻竖干粉针稀的依据宇？无菌保证良低于盐酸坏XXX氯锤化钠注射愈液-未掌握寄法规政策胶的动态变毙化XXX舰贴剂适应证批：治疗响心绞痛临床疾病碰的发病特康点？药物疗亚效的强邀度和起僵效时间翻？临床疾蓬病与剂唉型的适等应性？-忽视暂剂型与动临床的倒用药特活点XXX挤（外嚷用）粉注剂适应证刚：宫颈廊炎-疾霞病发生纽奉部位?给药途径-如何瞎给药-临床纯使用的顺碰应性-忽视剂莲型与临床狂的用药特斑点XXXX缓释片仿国外（待FDA批战准）问题：规稍格含量明研显高于国畅内普通制役剂-亚洲人锯使用剂柏量依据看？-药棒代：与喷普通制源剂各单曾药的比晃较？-忽视剂俊型与临床都的用药特挡点片剂→滴丸剂片剂：1穷片/次滴丸：1务2丸/次生物等幻玉效试验-体积嚼增加-临床捕服用顺应嘴性？-服颗用剂量耐准确性枪？-未建炎立剂型择康优的研究辱思路片-肠溶片结肠炎pH值岔对稳定态性的影的响？释药和弊吸收变胖化对药效、PK影跳响？局部浓度歉？局部毒伞性？-提供读试验研究的的依据不羽充分注射用劣XXX蒸纳米妥粒目的：缓序释、靶向炉性资料：药伏效、急毒葱、过敏刺激、溶款血问题：PK特鸭征-吸磨收、分晚布、排犯泄？长期毒理性？-提供炕试验研究拥的依据不秒充分XXX片宝-颗粒-就工艺无森质的改匆变-刮减免貌试验？处方含亡朱砂儿科用柏药关注：器官发递育、代谢蚀、排泄考虑历史症问题：安滚全评价的精科学性无详细毁的试验擦数据-不重围视剂型的渴综合利弊别评价XXX双低效片治疗哮喘未进行改详细的央药动学败、药效真学研究文献：词临床应狸用易造罗成蓄积血药浓弊度不易辟控制-不氧支持临钉床研究-推马测临床屿风险性陕大-不重袍视剂型的讨综合利弊仅评价剂型选盆择与临么床适应淋证临床疾袖病特点陈、顺应西性-用药列人群-用环药周期-用药浪部位例：急昌症：丸刺剂、贴评剂慢性病：茶注射剂腔道：推喷雾剂成人：鸭栓剂儿童：胶染囊剂新复方制伐剂重点介绍-4中药复方比制剂天然药物破复方制剂中药、事天然药逗物和化爆学药品亩组成的拳复方制提剂化学药品迷复方制剂1.未古在国内盯外上市绍销售的叠药品：（1）通索过合成或逆者半合成症的方法制衰得的原料玩药及其制来剂；（2）贡天然物假质中提辽取或者控通过发缝酵提取升的新的检有效单毁体及其臭制剂；（3）汉用拆分拥或者合任成等方羽法制得章的已知开药物中席的光学赔异构体披及其制遍剂；（4）由伞已上市销悟售的多组主份药物制组备为较少冤组份的药呼物；（5）新扭的复方制振剂；（6）财已在国驳内上市刃销售的应制剂增规加国内拜外均未讽批准的织新适应正症。化药说明11.属凝注册分类垮1中“新誉的复方制塑剂”，应蜻当报送资廉料项目鞋22。12.属返注册分类耳1中“新鄙的复方制坊剂”，一晨般应提供与旗单药比较劳的重复给梢药毒性试竟验资料，源如重复给第药毒性试勇验显示其对毒性不增模加，毒性舅靶器官也微未改变，夹可不提供珍资料项目灾27。13.塞属注册盟分类1磨中“新箱的复方往制剂”蜓，如其动物药代膜动力学研秀究结果显绿示无重大缓改变的，悬可免报资双料项目2呜3～25减。化药注册分类善6未在国内颈上市销售梢的中药、律天然药物许复方制剂6.1蛾中药复令方制剂；6.2勒天然药物户复方制剂揉；6.3厕中药、天姜然药物和役化学药品队组成的复恨方制剂。中药复纱方制剂应在传排统医药需理论指驼导下组穷方。主扑要包括这：来源必于古代剃经典名庆方的中财药复方谋制剂、骨主治为轰证候的宴中药复棉方制剂抬、主治赤为病证稻结合的施中药复刃方制剂犯等。天然药物甘复方制剂应在现编代医药傍理论指挡导下组辆方，其遵适应症纳用现代朽医学术逆语表述湖。中药、坡天然药需物和化饺学药品拒组成的天复方制佛剂包括中药付和化学药纳品，天然巷药物和化苗学药品，尿以及中药劳、天然药录物和化学宪药品三者今组成的复财方制剂。中药注册分类别6未在国屈内上市姥销售的谦中药、袭天然药烟物复方花制剂药理:药效毒理:一般药理堆、急毒、滚长毒…中药附件1：（9）资公料项目2灿6生殖毒爬性试验资牙料及文献偷资料：用于育龄裹人群并可粒能对生殖怀系统产生容影响的新勒药（如避注孕药、性肿激素、治竭疗性功能绑障碍药、隐促精子生销成药、保驶胎药以及暂遗传毒性网试验阳性犹或有细胞迎毒作用等垦的新药），应饱根据具刃体情况览提供相阔应的生特殖毒性扰研究资狱料。6(1酿)类罗药理毒墙理试验慌要求古代经典名方主治为证候主治为病证结合主要药效

免(目录待定)

充分的临床资料支持工艺、用法用量与既往临床基本一致证的模型与功能主治相关的药效证的模型/疾病模型与功能（药理作用）相关的药效毒性试验急毒、长毒当1种动物毒性明显；含毒性药材；含无法定标准药材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需进行第2种动物（非啮齿）

*制剂安全性(视具体剂型要求)

6(2)类试验要求药效一般药理急毒长毒多组份药效、毒理相互影响的试验–拆方研究(理论依据、作用机制、药代等）无法定标准的药用物质，参照相应注册分类要求提供相关申报资料急毒、长毒：2种动物*制剂安全性(视具体剂型要求)6(2土)类棋药理毒北理试验粪要求

6(3)类试验要求药效一般药理急毒长毒药用物质必须具有法定标准化药必须被国家药品标准收载药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补）比较-拆方试验中药、天然药物对化药生物利用度影响-药代研究2种动物：急毒、长毒相互作用研究*制剂安全性(视具体剂型要求)6(3刊)类嫌药理毒碗理试验旱要求问题-适施应证/已功能主星治定位析不明确-组机方依据看不充分-试验移研究依据献不充分-忽视旁利弊的权佣衡XXX躺胶灾囊功能主治女性精朗血亏虚贡，内分移泌失调停引起的栗机能衰纽奉退综合朝症、骨考质疏松糕、腰膝渡酸痛、饥畏寒肢精冷；精沫神不振晴、黑眼甚圈、失面眠多梦殊、头痛真、消渴门、夜尿圈频多…结论-临床定泳位宽泛，厨不明确-因定位损过宽，药稠效缺乏针袄对性无法支持棕有效性适应证报/功能誓主治定沾位不明悬确中药、盏天然药虎物和化灾学药品孝组成的激复方制每剂。抗炎镇痛葬+激素+太利尿+中夫药针对肿瘤寻晚期的症独状-临床肯定位-适用屈人群组方依暂据不充霞分XXX劳片脑卒中处方：银杏叶蓬+两味绵药材药效：础组方与谦单用银强杏叶比居较无明敢显优势拆方试致验：研候究不充拐分结论：膀不支持蚀组方合怪理性组方依据牲不充分适应证分：治疗过敏裤性鼻炎试验-镇严痛-抗狸菌-抗稍病毒试环验-抗榆过敏试年验？-抗炎松试验？试验研究含依据不充葛分XXX归片镇痛大鼠长毒赛仅进行了芬45天周期不支旧持用药>曾15天临床可还能反复聋使用补充更长能周期的长认毒试验研暗究依据坏不充分XXXX搜散含蟾酥、眼山慈菇仅进行诵了大鼠哥长毒-补充陷犬最长周脑期毒性试验研究岗依据不充奴分适应证专：类风棋湿性关段节炎药效剂笛量：盯5、10、20舱mg使/kg较（P馆<0.杰01）毒性高剂喷量：-8桶0mg泄/kg：AL杀T、A吩ST升赠高（P<0锁.01）肝组织病叫理异常-4舅0mg杜/kg：AL桥T、A搭ST升纲高（P慌<0.香05）-10mg/伪kg：脱安全剂休量忽视利小弊的权铜衡XXX探胶囊局部使用抵抗滴虫处方：工含白降良（汞）长毒：-粘膜躺局部损伤炭，阴道水掌肿-肝脏程毒性忽视利罚弊的权蛋衡新适应判证/功传能主治重点介聪绍-51.未咐在国内倦外上市集销售的眨药品：（1）通伏过合成或才者半合成港的方法制掀得的原料搅药及其制松剂；（2）规天然物获质中提睡取或者讨通过发烛酵提取撒的新的律有效单示体及其元制剂；（3）样用拆分千或者合蛇成等方娘法制得青的已知泡药物中稍的光学仪异构体掏及其制赛剂；（4）搁