制药工程反应设备

制药工程设备讲述设备结构和原理、优点和缺点、适用场合、选型及操作。课程内容：在制药工业中，制药设备直接影响产品质量和成本。教材结构：（一）、原理药生产设备（二）、药物制剂生产设备（三）、公用及辅助生产设备第一章绪论制药工业的一般过程：原料生物反应化学反应分离反应产物原料药各种剂型生物制药：通过生物反应和各种分离手段得到原料药的制药过程。化学制药：通过化学反应和各种分离手段得到原料药的制药过程。药物制剂：由原料药生产各种剂型的过程。。制药工业特点：⑴、产品质量、规格要求严格。⑵、设备要求严格⑶、生产规模变化范围大⑷、反应过程复杂，步数多⑸、制药过程涉及多门学科制药设备的分类国家、行业标准按制药设备产品基本属性分8大类：⑴原料药机械及设备：实现生物、化学物质转化，利用动物、植物、矿物制取医药原料的工艺设备及机械。⑵制剂机械：将药物制成各种剂型的机械与设备。⑶药用粉碎机械：用于药物粉碎（含研磨）并符合药品生产要求的机械。⑷饮片机械：对天然药用动物、植物、矿物进行选、洗、润、切、烘、炒、锻等方法制取中药饮片的机械。⑸制药用水设备：采用各种方法制取制药用水的设备。⑹药品包装机械：完成药品包装过程以及与包装过程相关的机械与设备。⑺药用检测设备：检测各种药物制品或半制品质量的仪器与设备。⑻其他制药机械及设备：执行非主要制药工序的有关机械与设备。其中制剂机械按剂型分14类：⑴片剂机械。将原料药与辅料经混合、造粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备。⑵水针剂机械。将药液制作成安瓿针剂的机械与设备。⑶抗生素粉、水针剂机械。将粉末药物或药液制作成玻璃瓶抗生素粉、水针剂的机械与设备。⑷输液剂机械。将药液制作成大剂量注射剂的机械与设备。⑸硬胶囊剂机械。将药物充填于空心胶囊内制作成硬胶囊剂的机械与设备。⑹软胶囊（丸）剂机械。将药液先裹于明胶膜内的制剂机械与设备。⑺丸剂机械。将药物细粉或浸膏与赋形剂混合，制成丸剂的机械与设备。⑻软膏剂机械。将药物与基质混匀，配制成软膏，定量灌装于软管内的制剂机械与设备。⑼栓剂机械。将药物与基质混合，制成栓剂的机械与设备。⑽口服液剂机械。将药液制成口服液剂的机械与设备。⑾药膜剂机械。将药物浸透或分散于多聚物薄膜内的制剂机械与设备。⑿气雾剂机械。将药液和抛射剂灌注于耐压容器中，制作成药物以雾状喷出的制剂机械与设备。⒀滴眼剂机械。将药液制作成滴眼药剂的机械与设备。⒁酊水、糖浆剂机械。将药液制作成酊水、糖浆剂的机械与设备。我国医药工业现状1.我国药厂多，仿制品多、普药多，高新技术药品少，生物制品少。2.我国目前药厂生产工艺多为传统工艺，费时、费汽、污染严重，企业面临高尖人才、资金短缺的状况。我国药机厂现状制造厂商多，传统制剂设备多，设备缺点是费时、费能源、粉尘飞扬严重，有严重污染产生。制作精良的制剂设备少，符合GMP规范的设备少，具有多功能的制剂设备少。GMP历史中国的GMP于1999年正式颁布。国家药品监督管理局制定了分期、分批、按照剂型实施GMP认证工作的规划。1999年底以前生物制品、血液制品必须达到GMP；2000年底以前粉针制剂、大容量注射剂必须达到GMP；2002年底以前小容量注射剂必须达到GMP；2003~2005年，口服液制剂、固体制剂、中成药制剂、滴眼剂、滴鼻剂、外用擦剂、喷雾剂等剂型将在十五期间全部达到GMP要求。制药设备GMP的提出

1.《药品生产质量管理规范》简称GMP（goodmanufacturingpractice）。在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，它是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控，以获得预期的质量，可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药，保证药品质量的不断提高。

2.GMP的控制范围，包括人事、厂房、设备、设施、生产工艺、传递、分析、验证和库管等诸多方面，GMP是系统性很强的规范，严格和严密是GMP的突出特点。

3.制药设备是重要的生产手段，又是不可忽略的污染因素之一。制药设备的规格、结构、材料、性能对药品生产有着很大的影响，证实了设备与GMP密切联系。因此就产生了把制药设备GMP内容具体化的议题。4.怎样的设备才算贯彻了GMP?按照规范初步把设备GMP定义为：具有满足药物（药品）生产所需的工艺功能和卫生、安全等配套功能，设备结构及其所用材料，不窝藏、滞留物料，不对加工的物质形成污染、也不对生产以外的环境产生污染或影响、且易于操作、维修、清洗的设备。GMP对制药设备有如下要求：①有与生产相适应的设备能力和最经济、合理、安全的生产运行；②有满足制药工艺的完善功能及多种适用性；

③保证药品加工中品质的一致性；④易于操作和维修；⑤易于设备内外的清洗；⑥各种接口符合协调配套要求；⑦易安装、易移动，有利于组合的可能；⑧进行设备验证（包括型式、结构、性能等）设备的净化功能：洁净是GMP的要点之一，对设备来讲包含两层意思——设备自身不对药物产生污染，也不会对环境形成污染。要达到这一标准就必须在药品加工中，凡有药物暴露的、室区洁净度达不到要求或有人机污染可能的，原则上均应在设备上设计有净化功能。例如：热风循环干燥设备，气流污染是最主要的，因此需考虑其循环空气的净化；洗瓶、洗橡胶塞等应考虑工艺用水的洁净度；粉碎、制粒、包衣压片等粉体机械，应考虑其散尘的控制；灌装设备的防尘需采取特殊的净化方法和装置，并应尽可能考虑在密闭的设备中生产。例如:一步制粒器：将原来多台设备、敞口生产的多道工序合并在一个密闭的内循环的容器内完成，就是制药过程与净化需求相结合的例子。设备的清洗功能：随着药品纯度和有效性的重视，GMP提倡的设备就地清洗功能（CIP），将成为清洗技术的发展方向。例如：冷冻冻干机的在位清洗和消毒系统双锥干燥机的真空排气管与罐体回转密封处设计的自清洗装置

在生产中因物料变更、换批的设备，需采取容易清洗、拆装方便的机构，所以GMP极其重视对制药系统的中间设备、中间环节的清洗及监控，强调对设备清洁的验证。例料液加热容器采用盘管机构：不易清洗染菌纯水输送系统中，其泵体内发现的粘附物。第二章制药工程化学反应设备化学反应设备分类：按反应物系相态可以把反应器分为均相与非均相两种类型。按操作方式可以把反应器分为间歇式、半间歇式和连续式。按反应器结构可以把反应器分为釜式（槽式）、管式、塔式、固定床、流化床、移动床等各种反应器。第一节搅拌罐式反应器（STRS)1—搅拌器2—罐体；3—夹套；4—搅拌轴；5—压出管；6—支座；7—人孔；8—轴封；9—传动装置总体结构主要包括搅拌罐、搅拌装置、密封装置

搅拌罐—由罐体和传热装置组成。作用是提供反应空间和反应条件。

搅拌装置—由搅拌器、搅拌轴、传动装置组成。传动装置又由电动机、减速器、联轴器及机座等组成。

密封装置—防止罐内介质泄漏或外界空气进入罐内。

搅拌目的使物料混和均匀,强化传热和传质。包括均相液体混合；液-液分散；气-液分散；固-液分散；结晶；固体溶解；强化传热等搅拌液体的流动模型液体在设备范围内作循环流动的途径称作液体的“流动模型”，简称“流型”。(a)轴向流(b)径向流(c)切线流打漩现象常用搅拌器的型式、结构和特点在化学工业中常用的搅拌装置是机械搅拌装置，典型的机械搅拌装置包括1、搅拌器：包括旋转的轴和装在轴上的叶轮；2、辅助部件和附件：包括密封装置、减速箱、搅拌电机、支架、挡板和导流筒等。搅拌器是实现搅拌操作的主要部件，其主要的组成部分是叶轮，它随旋转轴运动将机械能施加给液体，并促使液体运动。◆搅拌器

常用搅拌器及流型示意

桨式搅拌刮器由桨叶蔑、键、贴轴环、歇竖轴所武组成。藏桨叶一京般用扁吐钢或不弯锈钢或借有色金其属制造廊。桨式缠搅拌器挪的转速歪较低，轰一般为次20～哈80r舌／mi匪n。桨员式搅拌糊器直径红取反应岛釜内径键Di/液3～2殃/3，都桨叶不帅宜过长死，当反升应釜直株径很大娃时采用时两个或树多个桨叶叶。桨式搅拌病器适用于计流动性鸡大、粘水度小的故液体物琴料，也适用脉于纤维复状和结鲁晶状的伪溶解液白，物料映层很深乒时可在壶轴上装愧置数排搬桨叶。涡轮式誓搅拌器涡轮式搅惨拌器分为识圆盘涡轮园搅拌器和煌开启涡轮猪搅拌器；阳按照叶轮虑又可分为钢平直叶和假弯曲叶。倒涡轮搅拌超器速度较斥大，30惩0～60市0r／m芦in。涡轮搅湾拌器的搞主要优辽点是当事能量消欧耗不大萍时，搅貌拌效率歇较高，岁搅拌产足生很强律的径向竿流。因纵此它适用于乳枯浊液、悬敢浮液等。推进式搅思拌器推进式搅体拌器，搅榆拌时能使绳物料在反训应釜内循肯环流动，尾所起作用录以容积循铜环为主，想剪切作用右较小，上下翻腾习效果良好。当需要雀有更大的涛流速时，底反应釜内候设有导流帅筒。推进式搅尝拌器直径少约取反应润釜内径D脱i的1/渐4～1/山3，30区0～60亿0r／m膛in，搅丈拌器的材蛾料常用铸割铁和铸钢英。框式和锚肃式搅拌器框式搅拌练器可视为笔桨式搅拌防器的变形逮，其结构匆比较坚固掩，搅动物旦料量大。狂如果这类耍搅拌器底悬部形状和醒反应釜下侮封头形状扛相似时，就通常称为违锚式搅拌戚器。框式搅仪拌器直翠径较大坏，一般拘取反应斩器内径君的2/撒3～9挪/10饥，50鼓～70前r／m需in。此框式搅安拌器与扣釜壁间价隙较小月，有利岗于传热芬过程的身进行，盖快速旋弯转时，望搅拌器统叶片所樱带动的解液体把盼静止层牙从反应隆釜壁上下带下来渴；慢速笔旋转时霸，有刮漏板的搅殖拌器能绪产生良粱好的热陆传导。仇这类搅塞拌器常用于传幅热、晶析胳操作和高火粘度液体颗、高浓度抄淤浆和沉盈降性淤浆秃的搅拌。螺带式搅没拌器和螺羽杆式搅拌糊器螺带式搅辛拌器，常碗用扁钢按亩螺旋形绕汗成，直径喂较大，常亏做成几条筐紧贴釜内健壁，与釜县壁的间隙垂很小，所泊以搅拌时抬能不断地窑将粘于釜宋壁的沉积砌物刮下来俱。螺带的返高度通常辛取罐底至碧液面的高摇度。螺带式搅鄙拌器和螺址杆式搅拌肢器的转速价都较低，亦通常不超腰过50r伏/min左，产生以域上下循环豆流为主的青流动，主要用于鼠高粘度液台体的搅拌潮。其他搅租拌方法绝大部例分的搅命拌与混刮合，是包采用叶法轮搅拌稍。此外勾工业上悉较常见重的或有加发展前担景的搅裕拌，主肠要还有暴气流搅圈拌、射胡流混合趁和管道悄混合气流搅拌气流搅射拌装置驴主要是加鼓泡器恐。它是拢利用气摸泡在上杆升过程夕中所造雨成的液早体湍动夫，产生回良好的智搅拌作懒用。它夕所产生计的能量岔和效率据低于机热械搅拌挽，但可寒用于处绝理腐蚀扰性料液扬和泥浆仇等，或拥用于浅储槽搅拌熊，并可趣利用工守厂多余炮的气源招。用于搅拌差的气体主旬要是压缩昏空气和水奸蒸气。用解水蒸气搅击拌时可避登免物料被异氧化，并乘可对被搅垒拌物料直敬接加热，掠但物料会躺被稀释。射流混合射流是翼在流体程经一小绞孔、喷海嘴或管俩道，流楼人较大缸的容器线时产生谎的，射纳流的直节径随着卵离开出帆口的距态离增加句而增大猾，并在王扩展的鞋过程中拴使周围达的流体亩被夹带父进来而晨产生混园合。射惰流可以蜻是层流激，也可般以是湍探流，这淋取决于逮雷诺数快的大小唉。当喷心嘴或孔傲出口处悬的Re忍<30眉0时，伶为层流暖射流，慈Re>牵210栗0时为汗湍流射荷流。对樱于黏性联液体，碗层流射躲流可推介动器内弓液体运磨动，但杠因为黏角性液体晋中分子撒扩散速训率低，押喷出的筛液体与捆反应器锣内液体想不会在断分子尺及寸上混除合。化学工业研上常用的裁文丘里管医就是射流刑混合的应问用实例。管道混辟合管道混合掉是使待混啄合的物料翻通过在管筑道内流动没而混合均叨匀。在混尊合过程中堵，通过平敌行地控制虚所有组分雅的流量，势确定混合艘物的组成瓣，并使它腰保持在预辩定值上。对于气体物或低黏度她液体的混纹合，可利殃用湍流态木下湍流混趋合作用，驱达到均匀宫的混合。贴一般混合识段的管长严为管径的己50～1阅00倍。那在管内可捉安装促进敢物料混合殿的元件，乒以使物料河在静压力锹的推动下掌通过混合腰元件时改诱善混合质凑量或缩短洋混合段的扮管长。工历业上混合陪元件多为乞一些不动诸装置，如盐三通混合塞、内部构罗件混合器鼓和静力混减合器等。三通混合死元件搅拌附坟件◆挡板挡板的毅作用是弃避免旋涡现象慰，增大娱被搅拌泥液体的湍流程约度，将切订向流动变为轴贪向和径链向流动翁，强化反应苹器内液更体的对错流和扩散，改戚善搅拌效毫果。搅拌反血应器的凶挡板结化构可有效慰地防止各粘滞液隙体在挡盒板处形送成死角厘，以防闯止固体项颗粒的再堆积。在高粘按度物料童中使用寇桨式搅望拌器时老，可安于装横挡困板以增那加掺合忠作用，剪挡板宽为度可与司搅拌叶心同宽。对于低豆粘度液鸭体挡板铃装在壁博上。对于中等雾粘度液体师挡板离开芬槽壁（或斤固—液相曾操作时）对于高独粘度液输体挡板叨离开槽妨壁并与怨槽壁成爬一定角蝇度。竖摸向挡板驱安装方少式。◆导流筒●导流筒魄的作用导流筒乏作用-熟--提高混胆合效率一方面落提高了走对液体根的搅拌眠程度，凳加强了者搅拌器倘对液体钥的直接检机械剪穴切作用殃；另一袜方面由婚于限定腊了液体抢的循环阵路径，柄确立了鸟充分循售环的流满型，使烘器内所刮有物料撞均能通醒过导流蒸筒内的肚强烈混亿合区，雀减少了筹走短路脚的机会摆。●导流筒的躺组成导流筒是展一个圆筒舒，安装在旦搅拌器的径外面。常薪用于推进苦式和涡轮泳式搅拌器匪。导流筒郊示意图传动装佳置搅拌反应匹器传动装厘置1—电动悲机；2—减速兄器；3—联捐轴器；4—机于座；5—轴封况装置；6—底座孤；7—封头研；8—搅川拌轴；填料密封1、原伟理填料中含奇有润滑剂裕，在对搅敞拌轴产生爬径向压紧恰力的同时吧，形成极通薄的液膜廊，一方面窜使搅拌轴理受到润滑面，另一方岔面阻止设亿备内流体扮的逸出或用外部流体向的渗入，欲达到密封骆目的。2、特点应允许填是料密封有皱一定的泄浪漏量。使隐用过程中警需要经常侦调整填料监压盖的压担紧力。轴封机械密纳封1、原射理机械密封忌是依靠垂赵直于轴的英两个密封梦元件的平劣面相互贴奥合(依靠葱介质压力粒或弹簧力瞧)，并作笛相对运动衫达到密封桑的装置。属又称端面扛密封。四个密窑封点：束A动环腥和轴之谢间的密秩封(静椅密封)沫，B动省环和静德环作相歼对旋转瓣运动时驰的端面曾密封(完动密封炕)，阴C静洒环与静酬环座之投间的密竟封(剑静密封雨)，狂D静绸环座与康设备之益间的密喇封(静属密封)文。机械密封侄中，动环梯与静环的岭接触面是旧泄漏通道址之外，还阴有动环与疯轴之间、案静环与支绑座之间的宗间隙也是范泄漏通道勿。机械密封2、特办点功耗小、判泄漏量低新、密封性刻能可靠、康使用寿命柴长的转轴皇密封。必吸须使冷却疮润滑液在监密封腔中兵不断循环梦。罐体尺伸寸确定◆高径比●确定罐讨体高径典比的考允虑因素＊由于搅拌乏功率在一既定条件下班与搅拌器压直径的5怎次方成正摊比，所以斩从减少搅枕拌功率的业角度考虑牧，高径比窝可取得大层一些。＊若采用夹讽套传热结端构，从传使热角度看村，希望高旗径比可取牙得大一些沈；当容积艇一定时，储高径比大严、罐体就师高，盛料星部分表面沟积大、传惨热面积也愧就大。＊要考虑怜物料的尝状态，腹对发酵宣类物料礼，为了搏使通入扭罐内的勒空气与肥发酵物竖料充分骄接触，继高径比酸应取得艘大一些筛。夹套反应与器罐体尺拴寸示意◆直径及高种度确定●装料系数若物料边在反应获过程中膊产生泡绒们沫或搬呈沸腾腰状态，畅取装料州系数0.6雷～0.清7；若物料反孙应较平稳糊，则取装割料系数0.8软～0.袋85。●直径及虑高度确管定1、在初步确纷定H/D匹i后，可含先忽略封寄头的容积烧，近似计昼算出罐体膏的容积。≈得2、将上碗式计算的惩结果圆整逝为标准直贿径，再代谈入下式中词可计算出袜罐体的高使度传热装绘置◆夹套可拆卸阅的夹套不可拆卸准的夹套◆蛇管蛇管结构蛇管的厕固定结雅构工艺接管◆进料管进料管结狼构◆出料管下部出料柄管上部出员料管◆塔式反应股器鼓泡塔以反应器怨结构示豪意图1—分承布格板搭；2—凝夹套；呜3—气阴体分布喘器；4出—塔体惹；5—维挡板；6—塔外巾换热器；糊7—液体起捕集器；柏8—扩大圾段第三章王生物反挠应器发酵罐是璃工业发酵邮常用设备没中最重要锁、应用最趟广泛的设首备，是连蔑接原料和蛋产物的桥狼梁，也是裳多种学科颠的交叉点忘。在发酵爹罐中，通欧过产物的繁合成，廉兔价的原料垦升了值，械因此可以航说发酵罐谱是发酵工卡业的心脏精。发酵罐熔的定义是踩，为一个肆特定生物社化学反应籍的操作提矮供良好而锁满意环境栏的容器发酵罐倦伴随着抚微生物名发酵工践业的发辽展已历完经30师0年。耀早在1依7世纪汗，人们丛已用带析有温度浸计和热垃交换器扛的15溜00L滨的木制涉容器来台制备乙娱醇和酒奔。19拖00—寺194泽0年出捉现了2捞00m博3的钢荡质发酵乏罐，在您面包酵鸽母发酵巨中开始驾使用空讨气分布丸器和机阁械搅拌投装置。识194吉0—1郑960竞年，第沾一个大浴规模工塔业生产播青霉素病的工厂涝于19上44年渴1月3情0日在航美国的径Ter渴rH保aut道e投资改，其发们酵罐的骑体积是芹54m窃3；抗姿生素工职业的兴增起引起浮发酵工要业一场刊变革，辟机械搅费拌、通驴风、无致菌操作掉、纯种钳培养等洞一系列犁技术开互始完善精起来，扇并出现肾耐高温砍在线连遮续测定蔑的pH绸电极和值溶氧电君极，开用始利用欧计算机导进行发膊酵过程岛控制。患196驻0—1查979古年机械热搅拌通罪风发酵震罐容积查增大到霸80～鸡150稠m3，猛由于大市规模生萍产单细来胞蛋白扑的需要习而出现粥了压力吉循环和殃压力喷廉射型发高酵罐，商计算机即开始在穷发酵工拿业上得谜到广泛左应用1979小年以后，没随着生物卵工程和技冻术的迅猛述发展，大弄规模细胞巧培养发酵学罐应运而梳生，胰岛倘素、干扰歇素等基因得工程的产扯品走上商矮品化。对护发酵罐的凯严密性、价运行可靠这性的要求乏越来越高押，发酵的减计算机控践制和自动典化的实际未运用已相盏当普遍。投pH电极销、溶氧电翼极、溶解劣二氧化碳迈电极等在光线检测在拳国外已相也当成熟。妖同时现代污发酵工业胡为了获取战更大的经耗济利益，奥发酵罐更奏加趋于大窑型化：废牢水处理2萍700m泡3，单细尸胞蛋白1汽500m暂3，啤酒眉320m铜3，柠檬引酸200妨m3，面非包酵母2厅0m3，垦抗生素2恒00m3形，干酪2貌0m3，扶酸乳10蛇m3。(一)偿发酵罐园的类型各种不也同类型皂的发酵袭罐都可语用于大炊规模的林生化反嗽应过程地，它们粱在设计巡寿、制造罚和操作恳方面的跪精密程客度，取冬决于某妹一产品凡的生物腹化学反辞应过程道对发酵怖罐的要听求。发冰酵罐的奔分类有清以下几而种：按微生物明生长代谢蜓需要分类肝这种皱方法将发盲酵罐分成休好气和厌搜气两大类刮。抗生素肺、酶制剂嚼、酵母、混氨基酸、获维生素等观产品是好票气发酵罐概中进行的肉；丙酮、刷丁醇、酒匪精、啤酒筐、乳酸采竖用厌气发援酵罐。它础们的主要岛差别是由牢于对无菌三空气的需霜求不同，涝前者需要念强烈的通年风搅拌，务目的是提只高氧在发逝酵液中的导体积氧传锐递系数K侍Lα，后奋者则不需是要通气。(二)通置风式发酵烦罐1.复标准通贼风式发酵傅罐通秋风式发酵导罐是最广荣泛应用的端深层好气倒培养设备焦。它常用申于面包酵垒母、抗生锻素及氨基痕酸的生产翠中，有关沉的重要因帖素是氧传摸递效率、懒功率输入者、混合质例量、搅拌渴浆形式和热发酵罐的觉几何比例鸽等。发酵罐最栏重要的几劝何比例是榨Dｉ/巧Dt，H他/Dt，唯Ds/挡Di，著