围术期抗凝抗血小板治疗与应对策略

围术期抗凝抗血小板治疗与应对策略摘要抗凝/抗血小板治疗用于预防危险人群的栓塞事件，中断或暂停尽管可以降低围术期出血几率但增加了血栓形成的可能。因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。随着对血栓栓塞性疾病认识的深入和新型抗栓药物的不断出现，越来越多的病人在围手术期将接受抗凝/抗血小板治疗。可能的出血风险无疑给外科手术带来了巨大的挑战，因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来平衡并降低出血与栓塞的风险。1围术期抗凝/抗血小板药凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促进的两个主要环节。抗栓治疗主要针对两个环节，分别称抗凝治疗和抗血小板治疗。静脉系统血栓的防治主要针对凝血酶；动脉血栓的防治则以抗血小板为主。而对于一些重症病人，如急性冠脉综合征，可能需要同时使用抗凝和抗血小板药物[1]。1.1常见抗凝药物香豆素衍生物[2]代表药物为华法林，是主要的口服抗凝药。华法林是维生素K拮抗剂，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出现较慢，一般口服后8~12h后才发挥作用，1~3d达到高峰，停药后其抗凝作用维持2~5d。凝血酶原时间（PT）主要用于监测华法林的抗凝效果。多数情况下，华法林抗凝治疗时，应维持PT所对应的国际标准化比值（INR）2~3。标准肝素与低分子量肝素[3-4]普通肝素（UnfractionatedHeparin,UFH）与低分子量肝素(LowMolecularWeightHeparin,LMWH)主要通过激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）来发挥强大的抗凝作用。恶UFH的剂块量-效应（刃dose-铅effec猾t）相关性减较差，其强助度与持续时冷间并不随剂袖量增加而成比正比增强及粉延长。圈肝素相关的港出血风险随鞠剂量增加。隶其半衰期与商给药剂量有柜关，静脉注薄射UFH至100、4策00、80淋0IU/略kg，半衰的期分别为1筹、2.5、政5h。可以披用鱼精蛋白借静脉注射来礼中和UFH孕的抗凝效应醉，使用比例最为：鱼精蛋荡白1mg劣∶调UFH10向0U。支LMWH半你衰期是UF倍H的3~4偏倍，抗凝效泡果呈明显的够量效关系，俱临床应用无源需常规监测筹APTT侦。较少诱发念血小板减少房症，不易被酸鱼精蛋白拮项抗，不用于摔体外循环抗捐凝。意比踏直接的凝血贼酶抑制剂糕主要包括：悔水蛭素(慧Hirud射in)榨和斥阿加曲班膏（包argat仓roban虏）酿。六抑制凝血酶辆的作用不需滤要抗凝血酶众Ⅲ的参与共，因此，抗年凝效果确切碎且可预测性湖强。侵直接抗凝血愁酶药物治疗概剂量窗口非湾常狭小汽，且绵无特异拮抗锄药练，限制了其游在临床应用次。涉1.2均抗血小板药野物择霞阿司匹林构阿司匹林滩通过目抑制血小板隙膜上的环氧球化酶牛，而险不可逆地抑垃制血小板岩功能。尽管草问世已逾百轿年，目前仍秃是禁研究和惑临床剂应用的三主流勉药物既，在心脑血再管病的一/伟二级预防中逢，哈得到了广泛族地使用券。矮壮刺噻氯匹定迈和愈氯吡格雷顶抵克力得，咽即劲噻氯匹啶秘；波立维，袖即舍氯吡格雷(倒Clopi形dogre叔l)制均为血小板订ADP受体努拮抗剂，不济可逆抑制血务小板功能。恢由于跟阿司帽匹林作用机确制不同，这塑两类药物常世联合应用于房高风险病人驶，如冠脉支鸽架植入术后腔和急性冠脉罩综合征患者产，以协同拮间抗血小板聚齐集功能。侄雁已糖蛋白Ⅱｂ清／Ⅲａ受体吐拮抗剂渴[5]幸主要包括狂：监阿昔单抗炒（码abcix捆imab素）、Tir借ofiba景n和Ept佛ifiba遵tide，翼作用于血小搂板温糖蛋白屯GP垂Ⅱ辩b/纱Ⅲ跳a受体，从员而抑制血小润板聚集。由乱于缺乏特效撕的抗血小板习药物拮抗剂雹，在一些急细需恢复血小燃板功能的情贼况下，输注皮血小板可能艇是唯一的选航择。霸2应对策错略撒需要长期服虚用抗凝药的底病人多见于拼静脉血栓栓听塞症、遗传斯性高凝状态貌、机械心脏陵瓣膜置换术详后或房颤。殃长期的抗血禾小板治疗则泊见于冠心病长、脑血管病贷以及外周血专管病病人。呢合理的抗凝浅治疗可以降喊低静脉吴血栓栓塞风缝险达召80%殃；枣在杂机械心脏瓣组膜置换术后贩的病人，久降低场动脉陶血栓栓塞风守险咽可端达龙75%，雪而在房颤病录人可达况66%誓[6]参。久抗凝治疗俩带给那些需翼要接受外科丛手术病人的谈主要问题是王围术期出血挥。但是中断强治疗可能会隶增加血栓形公成的机会，达而术后过早狮的恢复抗凝饺治疗又可能怀会增加术后浅出血的危险榜。所幸的是返，因术前服愉用腥抗凝药物导虎致术后致命揭性的大出血拿非常罕见，沃而其它严重炉术后的并发吸症也往往与椅之无关。相亲反，术后出效现致命性的斯动静脉系统擦栓塞（如脑孕卒中和肺栓束塞）却屡见阵报道。Ta三kahas提hi等义[7]隔曾报道，一袜名67岁因宵接受过主动锹脉机械瓣膜钉置换术后长费期服用华法云林抗凝治疗羽的男性病人病，拟行择期衬的下肢静脉伍曲张剥脱术协。其华法林予于术前3d肌停用，术后师6h发生急她性心肌梗死贿，其原因可剧能与停用抗础凝治疗有关葡（华法林狮“惰反跳颈”若）。划因此，球服用抗凝/缴抗血小板药姿物的病人拟讯接受外科手宿术时，应该疫考虑到三个路方面的情况齐：笋①暂可能增加的性围术期出血为；加②俗手术的种类许；膊③骆动静脉血栓功栓塞的后果冬。培一般而言，罚动脉蚁血栓铃栓塞后果最膀为严重：其刻中20%为番致命性，而少40%可导滨致病人长期辜失能。静脉剂血栓暮栓塞后果则极相对较轻，岔与静脉侨血栓特栓塞相关的肃死亡率为6庙%；而与术乓后大出血相叫关的死亡率委为3%星[6]夏。在2.1抗凝滩药物应对策旱略蚊抗凝治疗的葵病人在接受地外科手术时惩，围术期应抄对策略可分低为：保守策永略和积极策克略。前者指殃术前停用华顿法林3~5飞d，术后尽免快恢复华法雁林治疗；后穴者指在围术洪期停用华法傻林期间，使予用肝素替代梦。采取何种絮策略应该根瞧据病人和外祖科手术的具未体情况而定艺。布牙科的小手兄术、白内障滨摘除术和人虎工晶状体植咐入术，病人彻术前不必停急用抗凝药物拳。局部应用概血速宁（止浑血环酸）或端6-导氨基己酸挑有助于减少欧此类病人的遗拔牙后出血舰。泡需要球后麻完醉的眼科手甘术应该在术饶前停用华法艺林。婚对于胃肠道凑内窥镜手术位，应根据可涉能的出血情炎况来决定是葡否停用抗凝眨药。上消化姿道镜检，出厘血风险低，里一般无需停山药；而对于由存在较高出支血几率的内跟窥镜术如结振肠镜、息肉密切除及括约为肌切开术等急则往往需要庸停用华法林吵[8]失。诊在INR拿≤指1.5，大弄多数外科手桐术可以安全辣实施。如果说病人来不及棚停用秘香豆素伞衍生物，锡根据INR颠情况，皮下众注射维生素茶K1~10药mg，在8酒~10h内危可纠正渠华法林的抗环凝效果，但肾有时可能需疼要追加剂量袭。尽管影维生素K骨经静脉使用什可即刻起效地，但有可能券导致严重的穷过敏反应，僚曾有奴过视快速静脉注背射致死的报克道龄。对于果重症患者惹如果必须茎静注时，速彻度不应超过熄1mg/总min。梳对于INR护在2~3的背病人，口服搬维生素K1耀~2mg柴可在24h株内纠正蚊华法林的抗丑凝效果由[9东]厕。偿而对于某些岁病人，如，淡人工心脏瓣恨膜术后、心赛房纤颤、高酒凝状态以及邀深静脉血栓坝形成患者，窝停用华法林臂所带来的风涝险可能要远逢大于抗凝治灯疗。近期发矮生的静脉侄血栓讲栓塞患者（适特别是<3板0d），出图现再栓塞的起几率高达5皆0%，华法盘林可以使这遭种风险降低痒约80%井[10]亡。因此，择面期手术应该预尽可能推迟匙，否则应采呆用积极策略萝，即在围术京期使用肝素附替代，以确绸保术前和术皮后INR>狐2。如果I售NR在抗凝约治疗靶范围戏之内，术前粥6h停用肠标准侍肝素，足以定保证术中恢唯复正常的凝吧血功能。术著后12h可俩恢复肝素替违代治疗（如储果存在明显元渗血应推迟瑞），直至病足人可以口服单抗凝药物，抬最终维持I化NR>2。渣动脉系统一宣旦发生栓塞轻后果更为严渐重，因此，尘动脉栓塞3保0d以内患吵者，应推迟索其择期手术每。对必须手辅术者，术前滩应使用静脉顶肝素替代治掩疗，而术后瓜除非该患者讽术后出血几扯率较低，否矿则一般不必档像预防静脉提栓塞那样积滤极使用肝素勉。在重大外架科手术后，柿对此类患者好不提倡静脉堪使用肝素，迁必要时可考僵虑皮下注射锻低剂量完标准鬼肝素或低分备子量肝素。炮总之，由于铜病人的个体赖化和所实施虽外科手术的袭不同，目前慎并没有标准菠的规范可紫以遵循，在度决定采取何谁种应对策略咬，或决定肝渐素的使用时尘机和达到的抽抗凝程度时钱，应充分考怒虑到出血和乞栓塞这两种云不同的风险况。我不同的泉应对策略即缺意味着不同跃的临床结局路。Dunn仪等惠[11]悔分析了31蛮份报道、共只计1868托例接受抗凝朱治疗同时拟梨行外科手术勒的病人，其扎结果为：共洪有29例病江人（1.6沸%）出现动敲脉系统栓塞挺，其中脑卒焰中事件7例红（0.4%搬）。共有2彻37例病人些围术期继续聋使用口服药钩抗凝治疗，有其中1例出赤现栓塞事件蛮（0.4%东）；996杂例病人停用亩口服抗凝药纹而未用静脉因肝素替代（阴保守策略）百，其中6例德出现栓塞事辆件（0.6邪%）；16杠6例病人停龄用口服抗凝签药但使用静葵脉易UFH祝替代，无栓宅塞事件发生下（0%）；趋180例病瞧人停用口服骂抗凝药但使左用皮下等LMWH爽替代，其中钢1例出现栓炒塞事件（0袭.6%）；清其余21例屑栓塞病人没耻有特定的围苏术期应对策也略。宋尽管井LMWH同浪UFH相比聪，有量效相旺关性好、抗浪凝效果容易旅预测、无需释常规实验室郊监测、较少妻引起柔血小板减少三症覆等诸多优势欠，但是围术扩期抗凝治疗监的柳“各积极应对策哨略葬”快中的肝素替麦代治疗目前硬仍以UFH气为主。使用掩LMWH抗舞凝还没能够他进入美国F迅DA关于围拜术期积极应饼对策略的适浆应症，其效揭应、安全性涂、剂量以及耀给药时机等唐问题仍有待肃进一步的临色床研究。续2.2抗浊血小板药物怪应对策略杆对于择期手医术病人，是治否需要停用根阿司匹林一烈直是有争议沾的问题。尽贺管担心会增心加手术出血立，但文献表既明，无论是蜂大剂量阿司泥匹林1.2盛g/d（盒300m归g肉每天4次）厅和3.6g烧/d（9甜00mg豆每天4次）急或小剂量软100m漂g/d摆都不增加围温术期出血量乡[12]后。因此，目侦前多认为：闷如果是在推棍荐剂量范围窜内，单独使园用抗血小板照药物如阿司模匹林、塔噻氯匹定爸或毫氯吡格雷捎，非心脏手帮术术前可以陡不停药。如祥果病人将要母接受心脏手沟术尤其可能坏会体外循环涂，且病人冠大心病病情稳夏定（如稳定诊性心绞痛）壶，可以考虑喇停用阿司匹坡林7d，但巾术后48h鲜内应尽快恢根复抗血小板辞治疗。如果嚷病人接受的倡是不停跳冠吓脉搭桥术，伍术后应立即友恢复两种抗蝴血小板药物块治疗，以防名止血栓形成昏。排服用宏氯吡格雷钓的病人如果面同时服用阿贡司匹林，无币论是接受心陈脏或非心脏荷手术，均应语考虑停用厨氯吡格雷慌5d。目前细，多种抗血啊小板药物联滴合治疗多用条于冠脉情况跑处于不稳定爷期（急性冠起脉综合征）西的病人，因买此，停用抗贸血小板药物穿应根据病人后情况而定，掏必要时可能崭需要推迟外遵科手术。集2.3抑肽芽酶雨抑肽酶堂（盘aprot抹inin藏）是坟一种非特异缸性丝氨酸蛋贤白酶抑制剂射，铅具有强力的累抗纤维蛋白亩溶解作用赏，膊同时抑制激趋肽释放酶和特白细胞蛋白约酶如弹力蛋俯白酶宅，萍激活C蛋白搂，疯保护并提高已血小板功能汽。低浓度（声>叨50KIU革/ml）强驾力抑制血纤赛维蛋白溶酶劝，高浓度（阿>智200KI嫌U/ml）巴同时抑制激御肽释放酶和捉白细胞蛋白畅酶如弹力蛋蜡白酶。抑肽光酶使是目前唯一肺经美国FD沙A批准的用蒙于心脏手术盟以减少出血担的药物，其吨推荐用法为惯：手术开始宇后静脉遮200港万仇KIU销，以后以5振0万/h持地续用至手术荡结束，此外仿，在饮预充液目中加入2步00权万套KIU暗。效大量文献咬[13]咬报道，术前区使用抑肽酶养可减少心脏袄直视手术出幼血量40％辅～50％和赵肝移植手术邮出血量的4限0％～60隐％。陈抑肽酶应用宫的主要副作锈用包括栓塞家、过敏、肾速毒性和循环机抑制带。煌在高凝病人镜，晒如恶性肿瘤砖、布加综合牛征、门静脉晶血栓的病人窜不宜使用辛。惕虽有血栓形桑成乱的芝个案报道，讲但Mole皂naar的悠研究声[14]丝表明抑肽酶始具有强抗纤星溶作用和较往弱的抗凝作庄用，不致引纽起血栓形成耕。抑肽酶嫌提取于牛肺饥组织，芦过敏漏反应较常见索，封0.7%的梦患者首次接务触出现过敏胸反应，二次近接触后过敏腹反应上升到铸10%左右淡。因此，使做用前应做阀过敏试验闯。如果呈阳萍性，则不用贸抑肽酶事，或可考虑鹊在建立体外互循环后使用夫，或用血速袜宁替代。率此外盾，腹在严重肾功辩能不全也应侵慎用。循环绩抑制采用一抓般支持即可京。脉2.4输耕注血液制品袄战血小板输注孕指征泰[15]液①乒发热、肝素骡治疗或微小居活动性出血侦的白血病病死人，如果其雪血小板计数觉<1万/区μ香l，或存在沫上述风险，密其血小板计抓数<2万/百μ伪l；毕②绝对于重大手域术，输注血盛小板以维持怪其计数>5掉万/纵μ超l，尤其在舅出现微血管吩出血时；而领对于小手术怪，即使血小索板计数<5鸡万/病μ论l，也可以光不予输注；怠③念在某些可能槐存在血小板励功能异常（址如体外循环鞭后）以及出惧血可能导致明灾难性后果撤（如神经外讨科手术）的引情况下，可间考虑输注血耻小板以维持啄其计数在5母~10万/约μ进l；秧④剩尽管血小板丛计数>10藏万/若μ矮l，如果存型在严重的功再能障碍，如锡服用抗血小锅板药物，也管可以考虑输拢注血小板。该着址新鲜冰冻极血浆（FF哲P）输注指叉征富[15]疲①戏紧急情况下莫，用于拮抗缝维生素K拮泰抗剂如华法气林等的抗凝长治疗；坡②直存在微血管高出血帜，应且塘INR>1君.6，按或剃APTT弱大于正常值估1.5默倍以上心；疮③奇大量输血（扩24h内用专库存血置换糖病人全部宜血容量或数猛小时内输注亭血林量超过40初00ml）僻病人，即使译INR或A男PTT不可脾知，如果出理现微血管出龙血时。窝血小板和F旷FP输注可举能会带来一附些并发症，殿如发热、过笋敏反应、细牺菌污染及输抹血相关的急抄性肺损伤，咐因此在输注读血液制品时鼠，应把握严滥格的适应症滴。严禁使用润FFP来进绘行容量替代屠治疗。每单狱位血小板输粉注可以提高药血小板计数悟0.5~1舱万/歪μ布l，FFP呈可以按照1圆0ml/k妻g剂量来改泡善病人凝血搬状况。袭曾经有文献猛建议输注红跌细胞来改善恢凝血功能，阿然而仅红细擦胞压积的降柱低可能不足灰以显著影响叶凝血功能。虹利用血栓弹灭力图（TE影G）研究红壶细胞压积对棵体外血液标拢本凝血状况裤的影响，其翅结果阴显示：如果扮保持血小板于计数和凝血叫因子浓度在脖正常水平，沉即使红细胞题压积从40屈%降低到1构0%，其凝霉血功能仍然拘正常食[16