法罗培南钠片国评抽样

内容提要一.基本信息二.标准检验三.探索性研究四.主要问题及建议五.总体评价目前一页\总数三十三页\编于十点一基本信息片剂：0.1g；0.15g；0.2g胶囊剂：0.1g颗粒剂：0.1g糖浆剂：收载于JP，0.1g青霉烯类的衍生物1997年首先Suntory公司获准在日本上市2006年，鲁南贝特制药有限公司在国内首先取得批文目前二页\总数三十三页\编于十点品名查询结果抽样结果生产企业规格批准文号批数法罗培南钠片浙江京新药业股份有限公司0.1g/0.15gH20080648/H200807960海南海灵化学制药有限公司0.1gH200801711正大天晴药业集团股份有限公司0.15gH200611511辰欣药业股份有限公司0.1gH200901490鲁南贝特制药有限公司0.2g/0.15gH20060977/H2013314519

基本信息—抽样信息涉及3家生产企业，占总生产企业数的60%涉及3个批准文号，占总批准文号的43%样品均100%确认目前三页\总数三十三页\编于十点基本信息-抽样分布目前四页\总数三十三页\编于十点二、标准检验-国内外标准比较浙江京新海南海灵正大天晴鲁抗辰欣鲁南贝特JP16含量限度90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%94.0%-106.0%

溶出度篮法；水；50RPM；30分钟；限度为80%。篮法；水900ml；100RPM；45分钟；限度为80%。浆法；水900ml；50RPM；45分钟；限度为75%。浆法；水900ml；50RPM；30分钟；限度为80%。篮法；水1000ml；100RPM；45分钟；限度为70%。浆法；水900ml；50RPM；30分钟；限度为85%有关物质等度洗脱；305nm；总杂质不得过2.0％等度洗脱；220nm；单一杂质不得过2.0%；总杂质不得过2.0％。梯度洗脱；305nm；非对映异构体不得过0.5%,总杂质不得过1.5％。等度洗脱；305nm；异构体不得大于0.5%；总杂质不得过1.0％。等度洗脱；306nm；总杂质不得过0.5％。梯度洗脱；240nm；单个杂质不得过1.5%,总杂质不得过2.0％。水分不得过12.0%//8.0%-13.0%含量测定流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈（80:20），波长：305nm；流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇（75:10:15）；波长：220nm；流动相：磷酸二氢钾缓冲液（pH6.5）-乙腈（89:11）；波长：305nm.流动相：三乙胺三氟醋酸缓冲液-甲醇（60:40）；波长：305nm.流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液-10%四丁基氢氧化铵水溶液（13:85:2）；波长：306nm；内标法；流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈（87:13），波长：305nm目前五页\总数三十三页\编于十点标准检验—结果分析总体检验结果：21批样品按标准检验，全部合格，合格率100%分项检验结果与分析：性状A784

Y084

41131003

41130301

4112040141120602类白色微黄色目前六页\总数三十三页\编于十点

标准检验---有关物质结果分析单个杂质、杂质总和及杂质个数随储存时间的变长均有增加趋势目前七页\总数三十三页\编于十点标准检验---有关物质结果分析目前八页\总数三十三页\编于十点标准检验---有关物质结果分析

单杂总杂杂质个数储存期（月）储存期（月）Pearson相关性.536*.755**.916**1显著性（双侧）.018.000.000

N19191919**.在0.01水平（双侧）上显著相关；*.在0.05水平（双侧）上显著相关411204014112060141131003目前九页\总数三十三页\编于十点标准检验---重量差异结果分析2012.042012.062013.032013.10不同生产日期批次的平均片重差异明显（p＜0.05)目前十页\总数三十三页\编于十点标准检验---含量测定21批次：96.0%~100.0%之间平均：97.9%鲁南贝特19批次样品：96.0%~98.8%之间，平均值为97.6%，RSD为0.9%目前十一页\总数三十三页\编于十点三、探索性研究安全性有关物质研究残留溶剂研究聚合物研究原辅料相容性研究金属钯残留研究目前十二页\总数三十三页\编于十点三、探索性研究有效性溶出曲线研究原料药晶型研究近红外快检模型的建立目前十三页\总数三十三页\编于十点Diagram探索性研究-有关物质研究目的方法结果流动相组成；洗脱方式：

等度、梯度；检测波长；

305,306,240nm质控指标有关物质检测方法优化；杂质谱分析，明确杂质来源；确定杂质限度完善有关物质检测方法；杂质检出量显著提高建立杂质谱，明确杂质来源；目前十四页\总数三十三页\编于十点探索性研究-有关物质研究法罗培南钠异构体

母离子碎片离子分析结果杂质1304260,242,224,200,182,β内酰胺开环水解产物杂质2304260,242,224,200,182,178,152β内酰胺开环水解产物杂质3286200,182,164,154,136异构体杂质4302258,240,222,204,1984位硫氧化物杂质5332260,242,224,200,182,178,152β内酰胺开环水解产物法罗培南286200,182,164,154,136法罗培南目前十五页\总数三十三页\编于十点探索性研究-有关物质研究目前十六页\总数三十三页\编于十点Diagram探索性研究-残留溶剂研究目的方法结果原料中残留的有机溶剂片剂生产工艺中用到乙醇考察能否有效的去除原料及制剂工艺引入的残留溶剂顶空气相色谱法丙酮、二氯甲烷、正己烷、甲苯、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃是否符合限度要求均检出丙酮正大天晴及海南海灵未检出乙醇，鲁南贝特各批次样品中检出乙醇均符合药典限度要求目前十七页\总数三十三页\编于十点探索性研究-残留溶剂研究鲁南贝特不同生产日期的样品间，乙醇量差异显著鲁南贝特生产工艺虽然能够有效的去除工艺中使用到的乙醇，但存在工艺不稳定的情况目前十八页\总数三十三页\编于十点探索性研究-聚合物研究目的方法结果抗生素临床最常见的不良反应就是过敏反应高分子聚合物是引发过敏反应的过敏原口服抗生素也常有过敏反应事件发生参照《中国药典》2010年版二部相关品种高分子聚合物方法葡聚糖凝胶G-10色谱柱建立聚合物测定方法聚合物结果在0.03%~0.85%聚合物的含量与储存期存在明显的正相关目前十九页\总数三十三页\编于十点探索性研究-聚合物研究不同生产日期聚合物含量差异明显，含量随储存期变长明显增加不同抽样地点同一批次，聚合物含量基本一致目前二十页\总数三十三页\编于十点探索性研究-原辅料相容性研究目的方法结果考察处方中的辅料是否使法罗培南钠发生降解或产生新的有害物质，进而影响药物的安全性，出现辅料与主成分配伍禁忌，为处方工艺的合理性提供依据采用DSC法原料、辅料及原辅料（1:1）混合物进行DSC扫描比较DSC图中峰形、峰位的变化法罗培南钠与乳糖DSC图谱有吸热峰消失，进一步研究表明，正常条件下，乳糖不会影响法罗培南钠的杂质变化目前二十一页\总数三十三页\编于十点探索性研究-原辅料相容性研究片剂+原料+各辅料原料+乳糖(1:1)乳糖在220及230℃的吸热峰消失目前二十二页\总数三十三页\编于十点探索性研究-原辅料相容性研究40℃24小时色谱图法罗培南钠：法罗培南钠:乳糖（1:1）法罗培南钠:乳糖（10:1）60℃24小时色谱图法罗培南钠：法罗培南钠:乳糖（1:1）法罗培南钠:乳糖（10:1）目前二十三页\总数三十三页\编于十点探索性研究-原辅料相容性研究水溶液80℃2小时法罗培南钠：法罗培南钠:乳糖（1:1）法罗培南钠:乳糖（10:1）水溶液室温48小时杂质变化曲线图目前二十四页\总数三十三页\编于十点探索性研究-原辅料相容性研究考察结果表明，在药品正常储存条件下，乳糖不会影响法罗培南钠的杂质变化。法罗培南钠在150℃加热30分钟，主要降解为杂质A（2-四氢呋喃基-噻吩-3-甲酸钠），吸热峰的消失可能与杂质A有关高温条件下，杂质A与乳糖的相容性需进一步考察。目前二十五页\总数三十三页\编于十点探索性研究-溶出曲线研究目的方法结果通过溶出曲线研究，建立合理的溶出度检查方法及限度。考察不同介质中的释放行为，对产品进行体外一致性评价参照日本橙皮书溶出度评价方法pH1.0溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水为更好的考察体内释放考察人工胃液溶出行为差异较大，溶出曲线与参比制剂均不一致。统一了溶出度测定方法。目前二十六页\总数三十三页\编于十点探索性研究-溶出曲线研究参比制剂正大天晴海南海灵鲁南贝特目前二十七页\总数三十三页\编于十点探索性研究-溶出曲线研究法罗培南钠在酸性介质中不稳定，受试制剂在pH1.0酸性溶出介质中溶出变慢，溶出总量降低模拟人工胃液pH为1.4，溶出曲线与pH1.0酸溶液相差较大，与pH4.5与pH6.8溶出曲线基本相似。提示人工胃液中，胃蛋白酶能有效的防止法罗培南钠的酸降解在水、pH4.5、pH6.8及人工胃液中，正大天晴、海南海灵溶出显著快于参比制剂。而鲁南贝特部分溶出曲线与参比制剂相似考察结果显示，水中，3个厂家的样品均能在30分钟内全部溶出，溶出度方法拟统一为桨法，50转/分钟，30分钟，限度为85%。目前二十八页\总数三十三页\编于十点探索性研究-近红外快检研究鲁南贝特制药有限公司生产的19批共57张近红外光谱参考光谱，预处理方法选择“一阶导数化+矢量归一化”，平滑点为17，谱段选择9000～7500cm-1、6900～5600cm-1、5000～4250cm-1，算法为standard，CI值为5，建立模型用进口两批法罗培南钠片，及正大天晴、海南海灵生产的法罗培南钠片的近红外光谱作为验证光谱，均能通过模型的验证目前二十九页\总数三十三页\编于十点综合评分法定标准法定标准+探索性研究检验项目权重系数检验项目权重系数重量差异0.6重量差异0.6溶出度0.8溶出度0.8有关物质1.0单个杂质0.5含量测定1.0杂质总和0.5

含量测定1.0

聚合物0.8生产企业按原标准评分按拟定标准评分江苏正大天晴266.8362.9鲁南贝特252.0324.4海南海灵251.9245.0目前三十页\总数三十三页\编于十点四主要问题质量标准

水分项目设置缺项：单个杂质/异构体高聚物

有关物质：洗脱方式；检测波长检验方法不完善：溶出度：溶出时间

含量限度限度值偏低：

溶出度限度目前三十一页\总数三十三页\编于十点主要问题原