喹诺酮类抗菌药物

喹诺酮类抗菌药物第1页，共63页，2023年，2月20日，星期一目录临床应用（适应症及禁忌症）药代动力学（分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD）概述（发展历程及作用机理）喹诺酮在呼吸系统感染中专家共识及其他临床监护（不良反应及相互作用、注意事项）第2页，共63页，2023年，2月20日，星期一发展历程60年代最早的喹诺酮—萘啶酸（G-）70-80年代—吡哌酸（假单胞菌）1983年—环丙沙星（铜绿假单胞菌+）1985年—喹诺酮构效关系1985-1995年—氧氟沙星及左氧氟沙星1999年莫西沙星德国上市G+，G-，抗厌氧菌效果增强第3页，共63页，2023年，2月20日，星期一前20位药品用药金额及DDDs排名第4页，共63页，2023年，2月20日，星期一喹诺酮分类分代代表药物Ⅰ(1962-1969)萘啶酸，吡咯酸Ⅱ(1969-1979)西诺沙星、吡哌酸Ⅲ(1980-1996)诺氟沙星，环丙沙星，依诺沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星Ⅳ(1997-)莫西沙星，加替沙星第5页，共63页，2023年，2月20日，星期一作用机制抑制细菌DNA回旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。DNA回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢第6页，共63页，2023年，2月20日，星期一作用机制第7页，共63页，2023年，2月20日，星期一目录临床应用（适应症及禁忌症）药代动力学（分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD）概述（发展历程及作用机理）喹诺酮在呼吸系统感染中专家共识及其他临床监护（不良反应及相互作用、注意事项）第8页，共63页，2023年，2月20日，星期一各代喹诺酮类药物的主要发展趋势分代抗菌谱抗菌活性应用第一代窄(G-,除铜绿)中等泌尿系感染第二代扩大(G-,铜绿,部分G+)中等泌尿系、肠道感染第三代广谱(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)较强敏感菌所致各种感染第四代广谱(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)强敏感菌所致各种感染第9页，共63页，2023年，2月20日，星期一主要喹诺酮结构式莫西沙星左氧氟沙星环丙沙星第10页，共63页，2023年，2月20日，星期一构效关系革兰氏阴性菌第11页，共63页，2023年，2月20日，星期一构效关系革兰氏阳性菌第12页，共63页，2023年，2月20日，星期一构效关系厌氧菌第13页，共63页，2023年，2月20日，星期一临床适应症目前临床主要应用抗菌活性强的第三、四代喹诺酮类药物。氟喹诺酮类药物具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有抗菌活性，此外对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、伯氏柯克斯体也敏感。革兰阳性菌包括：金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺炎球菌(包括青霉素和大环内酯类耐药菌株)、A组化脓链球菌。革兰阴性菌包括：嗜血流感杆菌(包括产生和不产生β-内酰胺酶的菌株)、嗜血副流感杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉氏菌(包括产生和不产生β-内酰胺酶的菌株)、大肠杆菌、阴沟杆菌、结核杆菌。第14页，共63页，2023年，2月20日，星期一主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染，皮肤软组织，骨及关节感染等肠道感染和伤寒志贺菌引起的菌疾，鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的胃肠炎沙门菌引起的伤寒和副伤寒临床适应症成人患者首选喹诺酮第15页，共63页，2023年，2月20日，星期一泌尿生殖系统感染单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎铜绿假单胞菌性尿道炎前列腺炎呼吸系统感染青霉素耐药的肺炎链球菌感染支原体、衣原体肺炎，嗜肺军团菌由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，亦可用于耐链霉素、异烟肼的结核杆菌,用作第二线药物治疗结核病。临床适应症首选环丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及β-内酰胺类首选环丙沙星首选左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大环内酯类第16页，共63页，2023年，2月20日，星期一药理学特点革兰氏阴性杆菌：流感嗜血杆菌，肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌革兰阳性球菌：在目前临床常用的氟哇诺酮类药物中，对肺炎链球菌的体外抗菌活性由强到弱依次为吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星。厌氧菌：克林沙星和西他沙星的抗厌氧菌活性最强。但在氟喹诺酮类药物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(仅限于复杂腹腔感染)曾经获得过美国FDA的批准可用于厌氧菌感染的治疗。非典型致病原：在早期上市的氟喹诺酮类药物中，环丙沙星和氧氟沙星对非典型致病原也有较好的抗菌活性，但对肺炎支原体和衣原体属的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。第17页，共63页，2023年，2月20日，星期一药理学特点环丙沙星：对除大肠埃希菌以外的肠杆菌科细菌，不动杆菌属，铜绿假单胞菌具有良好的抗菌作用，对葡萄球菌属，链球菌属亦具抗菌活性，首选用于炭疽的一线预防。左氧氟沙星：对葡萄球菌和链球菌的抗菌活性通常是环丙沙星的2-4倍，对厌氧菌的抗菌活性为环丙沙星的4倍，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与环丙沙星相当。莫西沙星：抗肺炎链球菌抗菌活性是环丙沙星的64倍，对其他G+菌的活性是环丙沙星的4--64倍，对厌氧菌活性明显优于环丙沙星,对肺炎衣原体的活性是环丙沙星的17--33倍.对结核分枝杆菌有较强活性，与利福平相当或略强。第18页，共63页，2023年，2月20日，星期一禁忌症及慎用对氟喹诺酮类药物过敏者孕妇及哺乳妇女18岁以下患者有癫痫史者避免用于QT间期延长的病人、患有低钾血症病人及接受Ia类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或Ⅲ类(如胺碘酮、索托洛尔)抗心律失常药物治疗的病人患中枢神经系统疾病者(如脑动脉硬化)肝、肾功能不全，老龄患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者第19页，共63页，2023年，2月20日，星期一目录临床应用（适应症及禁忌症）药代动力学（分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD）概述（发展历程及作用机理）喹诺酮在呼吸系统感染中专家共识及其他临床监护（不良反应及相互作用、注意事项）第20页，共63页，2023年，2月20日，星期一药代动力学吸收：口服吸收良好，但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等，使F↓。分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁（环丙沙星）、前列腺组织中浓度>血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓，除莫西沙星（脑膜炎时：脑脊液/血药浓度=750%，其余小于50%）。代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟-、左氧氟-、洛美-70%原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。第21页，共63页，2023年，2月20日，星期一构效关系第22页，共63页，2023年，2月20日，星期一药代动力学奎诺仙西普乐左克可乐必妥（2）第23页，共63页，2023年，2月20日，星期一药代动力学拜复乐（2）第24页，共63页，2023年，2月20日，星期一药代动力学第25页，共63页，2023年，2月20日，星期一喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具有明显的抗生素后效应，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC[(血清药物浓度-时间)曲线下面积]0-24h/MIC或者Cmax(最大药物浓度或药物峰浓度)/MIC呈正相关。考虑到由于药物半衰期和毒性的限制，某些喹诺酮类药物如环丙沙星不宜采用一日剂量单次给药的方法来提高Cmax/MIC，因此，目前更倾向于采用AUC0-24h/MIC来评估和预测喹诺酮类药物的细菌学疗效和临床疗效。第26页，共63页，2023年，2月20日，星期一喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征第27页，共63页，2023年，2月20日，星期一喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征不同致病菌:喹诺酮类药物治疗肺炎链球菌感染时理想的AUC/MIC应达到30-40，治疗革兰阴性肠道杆菌或铜绿假单胞菌感染时理想的则应达到100以上。感染严重程度:对于轻中度感染患者或无免疫功能缺陷的感染患者，喹诺酮类药物对致病菌的AUC/MIC至少应达到25;对于重症感染和(或)伴免疫功能缺陷的感染患者，对致病菌则需要保持在100以上才能取得理想疗效.第28页，共63页，2023年，2月20日，星期一本院喹诺酮制剂通用名环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星商品名西普乐奎诺仙可乐必妥左克可乐必妥拜复乐拜复乐剂型及规格针剂(200mg/100ml)片剂(250mg)针剂(0.5g/100ml)针剂(2ml:0.1g)片剂(0.5g)针剂(400mg/250ml)片剂(400mg)价格84.6元/瓶（甲）1.73元/盒（甲）156元/瓶（乙）56.8/4支（乙）62元/4片（乙）331元/瓶（乙）89.5元/3片（乙）第29页，共63页，2023年，2月20日，星期一目录临床应用（适应症及禁忌症）药代动力学（分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD）概述（发展历程及作用机理）喹诺酮在在呼吸系统感染中专家共识及其他临床监护（不良反应及相互作用、注意事项）第30页，共63页，2023年，2月20日，星期一不良反应药物上市时间及国家撤市时间撤市原因替马沙星1992，美国1992溶血性贫血，低血糖，肾衰司帕沙星1993，日本1995严重的光毒性格帕沙星1997，德国1999Q-T间期延长曲伐沙星1997，美国1999肝脏毒性加替沙星1999，美国2006血糖紊乱、心脏全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物第31页，共63页，2023年，2月20日，星期一构效关系第32页，共63页，2023年，2月20日，星期一不良反应胃肠道不良反应：司帕沙星，氟罗沙星，格帕沙星（＞10%），其他（2%~8%）

中枢神经毒性:按发生风险大小排序依次为:莫西沙星(5.4%)>曲伐沙星(4.4%)>诺氟沙星>司帕沙星（4.2%）>环丙沙星(1.6%)>依诺沙星(1.2%)>培氟沙星(0.8%)>氧氟沙星(0.6%)>左氧氟沙星(0.2%～1.1%)

第33页，共63页，2023年，2月20日，星期一不良反应—中枢神经毒性机制：氟喹诺酮药物可抑制γ氨基丁酸GABA与受体结合，使神经兴奋阈值降低，产生中枢神经系统兴奋表现：头痛、失眠，重者精神异常、抽搐、惊厥等。高危：老年人，同时使用非甾体类抗炎药或茶碱的人群，癫痫病史，脑外伤，低氧血症患者。

第34页，共63页，2023年，2月20日，星期一不良反应肝毒性一过性肝酶升高：格帕沙星（12%~16%）其他（＜3%）严重肝毒性：曲伐沙星（0.006%，140例/18个月），莫西沙星（8例/10年）血糖紊乱低血糖：加替沙星（1.7%），克林沙星（4%），左氧氟沙星（1.9%），莫西沙星（0.65%）高血糖：加替沙星（0.1%~0.6%，1%~3.3%），吉米沙星（1.4%）第35页，共63页，2023年，2月20日，星期一不良反应—血糖异常第36页，共63页，2023年，2月20日，星期一不良反应过敏反应

血管性水肿(包括咽、喉或脸部水肿)、气道阻塞、呼吸困难、荨麻疹、瘙痒等第37页，共63页，2023年，2月20日，星期一不良反应皮肤反应光毒性：司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星（＞10%），除此之外的品种（＜2.5%）皮疹：克林沙星（4%），吉米沙星（2.8%）软骨毒性：培氟沙星（14%），除此之外的品种（1.5%）

肌腱炎：培氟沙星（2.7%），除此之外的品种（0.4%，左氧氟沙星/氧氟沙星>环丙沙星>其他）在无害的阳光照射剂量下产生的异常皮肤损害反应（皮肤潮红和肿痛），通常发生在裸露皮肤，但有时覆盖部位也可发生类似反应在未成年动物中应用可致关节软骨病变发生，故18岁以下者应避免使用。第38页，共63页，2023年，2月20日，星期一危险人群：年龄>60岁的老年人，接受糖皮质激素治疗者，接受肾、心脏或肺移植者，运动员或从事剧烈活动者，既往曾有肌腿问题者(如有类风湿性关节炎病史)，肾功能不全患者。2008年7月美国FDA要求所有上市的全身应用的氟喹诺酮类药物增加黑框警告，提示肌键炎和肌腱断裂的风险，在用药过程中，一旦发生肌腱炎或者肌腱断裂，须立即停药，严禁运动。不良反应—肌腱炎第39页，共63页，2023年，2月20日，星期一不良反应心血管系统毒性Q-T间期延长：司帕沙星（9~28ms），加替沙星（2.9ms），莫西沙星（6ms），左氧氟沙星（3ms）。尖端扭转：司帕沙星（14.5/100万），室速—格帕沙星（报告的7例死亡病例中3例出现室速），左氧氟沙星，加替沙星，莫西沙星（美国FDA1997-2003报告了与左氧氟沙星相关的TdP47例，与莫西沙星相关的TdP18例，与环丙沙星相关的TdP2例，与加替沙星相关的TdP33例）环丙沙星被认为是目前发生严重心脏不良事件最少的氟喹诺酮类药物。血液系统毒性：溶血，血小板减少。替马沙星（0.02%）。第40页，共63页，2023年，2月20日，星期一相互作用

经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物：喹诺酮类药物按照对GYP450抑制能力的强弱排序依次为依诺沙星、克林沙星、环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星。如喹诺酮+环孢霉素（肾脏毒性），茶碱+环丙沙星（尽量避免），环丙沙星+华法林（增强抗凝），加替沙星+洋地黄。

口服降糖药

非甾体抗炎药：喹诺酮类药物与NSAID联用可增加中枢神经系统不良事件的发生率，临床主要表现为失眠、精神紧张和抽搐，应尽量避免联用。显著抑制GABA与突膜细胞膜的结合。低剂量的CPFX与布洛芬联用时，即可诱发惊厥。第41页，共63页，2023年，2月20日，星期一相互作用抗心律失常药：可增加Q-T间期延长的风险，严重时可发生致命性心律失常，应尽量避免联用。西沙比利:喹诺酮类药物与西沙比利联用也可以导致Q-T间期延长，应尽量避免联用。第42页，共63页，2023年，2月20日，星期一相互作用含有金属离子的口服药:含有镁、铝、铁、钙、锌等金属离子的口服制剂均可导致口服喹诺酮类药物的生物利用度和血药浓度大幅度降低。有文献报道，同时服用含金属离子的药物可使环丙沙星的吸收减少90%，在服用抗酸剂前2h或4h后服用上述药物，则影响轻微。新的氟喹诺酮类药物受影响的程度相对较小，一般认为，钙离子制剂对莫西沙星、加替沙星的吸收影响不明显。

在服用抗酸剂前2h或4h后服用上述药物，则影响轻微。第43页，共63页，2023年，2月20日，星期一相互作用第44页，共63页，2023年，2月20日，星期一氨基糖甙类：这两类药物对革兰阴性菌均有良好的抗菌活性,通过抑制DNA回旋酶并阻碍细胞蛋白质合成的双重作用方式以发挥其协同作用,尤其在用于大肠杆菌引起的感染时药效增加，同时联用还可防止未被杀死的假单胞菌重新生长。β-内酰胺类：β-内酰胺类可阻碍细胞壁黏肽的合成,造成细胞壁缺损,从而使喹诺酮类易于发挥杀菌作用。相互作用第45页，共63页，2023年，2月20日，星期一其他抗菌药类合用对疗效的影响①与磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善细胞膜的通透性，可明显增加环丙沙星抗绿脓杆菌和金葡菌的作用。②环丙沙星与抗结核药物联用对非典型的分支杆菌具协同作用,乙胺丁醇联用,可使76%的分支杆菌分离株敏感,28%有协同抑制作用③抗厌氧菌方面，喹诺酮与甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代头孢菌素联用呈无关作用。相互作用第46页，共63页，2023年，2月20日，星期一合用使毒副反应增加的有:①喹诺酮类药物与万古霉素二者合用可能导致毒性增加,出现肾小管上皮损害,蛋白尿等中毒症状;②喹诺酮药物与氯霉素、红霉素同用可导致效用降低,同时,对肝、肾功能及神经系统的不良反应可能进一步加重;③环丙沙星与阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且对肾功能不全者损害更大。④与大环内酯类抗生素联用时，大环内酯类抗生素单药使用即可导致Q-T间期延长，与喹诺酮类药物联用可增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险，不推荐联合使用。相互作用第47页，共63页，2023年，2月20日，星期一注意事项环丙沙星注射剂每200mg静滴时间不得少于30分钟，左氧氟沙星注射液每100ml滴注时间不得少于60分钟，莫西沙星注射液每400mg滴注时间应大于60分钟。大剂量应用或尿pH>7时易发生结晶尿和肾毒性，故大剂量滴注时应多饮水，避免形成结晶尿。第48页，共63页，2023年，2月20日，星期一目录临床应用（适应症及禁忌症）药代动力学（分布,吸收,代谢,排泄及PK/PD）概述（发展历程及作用机理）喹诺酮在在呼吸系统感染中专家共识及其他临床监护（不良反应及相互作用、注意事项）第49页，共63页，2023年，2月20日，星期一专家共识—CAP第50页，共63页，2023年，2月20日，星期一专家共识—CAP第51页，共63页，2023年，2月20日，星期一专家共识—CAP第52页，共63页，2023年，2月20日，星期一专家共识—HAP第53页，共63页，2023年，2月20日，星期一专家共识—AECOPD目前认为，AECOPD患者积极有效地进行抗菌治疗不仅可迅速缓解患者的症状，而且可有效降低气道内细菌的负荷量，预防下一次急性加重。第54页，共63页，2023年，2月20日，星期一喹诺酮—耐药第55页，共63页，2023年，2月20日，星期一DNA基因突变（主要机制）:DNA螺旋酶或拓扑异构酶活性位点的改变，降低了与氟喹诺酮类的亲和力。细胞膜通透性的改变:大肠杆菌具有微孔蛋白的缺失或突变引起对药物的吸收减少或主动排出增加的耐药基因已被证实。金黄色葡萄球菌及革兰氏阳性菌缺少细胞外膜，因而不存在细胞膜通透性下降的耐药机制，但金黄色葡萄球菌耐喹诺酮类药物与norA介导的膜蛋白泵出系统改变有关。至今未见由于产酶降解或修饰喹诺酮类而造成细菌耐药的报道。喹诺酮—耐药机制第56页，共63页，2023年，2月20日，星期一高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通透性降低喹诺酮类药物间有交叉耐药，与其他抗菌药间无交叉耐药性喹诺酮—耐药特点第57页，共63页，2023年，2月20日，星期一在临床应用中存在的问题治病耐药菌的快速发展临床工作中不合理使用问题非医疗滥用问题临床应用研究薄弱第58页，共63页，2023年，2月20日，星期一针对特殊病原菌的推荐抗菌药物治疗

病原体首选药物备选药物肺炎链球菌不耐青霉素MIC<2ug/ml

青霉素G阿莫西林大环内酯类、头孢菌素（口服〔头孢泊肟、头孢罗齐、头孢呋辛、头孢地尼、头孢托仑〕，或肠外给予〔头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟〕克林霉素）、doxycyline、呼吸道喹诺酮a耐青霉素MIC>2ug/ml基于药敏（头孢噻肟、头孢曲松、氟喹诺酮）万古霉素、利奈唑胺、大剂量阿莫西