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gmp培训洁净室与微生物gmp培训洁净室与微生物第1页2目标法规要求企业要求产品质量要求非无菌药品无菌药品非最终灭菌无菌药品最终灭菌无菌药品gmp培训洁净室与微生物第2页3洁净室洁净室（区）需要对尘粒及微生物含量进行控制房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均含有降低该区域内污染源介入、产生和滞留功效。gmp培训洁净室与微生物第3页4洁净室洁净室（区）空气洁净度等级表gmp培训洁净室与微生物第4页5

药品生产环境空气洁净度等级要求表目标gmp培训洁净室与微生物第5页6洁净区两大污染微生物粒尘洁净区污染危害预防污染标准gmp培训洁净室与微生物第6页7尘粒尘粒是指悬浮在空气中固体颗粒。大自然空气含尘量跟地域环境、气候、气象等原因相关，并伴随这些原因改变而改变。地点浮游尘粒数量≥0.5μm（粒／L）农村(0.3～1.0)105城市(1.2～2.0)105工业中心(2.5～3.0)105经典地域大气含尘量表gmp培训洁净室与微生物第7页8尘粒洁净室内尘粒起源外界生产过程最大尘粒起源-人gmp培训洁净室与微生物第8页9普通洁净室内，人是最大污染源，约占80％。主要是人体把外界尘粒入,人体本身散发大量皮屑、衣服也带进尘粒。人在自然活动时，人体散发出热量可形成一股热流，使大于0.3μm微小粒子扩散，扩散量可到达每分钟近千百万粒。粒子中大个别是10～300μm皮屑。粒子由衣服、皮肤、头发、嘴巴、鼻腔及化装品等路径往外散发，粒子污染了洁净室。gmp培训洁净室与微生物第9页10人体所散发粒子数（≥0.3μm）体态、动作散发粒子数（万个/分钟）站10坐50坐下站起100-250走500-1000爬楼梯1000运动1500-3000gmp培训洁净室与微生物第10页11微生物什么是微生物微生物特点微生物分布gmp培训洁净室与微生物第11页12常见微生物图片gmp培训洁净室与微生物第12页13微生物微生物特点结构简单：生长旺，繁殖快分布广.种类多个体小：适应性强，易变异代谢强，转化快gmp培训洁净室与微生物第13页14微生物分类属于原核类细菌（真细菌和古生菌）、放线菌、蓝细菌、支原体、立克次氏体和衣原体属于真核类真菌（酵母菌、霉菌和蕈菌）、原生动物和显微藻类属于非细胞类病毒和亚病毒gmp培训洁净室与微生物第14页15微生物细菌一类细胞细而短、结构简单、细胞壁坚韧，以二等分裂方式繁殖原核微生物，分布广泛。细菌形态是不完全相同，普通可归纳为三种类型，

1.球菌

单独存在时呈球形，菌体直径约0.5～1.0μm。

2.杆菌

菌体呈杆状或近似杆状。大个别杆菌长约2.0～3.0μm，宽0.5～1.0μm，病原细菌中杆菌种类最多。

3.弧菌和螺菌

菌体呈弯曲或螺旋状，只有一个弯曲，呈逗点状为弧菌，如霍乱弧菌；有数个弯曲较为坚韧为螺菌，如鼠咬热螺菌。gmp培训洁净室与微生物第15页16葡萄球菌gmp培训洁净室与微生物第16页17棒状杆菌大肠杆菌

大肠杆菌放线杆菌gmp培训洁净室与微生物第17页18弧状菌gmp培训洁净室与微生物第18页19病毒病毒是体积最小，结构最简单，没有细胞结构，而只能寄生在其它生物细胞内，利用宿主细胞酶系统和营养物质进行生长繁殖原始生物。病毒形态多数呈球形，少数呈杆状或砖块状，细菌病毒（噬菌体）多数呈蝌蚪状，平均大小只有0.1μm，比细菌约小10倍，最小病毒只有0.01μm，靠近蛋白质分子。病毒大多能经过滤菌器，故俗称滤过性病毒。

gmp培训洁净室与微生物第19页20真菌真菌体积最大，结构比较复杂微生物。真菌在自然界里广泛存在。真菌对热抵抗力不强。真菌分单细胞真菌和多细胞真菌；单细胞真菌通称为酵母菌，菌体呈圆形或卵圆形，平均大小约为5.0μm，常以出芽状态存在，出芽是它繁殖方式；多细胞真菌通称为霉菌，菌体呈丝状，许多菌体相连组成菌丝，菌丝交织成团组成菌丝体，普通宽度为3.0～1.0μm，长度无法计算。

gmp培训洁净室与微生物第20页21面包酵母啤酒酵母gmp培训洁净室与微生物第21页22黑曲霉gmp培训洁净室与微生物第22页23微生物自然界分布土壤水空气人

gmp培训洁净室与微生物第23页24微生物影响微生物生长主要原因温度-依据细菌对温度要求不一样，可分为嗜冷菌、嗜温菌及嗜热菌氧气-需氧菌、厌氧菌、兼性厌氧菌pH值-大多数细菌最适pH为6.8~7.4湿度渗透压gmp培训洁净室与微生物第24页25微生物药品生产过程中存在微生物起源空气工艺用水人员物料厂房设备

gmp培训洁净室与微生物第25页26微生物

空气微生物来自灰尘微粒、人皮肤与衣服，以及谈话、咳嗽、打喷嚏等造成飞沫。水各类水不论怎样仔细蒸溜或过滤，总会含有一定量可溶性有机物和盐类。滋生微生物。厂房设备厂房厂房建筑物内表面，以及设备表面、容器内外表面等，都能够是微生物寄生存地方。gmp培训洁净室与微生物第26页27人凡是人体体表皮肤与外界相通腔道如口腔、鼻腔、肠道、眼结膜、泌尿生殖道等均存在不一样种类微生物，其中有些微生物能够长久借居在人体表、皮肤和黏膜上。gmp培训洁净室与微生物第27页28微生物

以下举出一些人员污染路径和方式：人头发和皮肤手水滴衣着化装品和珠宝手饰生产过程中大家所引发混杂和误差gmp培训洁净室与微生物第28页29微生物

物料原辅料可能将大量微生物带入到药品制剂中。起源于动物原料药或辅料（如明胶），有可能被动物病原体所污染；起源于植物原料药或辅料（如淀粉）则可能被各种细菌、霉菌、酵母菌所污染。包装材料gmp培训洁净室与微生物第29页30洁净室污染控制空气工艺用水人员物料厂房设备gmp培训洁净室与微生物第30页31洁净室污染控制空气中污染控制为了到达洁净室（区）对空气洁净度等级要求，必须对空气进行净化处理，并依据生产工艺要求划分空气洁净度等级。（*1501）在药品生产中，降低空气中尘粒污染常见方法：空气洁净技术采取过滤方法降低空气微生物方法有：空气洁净技术采取过滤方法化学消毒方法采取消毒剂作用于室内空气和物体表面。紫外线照射方法采取紫外线对室内空气进行照射。gmp培训洁净室与微生物第31页32过滤器是实现空气净化主要伎俩，是洁净空调主要设备之一。空气过滤器普通按其过滤效率高低分为初（粗）效、中效、亚高效、高效。gmp培训洁净室与微生物第32页33类别捕集尘粒（粒径μm）计数效率（％）（对粒径为0.3μm尘粒用途初效过滤器≥10及异物＜20（对≥10μm大尘为70）作高一级以上过滤前预过滤中效过滤器≥120～90用在初效过滤器后面，提升净化效率；用在高效过滤器前面，延长高效过滤器寿命亚高效过滤器＜190～99.9用于空气洁净度等级在100,000级或低于100,000级洁净室；用于自净器洁净屏等高效过滤器0.3～1≥99.91用于普通洁净厂房和局部净化设备最终一级过滤―终端过滤。gmp培训洁净室与微生物第33页34净化空调系统是在空气调整系统中加入空气净化设施而成。对进入洁净室（区）空气进行过滤除尘处理，到达生产工艺要求空气洁净等级。调整进入洁净室（区）空气温度、相对湿度。在满足生产工艺条件前提下，利用循环回风，调整新风百分比，合理节约能源，确保并排除洁净室（区）内在生产中发生余热、余湿和少许尘粒。gmp培训洁净室与微生物第34页35气流组织-为了在药品生产洁净室内到达特定空气洁净等级，以限制和降低尘粒对药品、直接接触芗包装材料、设备、容器、用具污染而采取空气流动状态和分布状态。洁净空气组织形式按气流流动状态有乱流和层流。层流又分垂直层流和水平层流。gmp培训洁净室与微生物第35页36压差洁净区与室外大气静压差＞10Pa空气洁净等级不一样相邻房间之间静压差＞5Pa要求保持相对负压相邻房间之间静压差＞5Pa定时监测动态监测gmp培训洁净室与微生物第36页37工艺用水污染控制支管高度或长度不能高于或长于管径六倍。注射用水储存可采取80℃以上保温或65℃以上保温循环。与药品直接接触注射用水采取0.22微米过滤中国药典收载了纯化水和注射用水质量标准。对工艺用水进行消毒处理gmp培训洁净室与微生物第37页38常见对水消毒方法，与空气消毒方法一样，也是化学消毒剂、过滤与紫外线照射3种。化学消毒剂方法膜过滤法适合用于水系统连续循环处理。紫外线照射法在水系统中应用紫外线照射消毒，适合用于需要特殊处理水，普通在末端之前。这种方法因处理过水无臭无味，而优于化学消毒剂方法；因不产生微生物移居滤器现象，而优于膜滤器。gmp培训洁净室与微生物第38页39厂房建筑与设备洁净室（区）内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落、防霉、防静电、防止眩光并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面交界处宜成弧形或采取其它办法，以降低灰尘积聚和便于清洁。洁净区所用各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选取无脱落物、易清洗、易消毒、不生锈、不长霉材质，不宜使用竹、木、陶瓷、铁等材质。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出架、柜和设备。（3205）

gmp培训洁净室与微生物第39页40物料污染控制进入生产原辅料必须符合标准。直接与药品（中间产品）接触设备、工具、容器、内包装容器应清洗灭菌。物料进行洁净区控制gmp培训洁净室与微生物第40页41人员污染控制人员进出洁净区程序人员在洁净区活动人员卫生gmp培训洁净室与微生物第41页42降低人对洁净室污染

（1）养成良好卫生习惯，勤洗澡、洗头，勤剪发、剃胡须，勤剪指甲，勤更衣。（2）严格控制进入洁净室人数，只有洁净室工作人员和经授权人员方可进入，而且进出洁净室要进行登记。（3）进入洁净室人员，不能患传染病、皮肤病，包含隐性传染病；体表有伤口、感冒、咳嗽、腹泻者不宜进入洁净室。（4）不携带个人物品进入生产区，不在生产区内吃东西。（5）工作前洗洁净手，不涂抹化装品，上岗时不佩戴饰物、手表。gmp培训洁净室与微生物第42页43（6）洁净室内随时确保手清洁，注意消毒。手在消毒以后，不再接触与工作无关物品，不裸手直接接触药品。（7）工作时，不要快速走动，操作动作要轻、幅度要小，讲话要少、声音要细，防止无须要走动和动作，不要频繁进出洁净室。（8）行走时，不要穿过层流罩，不可防止时，应离层流罩外一米以外。（9）休息时，若站着，手臂沿身体下垂，不要两臂交叉；若坐着，把手放在膝盖上，不要两臂交叉或双腿交叉。（10）离开工作场地（包含食饭、上厕所），必须脱掉工作服装。gmp培训洁净室与微生物第43页44消毒

消毒：是指对病原微生物繁殖体杀灭作用，但不能杀死芽孢等全部微生物。消毒剂：是指用于消毒化学药品。常见消毒剂

75%乙醇溶液

0.1%新洁尔灭溶液

5%来苏尔溶液gmp培训洁净室与微生物第44页45消毒

3、影响化学消毒剂作用原因（１）消毒剂化学结构、浓度、消毒能力，协同作用和拮抗作用，接触时间；微生物类型、数量和环境；（２）微生物类型、数量和环境；（３）溶液氢离子浓度、表面张力、有机物或其它钝化剂存在；（４）被消毒物表面性质是光滑还是多孔粗糙等。gmp培训洁净室与微生物第45页46消毒

4、选择消毒剂标准（１）在使用条件下高效、低毒无腐蚀性，无特殊嗅味和颜色，不对设备、物料、产品产生污染。（２）在有效抗菌浓度时，易溶或混溶于水，与其它消毒剂无配伍禁忌。（３）对大幅度温度改变显示长期有效稳定性，贮存过程中稳定。（４）消毒剂品种应定时更换，预防产生耐药菌株。（5）价格廉价。gmp培训洁净室与微生物第46页47灭菌

灭菌是指对全部微生物杀灭作用，包含全部微生物繁殖体和芽孢或孢子。细菌芽孢含有较强抗热能力，所以灭菌效果，常以杀灭芽孢为准。gmp培训洁净室与微生物第47页48灭菌

2、灭菌方法基础上分为二大类：物理方法（干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌、滤过灭菌）和化学方法（气体灭菌、药液灭菌）。下面将分别介绍几个常见灭菌方法。gmp培训洁净室与微生物第48页49灭菌

（1）干热灭菌法灭菌条件为160℃，2小时或180℃，45分钟。干热可用于能耐受较高温度，却不宜被蒸汽穿透，或者易被湿热破坏物品灭菌。同时干热也是制药工业中用于除热原方法之一。因为在相同温度下，干热对微生物杀灭效果远低于饱和蒸汽，故干热灭菌需要较高温度或较长灭菌时间。gmp培训洁净室与微生物第49页50灭菌

（2）湿热灭菌是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌方法。因为蒸汽潜热大，穿透力强，轻易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。高压蒸汽灭菌法是最为可靠灭菌方法，普通为121℃，20分钟或115℃，30分钟，使用时需将空气排尽。gmp培训洁净室与微生物第50页51灭菌

影响湿热灭菌原因有：①细菌种类与数量：不一样细菌，同一细菌不一样发育阶段对热抵抗力有所不一样。细菌数越少，灭菌时间越短。②药品性质与灭菌时间：普通来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。但考虑到药品稳定性，应在到达有效灭菌前题下可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。③蒸汽性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽和过热蒸汽。饱和蒸汽热含量较高，热穿透力较大，所以灭菌效力高。湿饱和蒸汽带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌效力较低。过热蒸汽温度高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效率低。④介质性质：制剂中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，增强细菌抗热性。细菌生存能力也受介质PH值影响。普通中性环境耐热性最大，碱性次之，酸性不利于细菌发育。gmp培训洁净室与微生物第51页52灭菌

（3）紫外线灭菌法是指用紫外线照射杀灭微生物方法。紫外线作用于核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外线照射后产生微量臭氧，从而起共同杀菌作用。紫外线进行直线传输，可被不一样表面反射，穿透力微弱，但较易穿透清洁空气及纯净水。所以本法适合用于照射物体表面之灭菌、无菌室空气及水灭菌；不适合用于药液灭菌、固体物质深部灭菌；普通玻璃可吸收紫外线，所以装于玻璃容器中药品不能用此法灭菌。紫外线对人体照射过久，会发生结膜炎，红斑及皮肤烧灼等现象，故普通在人入室前开启紫外线灯1~2小时，关闭后人才进入洁净室，假如必须在人进去后仍要开紫外线灭菌，则人皮肤及眼睛应有有效防护办法。gmp培训洁净室与微生物第52页53灭菌

用紫外线照射灭时要注意以下问题：①紫外线杀菌力，随使用时间增加而减退，普通使用时间到达额定时间70％时应更换紫外线灯管，以确保杀菌效果。国产紫外线灯平均寿命普通为h。②紫外线杀菌作用随菌种不一样而不一样。③紫外线照射通常按相对湿度为60％基础设