血糖波动的危害及控制

血糖波动的危害及控制Date*第1页，共43页，2023年，2月20日，星期日餐后血糖波动的概念及产生机制波动性高血糖比持续性高血糖的危害更大与心血管并发症的关系流行病学研究基础研究结果β细胞损害对餐后血糖波动的控制及对心血管、β细胞益处诺和龙®讨论内容Date2*第2页，共43页，2023年，2月20日，星期日血糖波动(PPGF)的含义及检测三个概念：餐后血糖波动：从餐前至餐后血糖浓度的改变血糖漂移：血糖上升的程度血糖升幅：餐后血糖减去餐前血糖血糖波动的检测：常检测空腹血糖及早餐后2h血糖持续血糖监测能更全面的观察血糖波动情况，是最理想的方法Date3*第3页，共43页，2023年，2月20日，星期日mmol/l–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖2型糖尿病正常人2型糖尿病人的血糖波动正常人的血糖波动糖尿病患者血糖波动幅度显著增加Date4*第4页，共43页，2023年，2月20日，星期日正常人摄食后的血糖调节胰岛素帮助葡萄糖在组织细胞中的转运和利用糖原合成糖异生减少胃肠道吸收葡萄糖胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰升糖素减少Date5*第5页，共43页，2023年，2月20日，星期日正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/LDate6*第6页，共43页，2023年，2月20日，星期日MitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381fmol/l–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/l–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成4122型糖尿病正常人早期相胰岛素释放不足造成餐后高血糖Date7*第7页，共43页，2023年，2月20日，星期日一日内时间AdaptedfromPolonskyetal.NEnglJMed1988;318:1233.01002003004000600100014001800220002000600糖尿病患者血糖波动幅度和持续时间显著增加

=

进餐.正常和2型糖尿病患者24小时血糖持续监测对照组(N=14)糖尿病组(N=16)平均血糖水平(mg/dL)Date8*第8页，共43页，2023年，2月20日，星期日餐后血糖波动的危害与心血管并发症的关系流行病学研究基础研究结果β细胞损害Date9*第9页，共43页，2023年，2月20日，星期日糖尿病是冠心病的等危症0510152025303540糖尿病非糖尿病糖尿病非糖尿病冠心病间歇跛行脑梗塞5209例随访20年（Framinghamstudy）男性女性主要心血管疾病平均每千人发病人数Date10*第10页，共43页，2023年，2月20日，星期日约2/3的糖尿病患者死于心血管疾病冠心病、中风、周围血管病变其他心血管疾病是糖尿病患者主要的致死原因！Date11*第11页，共43页，2023年，2月20日，星期日（mg/dL）20010007:0019:00①HbA1c②血糖波动③胰岛素高分泌的延迟

④餐后脂代谢异常⑤胰岛素抵抗状态

(代谢综合症)是什么造成了糖尿病人动脉粥样硬化的发展?Date12*第12页，共43页，2023年，2月20日，星期日Temelkova-KurktschievTSetal.DiabetesCare2000;23:1830-1834

pRIAD研究:餐后血糖与颈动脉内中膜厚度(IMT)最直接相关

空腹血糖1.3(0.92-1.82)Notsignificant30-分钟血糖1.11(0.80-1.56)Notsignificant60-分钟血糖1.48(1.06-2.07)p<0.0590-分钟血糖1.45(1.03-2.02)p<0.052-小时血糖1.88(1.34-2.63)p<0.05最高血糖值1.47(1.05-2.05)p<0.05血糖峰值1.50(1.08-2.10)p<0.05血糖AUC†1.63(1.16-2.29)p<0.05血糖参数OddsratioHbA1c1.24(0.82-1.89)NotsignificantAUC†

=曲线下面绩Date13*第13页，共43页，2023年，2月20日，星期日DECODE:在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后血糖与总体死亡危险度的关系DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617经年龄，中心，性别，胆固醇，BMI，收缩压，吸烟等因素校正空腹血糖(mmol/l)1.01.52.02.5<6.16.1-7.07.1-7.77.8相对危险度<7.87.8-11.011.1餐后2h血糖(mmol/l)Date14*第14页，共43页，2023年，2月20日，星期日糖尿病患者生存率与血糖波动相关MMuggeo,GZoppini,etal.DiabetesCare2000;23:45-50.血糖波动性对死亡率的影响大于单纯高血糖血糖变异是心血管事件病死率的预测因子Date15*第15页，共43页，2023年，2月20日，星期日餐后血糖波动和心血管疾病的联系流行病学研究

主要发现DECODE研究2001糖尿病大血管并发症与餐后血糖漂移的程度相关餐后2小时血糖是CVD和死亡更好的预测因素RIAD研究2000餐后血糖与颈动脉内膜增厚的关系强于空腹血糖VeronaDiabetes研究2000

血糖波动加重心血管病变DECODE研究1999CVD死亡率与餐后2h血糖的相关性优于FPG,且FPG不能判定CVD的危险人群Funagata糖尿病研究1999糖耐量降低是CVD的危险因素Paris前瞻性研究1999CHD死亡率随着餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究1999无糖尿病的餐后2h血糖异常升高大于10%者,CHD死亡率增高HOORN研究1999餐后急性高血糖是心血管事件和CVD死亡率的危险因素RanchoBernardo研究1999单独餐后高血糖使老年妇女的致死性CVD风险增加2倍以上，仅用空腹血糖筛查可遗漏很多CVD高危人群糖尿病干预研究1996餐后急性高血糖与CVD死亡率有关檀香山心脏研究1987口服葡萄糖负荷后过度血糖漂移与心血管疾病的危险性独立相关Date16*第16页，共43页，2023年，2月20日，星期日血糖波动增加心血管危险因素：

体外研究证据血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生的关键步骤Date17*第17页，共43页，2023年，2月20日，星期日A=正常葡萄糖(5mM)B=高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替(5/20mM)间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究：

培养14日后的人脐静脉内皮细胞形态RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.Date18*第18页，共43页，2023年，2月20日，星期日间歇性高葡萄糖使凋亡相关基因异常，增加内皮细胞凋亡RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.抗凋亡基因致凋亡基因Date19*第19页，共43页，2023年，2月20日，星期日血糖波动损伤内皮细胞内皮细胞损伤在糖尿病并发症中扮演重要角色间歇性高糖比持续高糖更显著增加内皮细胞凋亡PiconiL,OuagilapoL,etal.DiabetesMetabResRev2006;Feb2Date20*第20页，共43页，2023年，2月20日，星期日大量基础研究证实:血糖波动加剧血管内皮细胞的损伤相关研究主要发现L.Piconi,L.Quagliaro,etalJThrombHaemost2004;2:1453–9.间歇性高葡萄糖增强内皮细胞

ICAM-1,VCAM-1,E-选择素和IL-6表达PiconiL,OuagilapoL,etalDiabetesMetabResRev2006;Feb2.间歇性高葡萄糖通过增加线粒体内过氧化物的生成促进细胞凋亡Piconi,L.etal.JThrombHaemost.2004;2(8):1453-9.波动性高葡萄糖组使硝基酪氨酸的浓度明显升高，而氧化应激抑制剂PJ34可抑制硝基酪氨酸水平上升QuagliaroL,etalDiabetes.2003Nov;52(11):2795-804暴露于持续及波动的血糖中的细胞可产生过量的ROS，导致凋亡增加，尤以波动的血糖状况下明显刘江华,宓宝斌,廖二元等中国动脉硬化杂志2006年第14卷第1期，55-56波动性高糖更能显著地降低细胞PGI2与NO的生成，同时明显增加丙二醛的含量，较恒定性高血糖对细胞可能具有更强的损伤效应…………血糖波动对胰岛β细胞有影响吗？Date21*第21页，共43页，2023年，2月20日，星期日DeFronzoR.A.etal.,DiabetesCare(1998)糖尿病进程正常代偿期（IGT）糖尿病胰岛素抵抗血糖胰岛素分泌胰岛素抵抗启动了2型糖尿病的进程－－启动因素B细胞功能是决定2型糖尿病发生与否的关键－－决定因素2型糖尿病：双重发病机制Date22*第22页，共43页，2023年，2月20日，星期日波动性高血糖抑制β细胞功能DelGuerraS,etal.DiabetesMetabResRev.2006Sep4正糖（5.5mmol/L）间歇高糖（5.5－16.7mmol/L）研究发现:间歇高糖组胰岛素刺激指数较正糖组显著降低胰岛素刺激指数Date23*第23页，共43页，2023年，2月20日，星期日波动性高糖培养下β细胞线粒体病理性改变正常胰岛β细胞(A)暴露于间歇高糖的胰岛β细胞(B)DelGuerraS,etal.DiabetesMetabResRev.2006Sep4Date24*第24页，共43页，2023年，2月20日，星期日波动性高糖使β细胞凋亡显著增加DelGuerraS,etal.DiabetesMetabResRev.2006Sep4正糖（5.5mmol/L）间歇高糖（5.5－16.7mmol/L）*p<0.01凋亡β细胞的百分比(％)Date25*第25页，共43页，2023年，2月20日，星期日降低餐后血糖升幅，减少血糖波动减少糖尿病并发症保护β细胞，延缓糖尿病进展IDF2005血糖控制目标：HbA1c<6.5%餐前<6.1mmol/L餐后<8.0mmol/LDate26*第26页，共43页，2023年，2月20日，星期日血糖血糖时间DelPratoS.1999PatientAPatientB更理想的血糖控制：

HbA1c达标的基础上→减小血糖波动幅度6mmol/L6mmol/L第27页，共43页，2023年，2月20日，星期日如何降低餐后血糖波动？Date28*第28页，共43页，2023年，2月20日，星期日正常人血糖升幅的产生与消除0102030405060708090100DunningBE,FoleyJE.In:DiabetesMellitus.Inpress.4.555.566.57葡萄糖(mM)Time(min)产生消除Date29*第29页，共43页，2023年，2月20日，星期日降低产生期血糖，更有效降低血糖升幅快速、早期胰岛素释放抑制肝糖生成对肝细胞的直接作用通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸的间接作用进餐开始时的小量胰岛素分泌增加能有效降低肝糖产生，降低血糖升幅，减小血糖波动Date30*第30页，共43页，2023年，2月20日，星期日瑞格列奈（诺和龙）能显著改善2型糖尿病人胰岛素早相分泌，有效控制餐后血糖波动，优于磺脲类药物《中华内分泌代谢杂志》2005年6月第21卷第3期Date31*第31页，共43页，2023年，2月20日，星期日诺和龙®的药代动力学

服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(ng/ml)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除<8％经肾排出Date32*第32页，共43页，2023年，2月20日，星期日短期诺和龙治疗增加2型糖尿病患者一相胰岛素分泌并良好控制血糖进行一相胰岛素分泌（15g葡萄糖输注）：

服用诺和龙后，第一时相胰岛素分泌显著增加，血糖明显下降ADA,2003Date33*第33页，共43页，2023年，2月20日，星期日诺和龙促胰岛素分泌特点Date34*第34页，共43页，2023年，2月20日，星期日301医院资料,2004与优降糖相比，诺和龙治疗组血糖波动更小246810120:003:006:009:0012:0015:0018:0021:000:00时间CGMS血糖值（mmol/L)诺和龙治疗前诺和龙治疗后优降糖治疗前优降糖治疗后

诺和龙组和优降糖组治疗前后全天CGMS图谱的比较

Date35*第35页，共43页，2023年，2月20日，星期日结论：诺和龙促进了胰岛素的早相分泌，更符合生理降低了餐后波动对于心血管和β细胞是否有益处呢？Date36*第36页，共43页，2023年，2月20日，星期日RizzoMR,BarbieriM,GrellaR,etal.DiabetesMetab2005;31:255-260.诺和龙改善心血管危险因素药物治疗3个月后与基线对比Date37*第37页，共43页，2023年，2月20日，星期日使用诺和龙®治疗与格列本脲相比，在更好控制餐后血糖的同时，可以使颈动脉内膜中层厚度减退。KatherineEspositoetal.Circulation2004;110:214-219诺和龙®改善动脉粥样硬化的发生发展Date38*第38页，共43页，2023年，2月20日，星期日不同促泌剂对人β细胞凋亡的影响：

研究目的与方法非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈、那格列奈与磺脲类促泌剂格列本脲对人胰岛β细胞的不同影响6个脑死亡非糖尿病患者的胰岛被分别暴露于不同剂量的格列本脲、瑞格列奈和那格列奈，比较各组β细胞凋亡KathrinMaedler,etal.JClinEndocrinolMetab2005;90:501–506.Date39