帕金森病剂末现象的治疗策略

帕金森病“剂末现象”治疗策略第三军医大学新桥医院陈晓燕帕金森病剂末现象的治疗策略第1页目录

PD现实状况与概述“剂末现象”现实状况与诊疗“剂末现象”治疗策略

总结帕金森病剂末现象的治疗策略第2页经典病理：黑质变性，以黑质致密部和纹状体为甚显著黑质多巴胺能神经元丢失使黑质致密部神经色素显著降低神经细胞胞浆包涵体，又称“路易体”Boskaetal.JNeurosci.;25:1691-1700.Olanowetal.Neurology.;72(21suppl4):S1-S136.帕金森病（Parkinson

Disease,

PD)运动症状：运动迟缓肌强直震颤姿势障碍是仅次于阿尔茨海默病全球第二大神经退行性疾病;帕金森病剂末现象的治疗策略第3页“潜伏期”起病诊疗早期非运动性症状特征性表现运动症状帕金森病程图:

显著病理改变发生于运动症状之前

帕金森病多巴胺能神经元丢失剩下多巴胺能神经元%时间（年）非运动症状Halperinetal.Neurotherapeutics.;6:128-140.Lang.Neurology.;68:948-952.Rossetal.AnnNeurol.;63:167-173.睡眠嗅觉情绪自主神经系统纹状体神经元中多巴胺含量显著降低70-80%帕金森病剂末现象的治疗策略第4页PD患病率约为100-300/10万人1，我国≥65岁患病率约为1.7%21.ElbazA,etal.RevNeurol(Paris).Jan;172(1):14-26

.2.Zhang

ZX,etal.

Lancet.;365:595-73.SavicaR,etal.

JAMANeurol.Aug1;73(8):981-9.一项基于人群（30年，1976-）观察PD发病率研究表明，PD发病率逐年上升，且随年纪增加而升高（男性>70岁）3PD发病率较高，随年纪增加而升高帕金森病剂末现象的治疗策略第5页PD严重危害患者健康PD患者先后或同时出现运动症状和非运动症状，严重影响患者工作和日常生活能力，为患者家庭和社会带来沉重负担运动症状非运动症状震颤嗅觉减退肌强直动作迟缓姿势平衡障碍便秘抑郁睡眠行为异常中国帕金森病治疗指南（第三版）.中华神经科杂志.,43(6):428-433.帕金森病剂末现象的治疗策略第6页PD临床分期与临床表现H&Y分期Braak分期症状嗅觉减退便秘睡眠障碍抑郁立体视觉障碍I单侧震颤肌强直运动不能II双侧肢体疾病III平衡障碍IV跌倒部分依赖性认知功效下降V活动受限完全依赖痴呆0+10y+20y-10y-20y123456病理肠道神经丛嗅球舌咽迷走运动神经背核受累蓝斑中缝核尾端大细胞网状结构延髓受累脑黑质扁桃体桥脑被盖受累颞叶皮层神经原纤维CA-2丛丘脑髓板内核前额皮质第三感觉联合区初级、第二运动和感觉区临床发病5~20年前驱症状15~20年临床阶段HawkesCH,etal.ParkinsonismRelatDisord.Feb;16(2):79-84.BraakH,etal.NeurobiolAging.Mar-Apr;24(2):197-211.

帕金森病剂末现象的治疗策略第7页非运动症状运动症状运动并发症+非运动症状1期2期3期4期5期6期临床前期：嗅觉障碍、自主神经功效障碍和睡眠障碍等临床期：四主征：震颤、运动迟缓、强直、姿势步态障碍临床中晚期：症状波动，包含剂末现象和“开-关”现象视幻觉、痴呆等精神症状剂末现象于PD早中晚期都有发生，但中晚期发生率更高HawkesCH,etal.ParkinsonismRelatDisord.Feb;16(2):79-84.BraakH,etal.NeurobiolAging.Mar-Apr;24(2):197-211.

PD疾病进展（Braak分期）与临床表现帕金森病剂末现象的治疗策略第8页目录

PD现实状况与概述“剂末现象”现实状况与诊疗“剂末现象”治疗策略

总结帕金森病剂末现象的治疗策略第9页左旋多巴是PD治疗最有效药品，临床上最常使用药品，常与多巴胺脱羧酶抑制剂联合使用（卡比多巴、苄丝肼）OertelW,etal.JNeurochem.Oct;139Suppl1:325-337.然而，左旋多巴“蜜月期”短，疗效随其使用时间延长而减退，临床常发生症状波动和异动左旋多巴应用血浆浓度临床反应左旋多巴起始治疗剂末运动不能运动障碍“开”期“关”期蜜月期1-3年4-6年6-10年左旋多巴治疗PD“蜜月期”短帕金森病剂末现象的治疗策略第10页运动并发症StocchiF

,

ParkinsonismandRelatedDisorders15,Supplement1()S9–S15VanessaK.Hinson，CurrentTreatmentOptionsinNeurology()12:186–199运动并发症症状波动“剂末现象”“开”期延迟无“开”期“开-关”现象异动症剂峰异动双向异动帕金森病剂末现象的治疗策略第11页传统左旋多巴时间（“关”期）传统左旋多巴症状波动发生（剂末现象经典图示）（“开”期）第一次服药第二次服药第三次服药症状再现症状减轻药品起效StacyM,etal.MovDisord.Jun;20(6):726-33.剂末现象：指在下一次预定剂量抗帕金森药品服用之前，出现可预测一个或各种帕金森病征兆或症状，剂末现象是左旋多巴治疗常见并发症症状控制症状再现剂末现象帕金森病剂末现象的治疗策略第12页左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏

早期:能够储存、缓冲外源性LD,多巴胺浓度相对稳定

中晚期:缓冲机制减退,多巴胺浓度不稳定剂末现象发生原因StacyM,etal.MovDisord.Jun;20(6):726-33.帕金森病剂末现象的治疗策略第13页左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏

纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动早期：即使外源性重复补充L-dopa造成血浆L-dopa浓度波动，但纹状体突触多巴胺浓度保持稳定晚期：外源性重复补充L-dopa造成血浆L-dopa浓度波动,纹状体突触多巴胺浓度也随之波动剂末现象发生原因StacyM,etal.MovDisord.Jun;20(6):726-33.帕金森病剂末现象的治疗策略第14页既往观念中国PD治疗指南现有证据提醒早期应用小剂量（≤400mg/d）左旋多巴不会加速疾病进展，并不增加异动症发生年PD指南早期应用小剂量左旋多巴不会加速疾病进展异动症风险随左旋多巴剂量呈依赖性增加(日剂量大于600mg异动症发生率高达55.8%),不随使用时机而有所改变，异动症发生取决于疾病病程。WarrenOlanowC,etal,MovDissord.;28(8):1064-71.帕金森病剂末现象的治疗策略第15页运动并发症随左旋多巴治疗时间延长增加DATATOP研究纳入352例早期帕金森病患者，在研究终点，观察者依据患者临床症状决定是否应用左旋多巴治疗。在随即18个月期间，评定患者运动并发症发生情况FahnS,etal.

AnnNeurol.;64Suppl2:S56-64.运动并发症发生率(%)治疗时间(月)帕金森病剂末现象的治疗策略第16页剂末现象随LD使用时间延长而增加服用左旋多巴1年内，出现剂末现象患者已靠近30%；服用左旋多巴5年以上，出现剂末现象患者百分比高于60%。剂末现象患者百分比患者百分比（%）ChenW,etal.TranslNeurodegener.Dec5;3(1)26.帕金森病剂末现象的治疗策略第17页StacyM,etal.ClinNeuropharmacol.;29(6)_312-21.剂末现象出现是疾病进展主要信号，早期识别显得异常主要！管理可控原因，防治运动并发症不可控原因可控原因发病年纪发病年纪早患者更易发生运动并发症病程病程越长，发生运动并发症风险越高病情严重程度疾病越严重，越易发生运动并发症初始治疗药品选择早发型PD左旋多巴需注意尽可能小剂量左旋多巴治疗时间左旋多巴治疗时间越长发生运动并发症风险越高左旋多巴剂量左旋多巴剂量越大发生运动并发症风险越高帕金森病剂末现象的治疗策略第18页WOQ-9（Wearing-offquestionnaire-9）聚集9种最为主要PD临床症状1,3，运动障碍学会(MDS)推荐其可用于PD患者剂末现象诊疗筛查21.StacyM,etal.ClinNeuropharmacol.;29(6)_312-21.2.AntoniniA,etal.MovDisord.;26(12):2169-753.StacyMA,etal.ParkinsonismRelatDisord.;14(3):205-12.症状第一栏出现症状第二栏通常在下一次服药后症状改进或消失1.震颤（如手、臂、腿等）□□2.任何动作迟缓（如步行、进食、穿衣等）□□3.情绪改变□□4.身体任何部位僵硬□□5.疼痛/酸痛□□6.灵活性减退（如系扣、书写困难等）□□7.思维混乱/迟钝□□8.惊慌发作/焦虑□□9.肌痉挛（如臂、腿、足等）□□WOQ-9量表可用于剂末现象早期筛查帕金森病剂末现象的治疗策略第19页WOQ-9量表使用方法简单方便1.StacyM,etal.ClinNeuropharmacol.;29(6)_312-21.2.StacyMA,etal.ParkinsonismRelatDisord.;14(3):205-12.症状第一栏出现症状第二栏通常在下一次服药后症状改进或消失1.震颤（如手、臂、腿等）√√2.任何动作迟缓（如步行、进食、穿衣等）□□3.情绪改变□□4.身体任何部位僵硬□□5.疼痛/酸痛□□6.灵活性减退（如系扣、书写困难等）□□7.思维混乱/迟钝□□8.惊慌发作/焦虑□□9.肌痉挛（如臂、腿、足等）□□示例中患者存在剂末现象结果判断：假如有一项或以上症状出现，并在下次服药后得到改进或消失（同一症状，在第一栏和第二栏都有“√”），则说明“剂末现象”已经存在帕金森病剂末现象的治疗策略第20页WOQ-9对剂末现象有较高敏感性StacyMA,etal.ParkinsonismRelatDisord.;14(3):205-12ChanA,etal.ClinNeurolNeurosurg.;113(7)538-40一项横断面研究纳入216例经WOQ-9量表诊疗为PD患者，结合内科医生诊疗标准，评定WOQ-9量表敏感性和特异性1一项验证性研究纳入101例PD患者，评定WOQ-9量表敏感性和特异性2横断面研究验证研究帕金森病剂末现象的治疗策略第21页目录

PD现实状况与概述“剂末现象”现实状况与诊疗“剂末现象”治疗策略

总结帕金森病剂末现象的治疗策略第22页PD主要治疗药品PD药品治疗作用靶点主要包含恩他卡朋、托卡朋主要包含司来吉兰、雷沙吉兰MAO-B抑制剂COMT抑制剂非麦角类主要包含普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔罗替戈汀及阿朴吗啡多巴胺受体激动剂NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸NMDA阻滞剂OertelW,etal.JNeurochem.Oct;139Suppl1:325-337.

左旋多巴帕金森病剂末现象的治疗策略第23页国内最新PD治疗教授共识未伴有认知能力下降早发PD患者经济负担否年轻患者老年患者步态障碍DAsMAO-B抑制剂需显著改进症状是震颤症状为主伴有认知能力下降早发PD患者晚发PD患者强直症状为主抗胆碱能类药品金刚烷胺左旋多巴联合脱羧酶抑制剂达灵复或改进不显著改进不显著步态障碍震颤/抑郁震颤症状为主/抑郁症患者剂末现象加COMT抑制剂加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂加MAO-B抑制剂加多巴胺激动剂疾病进展有症状改进需要加左旋多巴联合脱羧酶抑制剂/达灵复震颤/抑郁步态障碍加多巴胺激动剂加MAO-B抑制剂评定患者特点诊疗为PD决定治疗是ChenS,etal.TranslNeurodegener.Jun30;512.帕金森病剂末现象的治疗策略第24页运动并发症处理

以调整左旋多巴使用方法和加用其它药品为主中华神经科杂志.;47(6):1-6.症状波动处理原则左旋多巴总量不变增加服药次数换用左旋多巴控释剂加用DR激动剂加用COMT抑制剂加用MAO-B抑制剂换用左旋多巴水溶剂手术治疗（DBS）帕金森病剂末现象的治疗策略第25页国内外指南

推荐COMT抑制剂治疗伴症状波动PD患者研究药品与推荐等级COMT抑制剂MAO-B抑制剂DR激动剂恩他卡朋托卡朋*雷沙吉兰*司来吉兰普拉克索、罗匹尼罗等ANN1ABACB/CNICE2AAANHS3AAAEFNS/MDS-ES4AAB/C中国5ABACB/C中国6ABACB/C1.PahwaR，etal..Neurology,;66(7):983-95.2.NICEguideline.PARKINSON’SDISEASE-Nationalclinicalguidelinefordiagnosisandmanagementinprimaryandsecondarycare()3.SIGNguideline.DiagnosisandpharmacologicalmanagementofParkinson’sdisease：Anationalclinicalguideline().4.FerreiraJJ，etal..Eurjneurol,;20(1)：5-15.5.中国帕金森病治疗指南（第三版）J.中华神经科杂志.,43(6):428-433.6.ChenS,etal.TranslNeurodegener.Jun30;512.*托卡朋使用时应注意其肝脏毒性*雷沙吉兰还未在中国大陆地域上市帕金森病剂末现象的治疗策略第26页COMT抑制剂可选择性抑制COMT，而左旋多巴是COMT底物，所以其能够经过抑制COMT而降低左旋多巴在外周分解代谢SchragA,etal.LancetNeurol.Jun;4(6):366-70.多巴脱羧酶（DDC）多巴脱羧酶抑制剂（DDCI）单胺氧化酶B抑制剂（MAO-B抑制剂）COMT抑制剂（MAO-B抑制剂）COMT抑制剂COMT抑制剂作用机制帕金森病剂末现象的治疗策略第27页COMT抑制剂可显著提升左旋多巴生物利用度一项开放交叉试验，纳入基线服用左旋多巴标准片/控释片治疗PD患者，加用200mg恩他卡朋至第10天，第11天开始交换左旋多巴剂型，保持恩他卡朋治疗至第20天KaakkolaS,etal.EurJNeurol.1995Sep;2(4):341-7.+（ng·h/ml）*恩他卡朋显著提升标准片、控释片左旋多巴平均AUC两组左旋多巴AUC与基线值比较与基线相比，+P＜0.001，*P＜0.001帕金森病剂末现象的治疗策略第28页一项随机双盲交叉试验，纳入16名健康男性志愿者，随机接收恩他卡朋或抚慰剂联用左旋多巴/卡比多巴两组不一样时间间隔内左旋多巴谷浓度改变Cmin（ng/ml）+*左旋多巴血药浓度改变（ng/ml）与抚慰剂相比，+P=0.0097，*P=0.0011

两组患者左旋多巴血浆浓度日波动值PaijaO,etal.ClinNeuropharmacol.May-Jun;28(3):115-9.COMT抑制剂有效提升左旋多巴谷浓度并能显著降低左旋多巴浓度波动帕金森病剂末现象的治疗策略第29页Kuoppamaki等回顾并分析了恩他卡朋治疗伴剂末现象PD患者Ⅲ期随机双盲试验，分析研究包含北美帕金森研究组研究、NOMECOMT研究、Celomen研究和年Brooks等进行研究共808例伴剂末现象患者，其中475例患者接收恩他卡朋治疗，333例接收抚慰剂治疗研究结果显示，与抚慰剂相比，不论是否服用多巴胺激动剂或司来吉兰，恩他卡朋治疗均显著增加开期时间（P<0.0001）或降低关期时间（P<0.0001）KuoppamäkiM,etal.ActaNeurolScand.

Oct;130(4):239-47.基线第2周第6-8周第16周第24周“关”期时间改变（平均值±95%CI，h）基线第2周第6-8周第16周第24周“开”期时间改变（平均值±95%CI，h）

恩他卡朋组与抚慰剂组患者治疗期间“开-关”期时间改变恩他卡朋抚慰剂汇总Ⅲ期分析显示

联用COMT抑制剂可增加“开”期，降低“关”期帕金森病剂末现象的治疗策略第30页NOMECOMT研究：Rinne等进行了一项多中心随机、双盲、抚慰剂对照试验，纳入171例出现剂末效应症状波动PD患者，入组患者均接收左旋多巴普通制剂联用DDCI（卡比多巴/苄丝肼），每日4-10次，随机分为恩他卡朋组（200mg）和抚慰剂组，疗程24周研究结果显示，与抚慰剂相比，患者UPDRS总体评分及各亚项得到显著改进RinneUK,etal.Neurology.1998Nov;51(5):1309-14.HolmKJ,etal.Drugs.1999Jul;58(1)159-77.自基线UPDRS评分各部分与总体评分改变

*p<0.05；

**p<0.01vs抚慰剂†

恩他卡朋组自基线无改变ⅠⅡⅢ总体UPDRS各项评分*****UPDRS评分改变†抚慰剂（n=86）恩他卡朋（n=85）联用COMT抑制剂可显著改进患者UPDRS评分帕金森病剂末现象的治疗策略第31页国外权威指南

推荐恩他卡朋联用左旋多巴治疗症状波动PD患者1.PahwaR，etal..Neurology,;66(7):983-95.

2.FerreiraJJ，etal..Eurjneurol,;20(1)：5-15.3.SIGNguideline.Diagnosisandpharmacologi