《上传肝纤维化》课件

内容关注肝纤维化肝纤维化的形成机制抗纤维化治疗需要重视的几个情况目前一页\总数五十五页\编于点内容关注肝纤维化肝纤维化的形成机制抗纤维化治疗需要重视的几个情况目前二页\总数五十五页\编于点肝纤维化是肝脏受损后，机体在修复过程中纤维组织在肝组织中过度沉积的一种可逆性病理现象。肝纤维化的定义目前三页\总数五十五页\编于点肝纤维化的病因肝纤维化病毒非酒精性脂肪性肝炎（NASH))酒精药物自身免疫胆管性血吸虫遗传性代谢疾病目前四页\总数五十五页\编于点慢性肝病自然病程肝纤维化正常肝脏肝硬化5年发生率12-25%5年发生率6-15%5年发生率20-30%肝癌肝衰竭HBVAdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(S1):S3~25王宝恩肝纤维化研究的几点意见第十六次全国中西医结合肝病学术会议肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的“华山一条路”目前五页\总数五十五页\编于点“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。”

美国肝病学会创始人HansPopper目前六页\总数五十五页\编于点肝纤维化治疗重视不够病因治疗抗炎保肝治疗退黄降酶免疫调节抗肝纤维化最重视基层医生比较注重普遍重视不够目前慢性肝病治疗的对策主要有：目前七页\总数五十五页\编于点内容关注肝纤维化肝纤维化的形成机制抗纤维化治疗需要重视的几个情况目前八页\总数五十五页\编于点肝纤维化形成的病理机制各种病因静止期HSC活化期HSC肝细胞损伤Kupffer细胞TGF-β

PDGFECM代谢失衡肝纤维化TGF-βMMPs活性下降TIMPs合成增加凋亡HSC活化目前九页\总数五十五页\编于点TATIANAKISSELEVA，DAVIDA.BRENNER，ExpBiolMed，233:109–122,2008纤维化细胞的来源目前十页\总数五十五页\编于点肝星状细胞活化FriedmanSL.Gastroenterology.2008目前十一页\总数五十五页\编于点肝星状细胞激活的机制旁分泌自分泌静止期HSC活化期HSC肝细胞、Kupffer细胞等PDGF、TGF-βTGF-β刺激静止期HSCRockey.D.C.Seminarslivdis,2001,21(3):338,andfromWellsR.目前十二页\总数五十五页\编于点肝纤维化是主动进展的病变过程

肝星状细胞活化的三步级联反应：肝细胞损伤（炎症前期）炎症细胞的旁分泌激活（炎症期）肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）目前十三页\总数五十五页\编于点细胞外基质（ECM）代谢的平衡

ECM合成ECM分解目前十四页\总数五十五页\编于点胞外基质合成和降解MMP

MatrixMetalloproteinases

基质金属蛋白酶TIMP

TissueInhibitorofMetalloproteinases

金属蛋白酶组织抑制剂目前十五页\总数五十五页\编于点肝纤维化病理基础肝窦毛细血管化指肝窦的内皮细胞表型发生改变,正常内皮的窗孔数减少或消失,内皮下出现完整的基底膜。肝窦毛细血管化导致了肝脏微循环障碍目前十六页\总数五十五页\编于点正常肝脏超微结构肝细胞肝星状细胞枯否氏细胞肝窦内皮细胞FriedmanSLandArthur.ScienceandMedicine.2002目前十七页\总数五十五页\编于点FriedmanSLandArthur.ScienceandMedicine.2002肝纤维化肝脏的超微结构HSC活化和增殖凋亡的肝细胞黄色的为胞外基质内皮细胞间的间隙消失目前十八页\总数五十五页\编于点RamónBataller，DavidA.Brenner，TheJournalofClinicalInvestigation，Volume115Number2February2005正常肝脏慢性肝脏损伤肝硬化肝细胞肝星状细胞肝窦内皮细胞枯否氏细胞胞外基质淋巴细胞浸润凋亡肝细胞活化的枯否氏细胞目前十九页\总数五十五页\编于点YujiIimuro，DavidA.Brenner.PharmaceuticalResearch,Vol.25,No.2,February2008目前二十页\总数五十五页\编于点肝脏微循环障碍病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏微循环障碍，减缓病毒清除肝脏微循环的状态与病毒性肝炎的预后相关，肝脏微循环是一个重要却被忽略的影响肝炎转归的因素UlrichSpengler.JournalofHepatology50(2009)631–635目前二十一页\总数五十五页\编于点

CTL介导的特异性免疫反应中，活化的CTL产生的细胞因子只有通过肝窦内皮孔隙，才能激活肝细胞和肝内NK细胞等非特异性免疫细胞，而肝窦毛细血管化阻止了这一进程。目前二十二页\总数五十五页\编于点肝脏微循环障碍我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙肝患者治疗前后2次肝穿刺标本的对比观察，得出结论：慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。胡锡琪乙型肝炎病理.胃肠病学2002，7（5）：295-298

目前二十三页\总数五十五页\编于点内容关注肝纤维化肝纤维化的形成机制抗纤维化治疗需要重视的几类人群目前二十四页\总数五十五页\编于点抗纤维化治疗需要重视的几类人群ALT正常的肝病患者丙肝患者干扰素治疗无效者干扰素使用禁忌者目前二十五页\总数五十五页\编于点50多例乙肝病毒携带或免疫耐受期、转氨酶接近正常上限或者轻度升高的患者发现转氨酶0-20IU/L的患者与20-40IU/L或者更高的患者在炎症活动度(G)分级方面无差异,但20-40IU/L或稍高患者的纤维化分级高于0-20IU/L患者。ALT正常的乙肝患者有一部分已肝纤维化朱理珉转氨酶正常的乙肝患者是否需要治疗？国际肝病2008,14(6):14版目前二十六页\总数五十五页\编于点47例非活动复制期患者且没有肝功能异常的病史ALT正常的患者需要抗纤维化治疗百分比20408060100100%肝脏炎症G1-G257%肝脏纤维化S1-S325%纤维化处于S2-S3期李佳，赵桂鸣，朱理珉，等.免疫耐受期和非活动复制期乙型肝炎病毒感染者的肝脏病理与临床特征中华肝脏病杂志

2007,15(5):326-331目前二十七页\总数五十五页\编于点68例乙型肝炎病毒感染者肝组织病理分析分级 例数（％） 分期 例数（％）G0 1(1.47) S0 3(4.41)G1 29(57.35) S1 33(48.53)G2 23(33.82) S2 13(19.12)G3 5(7.35) S310(14.71)G4 0 S4 9(13.24)非活动复制期HBV感染者需要抗肝纤维化

何卫平陈婧胡瑾华,非活动性HBsAg携带者临床病理分析临床肝胆病杂志2008,24(1):22-23目前二十八页\总数五十五页\编于点在伴有ALT持续正常的

慢性乙型肝炎患者有明显组织学发现观察了142名慢乙肝患者。在低病毒载量患者中有33.3%患者以及高病毒载量患者中有24.6%患者（p=0.079）发现肝脏组织学改变明显。在ALT持续正常患者中有两个明显组织学改变的预测因素：年龄大于40岁

ALT在正常值范围的较高水平

上海瑞金医院谢青等2007亚太肝病会议O-040目前二十九页\总数五十五页\编于点乙型肝炎病毒携带者也有抗肝纤维化的必要范慧敏，杨湛，张春兰等乙型肝炎病毒携带者的肝脏病理学特点中华肝脏病杂志

2007,15(5):334-3372040806010041.5%肝脏纤维化S28.6%肝脏纤维化S3或肝脏炎症G3219例HBsAg阳性且血清ALT持续正常6个月以上的HBV携带者目前三十页\总数五十五页\编于点抗纤维化治疗需要重视的几类人群ALT正常的肝病患者丙肝患者干扰素治疗无效者干扰素使用禁忌者目前三十一页\总数五十五页\编于点丙型肝炎是美国与全球的常见肝病HCV感染者1.7亿/全球：

美洲：1000万欧洲：900万西太地区：6100万（中国4000万）东南亚：3200万非洲：3200万新发HCV感染，300-400万/年。美国3.5万/年。慢性化-85%、发展为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。

HCV感染是美国终末期肝病的首要原因。CentersforDiseaseControlandPrevention.HepatitisCfactsheet.Availableat:/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm.AccessedFebruary1,2006.目前三十二页\总数五十五页\编于点丙型肝炎也是威胁我国的重要病因2007/11/16日中国肝炎防治论坛：

2005年报告：5.2万例

2006年报告：7万例

2007，1-10：8万例认知水平调查：

41%根本不知道丙肝真正了解者（途径、预防等）1%发病率逐年上升认知水平低下现在的首要任务是：提高医务人员对丙肝相关知识的认知水平。--庄辉目前三十三页\总数五十五页\编于点慢性丙肝的自然进程HoofnagleJH.Hepatology.2002;36(5suppl1):S21-S29.010020030040050060070080090000.5125101520253035404550YearsAfterExposureALT(U/L)HCCFibrosisCirrhosisAnti-HCVHCVRNA4+3+2+1+ALT目前三十四页\总数五十五页\编于点HCV感染的自然病程和转归稳定

80%(68%)HCC

Liverfailure

25%(4%)缓慢进展

75%(13%)痊愈

15%急性HCV肝硬化

20%(17%)慢性HCV

85%目前三十五页\总数五十五页\编于点丙肝并肝硬化生存率ReprintedfromGastroenterology,112,FattovichG,etal,MorbidityandmortalityincompensatedcirrhosistypeC:Aretrospectivefollow-upstudyof384patients,463-472.,Copyright1997,withpermissionfromElsevier.sciencedirect/science/journal/00165085.CompensatedAfterfirstmajorcomplicationSurvivalProbability100Patients(%)80604020012001224364860728496108MosPatientsatRisk

38437634228823616512679523925

653921117443321目前三十六页\总数五十五页\编于点血清HCVRNA水平与肝纤维化严重程度无关GenotypeNoFibrosisPortalFibrosisBridgingFibrosisCirrhosis02468LogHCVRNA

(copies/mL)1234Ferreira-GonzalezA,etal.UseofDiagnosticTestingforManagingHepatitisCVirusInfection.SeminLiverDis.2004;24(Suppl2):9-18.Reprintedbypermission.目前三十七页\总数五十五页\编于点血清HCVRNA水平与肝脏炎症程度无关InflammationScoreGenotype123402468LogHCVRNA

(copies/mL)204681012Ferreira-GonzalezA,etal.UseofDiagnosticTestingforManagingHepatitisCVirusInfection.SeminLiverDis.2004;24(Suppl2):9-18.Reprintedbypermission.目前三十八页\总数五十五页\编于点血清ALT水平:肝病严重程度的重要指标95HCV感染病人纤维化分布020406080100无纤维化轻度桥状纤维化汇管区肝病严重程度Patients(%)ALT正常ALT异常升高231939192624616肝硬化622ShiffmanML,etal.JInfectDis.2000;182:1595-1601.目前三十九页\总数五十五页\编于点中度纤维化50%快速纤维化20-25%缓慢纤维化25-30%肝纤维化是丙肝的重要病理10-20y进展快慢速度不一但多具有肝纤维化目前四十页\总数五十五页\编于点与进展性纤维化相关的因素AdjustedOddsRatio(95%CI)1.015.00.013.444RiskFactor年龄(≥60years)病程(≥25years)BMI(≥30)糖尿病史AST(≥80U/L)AFP(≥15µg/L)2-3级脂肪变性1.7501.9172.2514.0323.8752.790Retrospectivestudyof460ptswithchronichepatitisC(41%F3-4)MultivariateanalysisoffactorsassociatedwithF3-4HuS,etal.JClinGastro.2009;Epubaheadofprint.PValue.0334.0378.0173.0304.0087.0383.0378目前四十一页\总数五十五页\编于点慢性丙型肝炎标准治疗方案—AASLD2009Hepatology,2009,49(4):1335肝纤维化是I型慢性丙肝的重要治疗指针目前四十二页\总数五十五页\编于点抗HCV药物--FDA批准上市GenericNameTradeName(manufacturer)DosingInterferonalfa-2aRoferon-A®(Roche)3MUTIW,SCInterferonalfa-2bIntronA®(Schering)3MUTIW,SCInterferonalfacon-1Infergen®(InterMune)9ugTIW,SC15ugTIW,SC†Peginterferonalfa-2aPegasys®(Roche)180ugQW,SCPeginterferonalfa-2bPeg-Intron®(Schering)1.0–1.5ug/kgQW,SCRibavirin*Copegus®(Roche)Rebetol®(Schering)0.8–1.2g/day,PO0.8–1.2g/day,POPawlotskyJM,etal.Hepatology.2004;39:554-567.目前四十三页\总数五十五页\编于点干扰素----抗HCV治疗里程碑式进展SustainedVirologicResponse(%)IFN6mIFN/RBV6m

PegIFN/RBV12mIFN12mIFN/RBV12mPegIFN12mStraderDBetal.Hepatology2004;39:1147-11711991199920012002目前四十四页\总数五十五页\编于点抗HCV(SVR)减轻肝组织纤维化目前四十五页\总数五十五页\编于点抗HCV是否为唯一治疗手段？抗HCV疗效如何？还需要抗肝纤维化等治疗吗？目前丙型肝炎治疗尚存在的问题目前四十六页\总数五十五页\编于点Sustained

ResponderNonresponderRelapserNonresponderHCVRNAnegativeTime(wk)HCVRNA122448721、抗HCV疗效尚不理想

--PatternsOfResponseToTherapyAdaptedfrom:DavisGL,etal.Hepatology.2003;38:645-652.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.0目前四十七页\总数五十五页\编于点2、抗HCV无应答患者逐年增加Dataonfile.InterMune.

Nonresponders(thousands)0100200300400500600200320042005200620072008200920102011201220132014初治病人

曾经接受治疗*Year*Projectednonresponderpoolassumes50%failurerate目前四十八页\总数五十五页\编于点3、IFN等副作用/禁忌症限制了使用副作用：流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、自身抗体的产生