常见抗真菌药物的特点

常见抗真菌药品特点常见抗真菌药物的特点第1页真菌之美白念隐球菌曲霉菌毛霉菌常见抗真菌药物的特点第2页罂粟虽美，万恶所归

毒蕈尤丽，害人之器常见抗真菌药物的特点第3页惯用抗深部真菌感染药品种类抗真菌药品棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净多烯类两性霉素B及其脂质体三唑类氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑常见抗真菌药物的特点第4页各种抗真菌药品抗菌谱真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净白念SSSSSS热带念SSSSSS近平滑念SSSSS(偶有耐药）S光滑念S-ISDD-RSDD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隐球菌SSSSRR组织胞浆菌SRSSRR烟曲霉SRSSSS黄曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR镰刀菌sRRSRR足放线菌RRRSRR肺孢子菌----??常见抗真菌药物的特点第5页抗真菌药品对念珠菌敏感性I中度敏感；S敏感；R耐药；S-DD剂量依赖性敏感a偶见对棘白菌素类耐药近平滑念珠菌IDSA指南解读ClinicalInfectiousDiseases;48:512常见抗真菌药物的特点第6页几乎全部念珠菌对伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位体液中分离念珠菌研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制菌株数百分比(%)020406080100常见抗真菌药物的特点第7页氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*两性霉素B†敏感率(%)‡PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.;46(6):1723-1727.常见抗真菌药物的特点第8页MIC90(g/mL)全部曲霉菌对伏立康唑均敏感HerbrechtRetal.NEngJMed.;347(6):408-415.常见抗真菌药物的特点第9页侵袭性曲霉菌病全球对照研究HerbrechtRetal.NEngJMed.;347(6):408-415.伏立康唑组两性霉素B组P

=0.02*研究天数71%58%生存率(%)100806040200014284256708413%绝对生存益处常见抗真菌药物的特点第10页惯用抗深部真菌感染药品种类抗真菌药品作用位点观念棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净细胞壁人没有细胞璧，所以安全性良好多烯类两性霉素B细胞膜人也有细胞膜，所以安全性不佳三唑类伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑细胞膜人也有细胞膜，所以安全性不佳上述观点是否正确？常见抗真菌药物的特点第11页棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净常见抗真菌药物的特点第12页卡泊芬净等棘白菌素作用位点不在细胞璧，而是细胞膜上镶嵌ß(1,3)-D-葡聚糖合成酶人体内不含ß(1,3)-D-葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全，其不良反应与其它原因相关。常见抗真菌药物的特点第13页两性霉素B作用位点：真菌细胞膜上麦角固醇它直接结合并破坏麦角固醇，造成细胞膜穿孔破裂，因为两性霉素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇区分能力较差，造成也会部分和胆固醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，所以造成肾毒性显著。常见抗真菌药物的特点第14页伏立康唑作用位点不在细胞膜，而是细胞内麦角固醇合成路径上14-α-固醇去甲基酶人体内不含14-α-固醇去甲基酶（细胞色素P450酶），伏立康唑从抗真菌作用机制上说是安全，其不良反应与其它原因相关。常见抗真菌药物的特点第15页抗真菌药品作用位点结论卡泊芬净米卡芬净细胞膜：ß(1,3)葡聚糖合成酶（合成细胞壁主要成份ß(1,3)葡聚糖）人体无ß(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题两性霉素B细胞膜：麦角固醇人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇判别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题伏立康唑氟康唑伊曲康唑细胞内：细胞膜主要成份麦角固醇合成路径上14-α-固醇去甲基酶人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题伏立康唑抗真菌作用位点与安全性常见抗真菌药物的特点第16页作用机制与抗真菌活性抗真菌作用位点与抗真菌活性

为何棘白菌素类对曲霉菌抗菌活性相对较弱？

常见抗真菌药物的特点第17页卡泊芬净对曲霉菌作用机制卡泊芬净经过抑制真菌细胞壁主要成份1,3-β-D-葡聚糖合成发挥抗菌作用在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生长活跃菌丝尖端和分枝处1Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力卡泊芬净上述机制可降低菌丝对血管侵袭性，但不能降低真菌总负荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,常见抗真菌药物的特点第18页卡泊芬净对曲霉菌作用：动物试验本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝去除情况，图A显示兔肺组织中无药品作用时曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度卡泊芬净作用下情况；图D是6倍浓度卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D放大图；图F是1mg/kg/天两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。1361.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.,p.12–23常见抗真菌药物的特点第19页321684210.50.250.130.060.03No卡泊芬净(µg/mL)MEC卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（MEC）来表示，到达MEC时，菌丝尖端和分支处结构开始改变；但不论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药品浓度超出MEC试管中可见颗粒即曲霉菌丝断裂后片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):1480–1489.卡泊芬净对曲霉菌作用-微量肉汤稀释法常见抗真菌药物的特点第20页卡泊芬净对曲霉菌作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬净E-test法一样可观察到与卡泊芬净作用机制相符现象常见抗真菌药物的特点第21页化学结构与抗真菌活性化学结构与抗真菌活性

为何伏立康唑体外抗真菌活性优于伊曲康唑？

常见抗真菌药物的特点第22页*三唑类药品抗真菌作用位点是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶亲和力显著增强嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶作用提升100倍嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提升在人体内抗真菌活性伏立康唑独特化学结构

伏立康唑王汝龙，三唑类抗深部真菌药临床药学进展，临床药品治疗杂志年第5卷第1期123氟康唑常见抗真菌药物的特点第23页伏立康唑、伊曲康唑化学结构

Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)三唑环：抗真菌作用关键部位卤代苯基：氟(F)取代苯基抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基亲脂集团：使伊曲康唑含有高度脂溶性，无抗真菌作用王汝龙，三唑类抗深部真菌药临床药学进展

，临床药品治疗杂志年第5卷第1期常见抗真菌药物的特点第24页第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（最少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床经常有效）微生物抗真菌药品伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉+++++++++黄曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-镰刀菌属±++-++(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌-+++±±足放线病菌：多育赛多孢子菌-±-±在上述药品中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强体外抗菌活性常见抗真菌药物的特点第25页第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)

—体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）微生物抗真菌药品氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++热带念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隐球菌+++++++-+++

-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（最少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床经常有效）伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌体外抗菌活性优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌体外活性优于棘白菌素类，而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强常见抗真菌药物的特点第26页威凡®与国产伏立康唑“仿制品”药品赋形剂简写结构式分子量伏立康唑（威凡）磺丁基-β-环糊精SBECD2163伏立康唑（国产）丙二醇C3H8O276伊曲康唑（杨森）羟丙基-β-环糊精HPCD1431伏立康唑、伊曲康唑是部分水溶性药品，所以需要使用赋形剂增溶，并增加在体内稳定性常见抗真菌药物的特点第27页国内劣质丙二醇事件常见抗真菌药物的特点第28页与伏立康唑组合SBECD经过大量试验SBECD-经过大量试验，可预测其它给药载体-资料不足，难以预测可预测药代动力学环糊精药品释放药品威凡-SBECD释放药品？威凡®注射液（伏立康唑）部分国产伏立康唑注射液赋形剂SBECD磺丁基-β-环糊精丙二醇常见抗真菌药物的特点第29页各种抗真菌药品抗菌谱真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净白念SSSSSS热带念SSS