稳性指导建议建议原则专家讲座

目录稳定性概述1稳定性研究基本要求2原料药稳定性3制剂稳定性4稳性指导建议建议原则专家讲座第1页稳定性概述定义：稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特征能力。目标：经过设计试验取得原料药或制剂质量特征在各种环境原因（如温度、湿度、光线照射等）影响下随时间改变规律。为药品处方、工艺、包装、贮藏条件和使用期/复检期确实定提供支持性信息。适用范围：新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂上市申请。稳性指导建议建议原则专家讲座第2页稳定性研究基本要求试验内容：影响原因试验：一批原料药或一批制剂进行。如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验：三批样品进行。长久试验：三批样品进行。生产规模：原料药供试品量相当于制剂稳定性试验所要求批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致，原料药批量到达中试规模。

药品制剂供试品应是放大试验产品，其处方与工艺应与大生产一致。（片剂、胶囊应最少为10000个制剂单位，大致积包装制剂（如静脉输液等）批量最少应为稳定性试验所需总量10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视详细情况而定。质量标准：与临床前研究及临床试验和规模生产所使用供试品质量标准一致。稳性指导建议建议原则专家讲座第3页稳定性研究基本要求包装：应与上市产品一致。（加速试验和长久试验）分析方法：采取专属性强、准确、精密、灵敏药品分析方法，并对方法进行验证，以确保药品稳定性试验结果可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物检验。稳定性承诺：在品种取得同意后，从放大试验转入规模生产时，对最初经过生产验证三批规模生产产品仍需进行加速试验与长久稳定性试验。稳性指导建议建议原则专家讲座第4页原料药稳定性研究影响原因试验

：目标：①了解影响稳定性原因及可能降解路径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器选择、贮存条件确实定等提供依据。②同时为加速试验和长久试验应采取温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法选择提供依据。处理方法：能够用一批原料药进行，将供试品置适宜开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层。高温试验：供试品开口放置在洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考查项目进行检测。如供试品含量低于要求程度（质量发生显著改变），则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著改变，则无须进行40℃试验。

稳性指导建议建议原则专家讲座第5页原料药稳定性研究高湿试验：置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置10天，在第5

天和第10天取样检测。检测项目应包含吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其它考查项目符合要求，则不再进行此项试验。

恒湿条件：可采取恒温恒湿箱或经过在密闭容器下部放置饱和盐溶液

来实现。依据不一样湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3饱和溶液（25℃，RH92.5％）。

引湿性条件：

氯化铵或硫酸铵饱和溶液（25℃，RH80％±2％）稳性指导建议建议原则专家讲座第6页原料药稳定性研究光照试验：供试品开口放在装有日光灯光照箱或其它适宜光照装置内于照度为4500lx±500lx条件下放置10天，于第5天和第10天取样按稳定性重点考查项目进行检测，尤其要注意供试品外观改变。另外，依据药品性质必要时可设计试验，探讨pH值与氧及其它条件对药品稳定性影响，并研究分解产物分析方法。创新药品应对分解产物性质进行必要分析。“影响原因试验主要是考查原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等敏感，主要降解路径及降解产物，并据此为深入验证所用分析方法专属性。（最新指导标准）”考查时间点应基于原料药本身稳定性及影响原因试验条件下稳定性改变趋势设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等（最新指导原则）。

稳性指导建议建议原则专家讲座第7页原料药稳定性研究影响原因试验主要是考查原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等敏感，主要降解路径及降解产物，并据此为深入验证所用分析方法专属性。（最新指导标准）考查时间点应基于原料药本身稳定性及影响原因试验条件下稳定性改变趋势设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等（最新指导原则）。稳性指导建议建议原则专家讲座第8页原料药稳定性研究加速试验目标：经过加速药品化学或物理改变，探讨药品稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要依据。基本要求:1）供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月。

2）在试验期间第1、2、3、6月末分别取样一次，按稳定性重点考查项目检测。如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长久试验，当加速试验6个月中任何时间点质量发生了显著改变，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，提议考查时间为12个月（年版药典为6个月)，应包含全部考查项目，检测最少包含初始和末次4个时间点（如0、6、9、12月）。

3）对温度尤其敏感药品，预计只能在冰箱中（4～8℃）保留，此种药品加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行，时间也为6个月。稳性指导建议建议原则专家讲座第9页原料药稳定性研究长久试验：在靠近药品实际贮存条件下进行。目标：是为制订药品使用期提供依据。基本要求：1）在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置12个月，

或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%条件下放置12个月，分

别0、3、6、9、12月取样按稳定性重点考查项目进行检测。12

个月以后，仍需继续考查，分别于18个月、24个月、36个月，取样

进行检测。将结果与0月比较，以确定药品使用期。2）温度尤其敏感药品，可在6℃±2℃条件下放置12个月，12

个月以后，仍需继续考查，以确定药品在低温贮存条件下使用期。

3）标签：注明原料药贮藏条件；对不能冷冻原料药应有特殊

说明。应防止使用如“环境条件”或“室温”这类不确切表述：注明使用期和失效日期（最新指导标准）。

稳性指导建议建议原则专家讲座第10页药品制剂稳定性研究影响原因试验

：目标：考查制剂处方合理性与生产工艺及包装条件。高温、高湿、光照条件同原料药。加速试验：条件同原料药目标：1）经过加速药品化学或物理改变，探讨药品稳定性，为处方设计、工改进、包装设计、运输、贮存提供必要依据。2）乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采取30℃±2℃、RH65％±5％条件进行试验。3）对于包装在半透性容器中药品制剂，比如低密度聚乙烯制备输液

袋，塑料按剖，眼用制剂容器等，则应在40℃±2℃、RH25％±5％条

件下进行。稳性指导建议建议原则专家讲座第11页药品制剂稳定性研究长久试验：条件同原料药目标：为制订药品使用期提供依据。对于包装在半透性容器中药品制剂，则应在温度25℃±2℃、相对湿度RH45％±5％或温度30℃±2℃、相对湿度RH35％±5％条件下进行

试验。光稳定性试验：考查样品对光稳定性。至少采取1个申报注册批次样品进行试验。假如1个批次样品研究结果尚不能确认其对光稳定或者不稳定，则应加试2个批次样品进行试验。有些制剂已经证实其内包装完全避光，如铝管或铝罐，普通只需进行制剂直接暴露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应证实其使用时光稳定性试验。也可依据制剂使用方式，自行考虑设计并进行光稳定性试验。

稳性指导建议建议原则专家讲座第12页药品制剂稳定性研究对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集制剂，还应考虑进行低温或冻融试验。低温试验和冻融试验均应包含三次循环，低温试验每次循环是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。冻融试验每次循环是先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。加速及长久试验放置条件研究项目放置条件申报数据涵盖最短时间长久试验25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH新制剂12个月仿制制剂6个月中间试验30℃±2℃/65%RH±5%RH6个月加速试验40℃±2℃/75%RH±5%RH6个月稳性指导建议建议原则专家讲座第13页药品制剂稳定性研究分析方法及可接收程度：稳定性试验所用分析方法均需经过方法学验证，各项考查指标可接收程度应