氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展专家讲座

氟喹诺酮类抗菌药品

治疗AECOPD新进展*AECOPD:AcuteexacerbationsofCOPD慢性阻塞性肺疾病急性加重期氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第1页19.30%(1.4M)肿瘤19.10%(1.4M)脑血管疾病17.60%(1.28M)COPD15.0%(1.0M)心血管疾病1.2%(90,000)糖尿病0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%死因%(年)COPD是我国第三大致死性疾病MOHDiseaseControlDepartmentandNCDC.ReportonChronicDiseaseinChina..KongLingzhi.ReportinNCDCAnnualConference.氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第2页南美各国COPD发病率与年纪相关性年纪发病率(%)伴随年纪增加，COPD发病率逐步增高

GOLD氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第3页期望寿命71.2岁76.3岁至2025年，我国人均寿命预计为76.3岁1

年我国面临老龄化社会降临CountryCooperationStrategy:WHOChina.TheOfficeoftheWorldHealthOrganizationRepresentativeinChina()氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第4页男性女性总数发病率(%)*城市农村总数*男性/女性：P<0.01##城市/农村：P<0.01我国COPD发病率较高我国COPD总体发病率为8.2%，且农村发病率高于城市1

NanshanZhongetal.AmJRespirCritCareMed,176:753-760氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第5页80%感染原因所致细菌感染40-60%病毒感染30%非经典病原体5-10%20%非感染原因所致环境原因服药依从性差80%20%感染极易造成COPD患者急性加重HoussetBetal.InterJAntimicrobialAgents.;29(suppl1):s11-s16.氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第6页复发时间修正因子细菌负荷量(CFU/ml)时间(天)临床阈值AB1AB2AB3急性加重期AB治愈治愈治愈停用AB*AB:抗菌药品治疗当细菌负荷到一定程度后，患者将表现出急性加重症状6“细菌负荷”是COPD发展为AECOPD理论基础MiravitllesMetal.EurRespirJ.;20(Suppl36):9s–19s.氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第7页FEV1(L)0.750.800.850.900.9501234109例COPD患者为期4年研究，急性发作对肺功效影响平均FEV1=1.00L频发加重，每年下4.22%非频发加重，每年下降3.59%AECOPD频发将严重损害患者肺功效氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第8页生活质量评分0-2年AECOPD病史3-8年AECOPD病史总计症状活动能力疾病影响P<0.05延长或降低疾病复发有利于提升患者生活质量AECOPD显著降低患者生活质量AnzuetoAetal.ProcAmThoracSoc.;4:554-564氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第9页治疗费用所占百分比氧疗机械通气院外护理药品治疗住院治疗<40%40-59%60-79%≥80%平均FEV1

伴随COPD严重程度而增加，患者住院费用随之增加AECOPD严重程度与治疗费用直接相关GOLD氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第10页COPD发病率高，且与社会老龄化相关感染极易造成COPD患者急性加重细菌负荷是造成COPD发展为AECOPD基础理论-我国慢性阻塞性肺疾病诊治指南(年修订版)9抗菌治疗应尽可能将细菌负荷降低到最低水平，以延长COPD急性加重间隔时间中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第11页*去除细菌，有效降低细菌负荷，预防下一次发作1生物被膜形成在AECOPD中具相关键作用，该物质能阻止细菌暴露于抗菌药品，最终使细菌免于被去除2机体免疫力提升能相正确提升临床阈值，机体免疫力提升能相正确提升临床阈值1MiravitllesMetal.EurRespirJ.;20(Suppl36):9s–19s.2OlafBurkhardt,etal.AntiInfectTher.；7(6),645–668.影响细菌负荷原因修正因子细菌负荷量(CFU/ml)时间(天)临床阈值急性加重期抗菌药品治愈停用抗菌药品AECOPD是因为气道细菌引发炎症过程，出现急性加重症状必定在气道内有最低细菌负荷1怎样减低细菌负荷免疫作用*生物被膜*去除细菌*氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第12页细菌去除率尽可能选择将细菌负荷降低到最低水平

抗菌药品生物被膜免疫作用在COPD稳定时，气道内存在一定负荷量细菌定植，当细菌负荷量增加到一定水平时会引发AECOPD发生1生物被膜能阻止细菌暴露于抗菌药品，最终使细菌免于被去除1，从而引发迁延不愈，COPD重复发作患者免疫功效低下，细菌极易侵入机体造成感染发生2，应选择可快速去除致病菌、有效破坏生物被膜、改进患者免疫状态抗菌药品1MiravitllesMetal.EurRespirJ.;20(Suppl36):9s–19s.2汪复等。中国感染与化疗杂志.;7:230-232氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第13页分组定义病原体A组轻度加重：无预后不良危险原因流感嗜血杆菌肺炎链球菌卡他莫拉菌肺炎衣原体病毒B组中度加重伴有预后不良危险原因Ａ组病原体加上耐药菌(产β-内酰胺酶，青霉素耐药肺炎链球菌)，肠杆菌科(肺炎克雷伯菌，大肠杆菌，变形杆菌，肠杆菌等)C组重度加重伴有铜绿假单孢菌感染危险原因Ｂ组病原体加上铜绿假单孢菌AECOPD常见病原体GOLD细菌去除率氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第14页细菌去除率(%)莫西沙星左氧氟沙星阿莫西林格雷沙星加替沙星吉米沙星环丙沙星二代头孢菌素克拉霉素阿奇霉素力百汀泰利霉素抗菌药品对AECOPD常见致病菌去除率

MartinezFJetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.;4:101–124细菌去除率对54项使用抗菌药品治疗AECOPD研究进行汇总分析，结果显示：莫西沙星对AECOPD常见致病菌含有较高细菌学去除率氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第15页胞外多糖复合物(藻酸盐)阻止/妨碍抗生素渗透生物被膜,致细菌周围药品浓度较低,达不到有效杀菌浓度含有较高浓度,使抗生素无法作用于菌体降解酶流感嗜血杆菌可在体外形成BBF，从而引发迁延不愈，重复发作慢性感染AECOPD重复发生可能与流感嗜血杆菌在气道表面形成BBF相关生物被膜1流感嗜血杆菌2AECOPD重复发作与生物被膜关系1李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。:4(3):190-192.2王东，王瑛，刘又宁等。中华医院感染学杂志。;19:731-733.生物被膜氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第16页生物被膜形成生物被膜(BBF):细菌为适应恶劣环境而采取一个生长方式，由以下结构共同形成膜样结构1由胞外多糖复合物(藻酸盐)鞭毛IV型菌毛FivestagesofbiofilmdevelopmentinPseudomonasaeruginosa.EachnumberinthegraphicrepresentsthenumberofthecorrespondingphotomicrographofanactualP.aeruginosabiofilmGraphicandphotosbyPegDirckxandDavidDavies.李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。:4(3):190-192.生物被膜氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第17页形成BBF率(%l)莫西沙星浓度(mg/L)莫西沙星(0.5mg/l)可使流感嗜血杆菌和肺炎链球菌粘液合成降低70%以上，对卡他莫拉菌粘液合成抑制作用一样高达70%肺炎链球菌卡他莫拉菌流感嗜血杆菌一项体外试验研究了莫西沙星对临床常见病原菌粘液产生和预先形成生物膜影响。治疗期间莫西沙星浓度能显著破坏全部检测病原菌预先形成生物膜。即使是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌全部菌株形成成熟(48h)生物膜亦可降低70%莫西沙星对AECOPD常见致病菌

生物被膜影响RovetaS.elat.AntimicrobAgents,,30(5):415-421.生物被膜确认一下是粘液合成吗?氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第18页流感嗜血菌株31200.06250.251416菌株1菌株2菌株3菌株4生物被膜(BBF)形成48h加入莫西沙星后，其吸光度值随药品浓度升高而逐步降低*药品浓度>4mg/L时，即可显著破坏生物被膜(P<0.05)不一样药品浓度莫西沙星对流感嗜血菌BBF吸光度值(OD540nm)影响(x±s)莫西沙星浓度(mg/L)*建立流感嗜血菌生物被膜，经过结晶紫法及菌落计数观察不一样浓度拜复乐对流感嗜血菌生物被膜破坏作用莫西沙星对流感嗜血杆菌

生物被膜含有破坏作用王东，王瑛，刘又宁等。中华医院感染学杂志。;19:731-733.生物被膜氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第19页活菌计数(CFU/ml)1:阴性对照;2:16mg/L;3:4mg/L;4:1mg/L;5:0.25mg/L;6:0.0625mg/L;7:阳性对照不一样药品浓度莫西沙星对流感嗜血菌BBF内活菌数影响240026675677333824466705000000100000001500000000002500000030000000350000004000000045000000500000001234567伴随药品浓度增高，BBF内活菌数逐步降低>0.25mg/L浓度膜内活菌数均显著降低当浓度升高到一定程度，可完全去除膜内细菌/仅有少许细菌生存莫西沙星对生物被膜内

细菌去除作用王东，王瑛，刘又宁等。中华医院感染学杂志。;19:731-733.生物被膜氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第20页新一代氟喹诺酮类药品莫西沙星可有效破坏细菌生物被膜当莫西沙星浓度>(0.25-1)mg/L时，可显著杀灭BBF内细菌当莫西沙星药品浓度>4mg/L时，进而破坏BBF王东，王瑛，刘又宁等。中华医院感染学杂志。;19:731-733.生物被膜氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第21页年，学者Dalhoff等提出：氟喹诺酮类抗菌药品含有免疫调整作用1体外研究氟喹诺酮药品可经过影响细胞因子反应来影响细胞免疫应答和体液免疫应答年，再次通体内试验，愈加深入探讨了关于氟喹诺酮类抗菌药品免疫调整作用2喹诺酮类药品免疫调整作用1AxelDalhoff,etal.LancetInfectDis.;3:359–71.2AxelDalhoff.Infection;33(2):55–70免疫作用氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第22页氟诺酮类药品作用于拓扑异构酶II，造成了真核细菌SOS反应喹诺酮类药品对环磷酸腺苷(cAMP)，蛋白激酶A(PKA)和磷酸二酯酶(PDE)作用氟喹诺酮类抗菌药品免疫调整作用机制喹诺酮类药品影响及信号转导细胞内转录因子氟喹诺酮类抗菌药品免疫调整机制AxelDalhoff,etal.LancetInfectDis.;3:359–71.免疫作用氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第23页氟喹诺酮药品对潜伏感染和慢性感染含有免疫调整效应，这种免疫调整作用与其本身抗感染作用协同发挥效应12莫西沙星免疫调整和抗炎效应可能对AECOPD患者有益13体外试验显示，莫西沙星及其它喹诺酮药品均能降低TNF、IL-1、TL-2和TL-6合成与左氧氟沙星和头孢曲松相比，莫西沙星能有效抑制人外周血活化单核细胞释放TNF-α和TL-6，且未发生细胞毒反应莫西沙星免疫调整作用

对AECOPD患者有益AxelDalhoff,etal.LancetInfectDis.;3:359–71.AxelDalhoff.Infection;33(2):55–70免疫作用氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第24页氟喹诺酮类抗菌药品如莫西沙星不但可强效去除AECOPD常见致病菌、有效破坏细菌生物被膜，同时还含有良好免疫调整功效另外，研究发觉莫西沙星可有效修复肺上皮细胞，可有效应对感染、保护细胞免受损害氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第25页莫西沙星细胞保护作用在细胞培养感染模型中，将肺炎链球菌与肺泡上皮细胞共同孵育，在不一样时间点比较细菌和上皮细胞残留数量方法：A组培养基中不加入抗菌药品B组培养基中加入不一样抗菌药品抗菌药品：莫西沙星、阿奇霉素、阿莫西林UlrichMetal.Antimicrob.AgentsChemother.;49:5119-5122氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第26页将上皮细胞和肺炎链球菌同时放到培养基中孵育，在30min和6h后加入莫西沙星，测定残余肺炎链球菌和上皮细胞数；对照组未给予莫西沙星细菌数上皮细胞数百分数(%)6h后未给予莫西沙星

初始6h后给予莫西沙星莫西沙星可在肺泡上皮细胞蓄积体外研究显示莫西沙星可在肺泡上皮细胞蓄积并保护细胞不受细菌损害UlrichMetal.Antimicrob.AgentsChemother.;49:5119-5122氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第27页细胞培养模型中，在培养基中同时放入细菌和上皮细胞，分别放入不一样抗菌药品：莫西沙星，阿奇霉素，阿莫西林；在不一样时间点同时测定残留细菌数和被杀死上皮细胞数与阿莫西林相比，莫西沙星可显著降低细胞损伤，即使在细菌孵育6h后加入莫西沙星阿莫西林抗菌药品治疗时间(h)被杀死细胞数(%)莫西沙星阿奇霉素莫西沙星保护上皮细胞不受损伤UlrichMetal.Antimicrob.AgentsChemother.;49:5119-5122氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第28页众多体外研究显示：莫西沙星快速去除致病菌、有效破坏生物被膜、改进患者免疫状态,使细菌负荷降低到最低水平，从而到达快速缓解症状,延长COPD急性加重间隔时间目标另外，众多体内研究一样证实：莫西沙星治疗AECOPD含有良好疗效及安全性氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第29页ITT*(95%CI;–1.80,20.35)治疗后7-10天细菌学结果比较莫西沙星对照组*检出基线病原菌病人

分离出病原菌(95%CI;0.44,22.05)多国、多中心、前瞻性、随机、双盲对照性研究，比较莫西沙星与各种国际常规抗生素治疗方案，治疗AECOPD短期疗效以及对于长久预后影响细菌去除率(%)MOSAIC研究证实：莫西沙星细菌去除率高Robertetal.CHEST.;125(3):953-964氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第30页莫西沙星较对照组平均快1.3天缓解症状莫西沙星对照组症状缓解或康复时(天)P<0.01一项多中心队列分析比较莫西沙星与其它抗菌药品2年内治疗AECOPD研究，按照ATS分类标准筛选，共计入选614例AECOPD患者，其中441例完成了2年研究莫西沙星可快速缓解AECOPD患者症状MiravitllesMetal.ClinDrugInvest.;23:439-450氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第31页至再次出现AECOPD平均天数汇报期间：在9个月随访期中，自随机分组至再次AECB发作

莫西沙星对照药组P=0.03118.0132.8110115120125130135莫西沙星对照药品MOSAIC研究证实：

莫西沙星可显著延长患者发作间期达15天若莫西沙星对生物被膜作用在体内存在，或许能够解释COPD急性发作患者使用莫西沙星后很好远期效果Robertetal.CHEST.;125(3):953-964氟喹诺酮类抗菌药物治疗AECOPD新进展第32页Giant研究证实:

莫西沙星治疗中国AECOPD患者

含有良好安全性及耐受性不良反应莫西沙星N=11377n