抗肿瘤药专题知识宣讲专家讲座

第十七节

抗肿瘤药（AntineoplasticAgents）1抗肿瘤药专题知识宣讲第1页Cancer1、acontinuousproliferationofabnormalcells2、theabilitytoinvadeanddestroyothertissues3、arisefromanytypeofcellandinanybodytissue4、alargenumberofdiseases介绍2抗肿瘤药专题知识宣讲第2页3抗肿瘤药专题知识宣讲第3页4抗肿瘤药专题知识宣讲第4页5抗肿瘤药专题知识宣讲第5页

恶性肿瘤恶性肿瘤

�严重威胁人类健康常见病和多发病

�死亡率第二位

–仅次于心脑血管疾病

6抗肿瘤药专题知识宣讲第6页7抗肿瘤药专题知识宣讲第7页手术治疗、放射治疗、药品治疗：基础研究推进药品发展

肿瘤治疗方法不过很大程度上仍以化学治疗为主8抗肿瘤药专题知识宣讲第8页抗肿瘤药介绍始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展联合化疗和综合化疗阶段治愈病人显著地延长病人生命9抗肿瘤药专题知识宣讲第9页基础研究推进药品发展基础研究推进药品发展

对肿瘤特征研究进展–分子生物学、细胞生物学研究为药品提供了新方向和新作用靶点细胞增殖动力学研究–细胞周期中不一样时期对药品敏感性不一样，为临床采取联适用药和设计合理治疗方案提供了依据10抗肿瘤药专题知识宣讲第10页抗肿瘤药分类

按作用靶点1、以DNA为作用靶药品如烷化剂和抗代谢物；2、以有丝分裂过程为作用靶药品如一些天然活性成份；

11抗肿瘤药专题知识宣讲第11页按作用原理和起源1、生物烷化剂2、抗代谢物3、抗肿瘤抗生素4、抗肿瘤植物药有效成份5、抗肿瘤金属化合物等12抗肿瘤药专题知识宣讲第12页第一节生物烷化剂

13抗肿瘤药专题知识宣讲第13页生物烷化剂定义

生物烷化剂也称烷化剂：药品在体内转化为缺电子活泼中间体或其它含有活泼亲电性基因化合物，进而与生物大分子(如DNA、RNA或一些主要酶类)中含有丰富电子基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。14抗肿瘤药专题知识宣讲第14页生物烷化剂毒副反应生物烷化剂属细胞毒类药品增生较快正常细胞一样有抑制作用-如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞产生严重副反应-恶心-呕吐-骨髓抑制-脱发等。15抗肿瘤药专题知识宣讲第15页生物烷化剂分类按化学结构分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三嗪和肼类16抗肿瘤药专题知识宣讲第16页17抗肿瘤药专题知识宣讲第17页发觉-芥子气起源于芥子气–第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂–发觉芥子气对淋巴癌有治疗作用–因为对人毒性太大，不可能作为药用18抗肿瘤药专题知识宣讲第18页结构特点R为载体部分，据其结构不一样可分为：脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥和杂环氮芥烷基化部分：双β—氯乙胺基19抗肿瘤药专题知识宣讲第19页氮芥类发展概况载体部分用以改进该类药品在体内吸收、分布和稳定性，提升选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，首先选取天然产物作为载体分子，希望该类有效氮芥直接作用于肿瘤选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀-NH2，-H20抗肿瘤药专题知识宣讲第20页氮芥类发展概况我国在改造美发伦和合成氨基酸氮芥过程中，发觉甲酰溶肉瘤素、溶肉瘤素异构体异溶肉瘤素和抗瘤新芥等溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素异溶肉瘤素抗瘤新芥21抗肿瘤药专题知识宣讲第21页氮芥类发展概况

苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口服给药。其钠盐水溶性好，快速转变成游离苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也有很好效果。发觉皮质激素能被肿瘤细胞选择性摄取。故将强松龙C21上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。22抗肿瘤药专题知识宣讲第22页氮芥类发展概况

为了提升氮芥选择性和疗效，降低毒性利用前药概念来设计新化合物。环磷酰胺，疗效最好，在肝脏内，经酶转化成4-羟基环磷酰胺后才显示抗瘤作用。23抗肿瘤药专题知识宣讲第23页氮芥类代表药品1、盐酸氮芥2、环磷酰胺24抗肿瘤药专题知识宣讲第24页盐酸氮芥结构和化学名N-甲基-N（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐结构特点（1）烷基化部分（双--氯乙胺基）（2）载体部分（本品载体为甲基）25抗肿瘤药专题知识宣讲第25页脂肪氮芥烷基化历程脂肪氮芥氮原子碱性比较强，在游离状态和生理pH(7.4)时，易和氯原子作用生成高度活泼乙撑亚胺离子，成为亲电性强烷化剂，极易与细胞成份亲核中心起烷化反应．毒害细胞，脂肪氮芥烷化历程认为是双分子亲核取代反应，反应速率取决于烷化剂和亲核中心浓度。26抗肿瘤药专题知识宣讲第26页脂肪氮芥烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）–反应速度取决于烷化剂和亲核中心浓度属强烷化剂–对肿瘤细胞杀伤能力较大，抗瘤谱较广–选择性比较差，毒性比较大27抗肿瘤药专题知识宣讲第27页

作用机理

28抗肿瘤药专题知识宣讲第28页盐酸氮芥稳定性本品水溶液很不稳定在pH7以上水溶液中将将分解而失活但在pH3-5时稳定故水溶液注射剂pH应维持在3-529抗肿瘤药专题知识宣讲第29页盐酸氮芥缺点只对淋巴瘤有效–对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差–毒性大–（尤其是对造血器官）30抗肿瘤药专题知识宣讲第30页盐酸氮芥结构修饰为了改变氮芥缺点人们对其进行结构修饰，根本原理是降低氮原子上电子云密度来降低氮芥反应性，到达降低毒性目标但同时也降低了抗肿瘤活性。31抗肿瘤药专题知识宣讲第31页盐酸氮芥结构修饰1、在氮芥氮原子上引入氧原子，得到盐酸氧氮芥32抗肿瘤药专题知识宣讲第32页盐酸氮芥结构修饰12、将氮原子上R基团进行变换，用芳香环取代结构脂肪烃甲基，得到芳香氮芥33抗肿瘤药专题知识宣讲第33页盐酸氮芥结构修饰芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好，即瘤可宁34抗肿瘤药专题知识宣讲第34页盐酸氮芥结构修饰3、在芳酸侧链上进行取代，引入天然存在氨基酸，以期增加药品在肿瘤部位浓度和亲和性，提升药品疗效35抗肿瘤药专题知识宣讲第35页环磷酰胺结构和命名N，N-双

(-氯乙基)-N’

(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物，又名癌得星36抗肿瘤药专题知识宣讲第36页环磷酰胺结构特点在氮芥氮原子上连有一个吸电子环状磷酰胺内酯，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。37抗肿瘤药专题知识宣讲第37页发觉-增加选择性前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组织含磷酰氨基前体药品–在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性去甲氮芥发挥作用38抗肿瘤药专题知识宣讲第38页发觉-降低毒性吸电子磷酰基使氮原子上电子云密度降低氮原子亲核性降低了氯原子烷基化能力使毒性降低39抗肿瘤药专题知识宣讲第39页环磷酰胺发觉新药设计方式-潜效化：将毒性较大活性化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为在体外活性小或无活性化合物，进入体内后，经过特殊酶作用使其产生活性作用。40抗肿瘤药专题知识宣讲第40页作用机理图41抗肿瘤药专题知识宣讲第41页

选择性

在正常组织中–进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤组织–缺乏正常组织所含有酶42抗肿瘤药专题知识宣讲第42页环磷酰胺稳定性环磷酰胺水溶液（2%）在pH4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解，而失去生物烷化作用43抗肿瘤药专题知识宣讲第43页环磷酰胺抗瘤谱环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性比其它氮芥小，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓病、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。44抗肿瘤药专题知识宣讲第44页环磷酰胺类似药品异环磷酰胺曲磷胺45抗肿瘤药专题知识宣讲第45页乙撑亚胺类发展概况氮芥类药品是经过转变为乙撑亚胺发挥其烷化作用，所以合成了一系列乙撑亚胺衍生物，这类化合物中最早用于临床是三乙撑三聚氰胺(TEM)，其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相同。六甲嘧胺(HMM)与TEM结构极为相同，具较广抗瘤谱，其作用是干扰瘤细胞核酸合成，不属于烷化剂46抗肿瘤药专题知识宣讲第46页乙撑亚胺类发展概况乙撑亚胺磷酰胺衍生物能够提升乙撑亚胺类化合物抗肿瘤作用，降低其毒性，用于临床主要有替派和塞替派。47抗肿瘤药专题知识宣讲第47页乙撑亚胺类代表药：

塞替派48抗肿瘤药专题知识宣讲第48页塞替派结构和命名49抗肿瘤药专题知识宣讲第49页塞替派抗瘤谱塞替派主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌治疗，是治疗膀胱癌首选药品。本品经过直接注入肿瘤内发挥作用，局部刺激小，选择性高。50抗肿瘤药专题知识宣讲第50页亚硝基脲类结构特征亚硝基脲含有-氯乙基亚硝基脲结构，抗肿瘤谱较广。51抗肿瘤药专题知识宣讲第51页亚硝基脲类作用与副作用作用：因为结构中-氯乙基含有较强亲脂性，易经过血脑屏障进入脑脊液，所以适合用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统脑瘤、恶性淋巴瘤等治疗。副作用：迟发性、累积性骨髓抑制52抗肿瘤药专题知识宣讲第52页亚硝基脲类代表药品卡莫司汀53抗肿瘤药专题知识宣讲第53页卡莫司汀结构和命名1、3-双-（2-氯乙基）-1-亚硝基脲54抗肿瘤药专题知识宣讲第54页类似药品：链佐星55抗肿瘤药专题知识宣讲第55页磺酸酯及卤代多元醇类磺酸酯及卤代多元醇类是一类非氮芥类烷化剂，磺酸酯有很强烷化性能，而卤代多元醇，必须在体内活化为反应活性强环氧化合物，才能起烷化反应。白消安56抗肿瘤药专题知识宣讲第56页第二节抗代谢药品57抗肿瘤药专题知识宣讲第57页抗代谢药品：抑制DNA合成中所需叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷合成路径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需代谢路径，造成肿瘤细胞死亡。抗代谢物在化学治疗上含有主要位置，它们与烷化剂都是肿瘤化疗惯用药品。

抗代谢药品定义58抗肿瘤药专题知识宣讲第58页抗代谢药品：抗瘤谱相对于烷化剂比较窄，临床上多用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对于一些实体瘤也有效。当前还未发觉肿瘤细胞有独特代谢路径，但因为正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数差异，理论上抗代谢物能杀灭肿瘤细胞，而不杀死正常细胞。但实际上对那些增殖较快正常组织如骨髓、消化道粘膜等也展现毒性。

抗代谢药品临床应用59抗肿瘤药专题知识宣讲第59页抗代谢药品结构与代谢物很相同，且大多数抗代谢物是将代谢物结构作细微改变而得。比如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。现在也发觉一些与代谢物结构无关化合物，可直接抑制生物合成酶．干扰代谢物合成，抑制细胞增殖。抗代谢物结构特点

60抗肿瘤药专题知识宣讲第60页尿嘧啶掺入肿瘤组织速度较其它嘧啶快，依据电子等排概念，合成卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。因为氟原子半径与氢原子半径相近，氟化物体积与原化合物几乎相等，加之C-F键尤其稳定．在代谢过程中不易分解。在分子水平代替正常代谢物，坑骗性地掺入生物大分子，造成“致死合成”5-FU发觉61抗肿瘤药专题知识宣讲第61页5-氟尿嘧啶结构特点尿嘧啶衍生物，由电子等排概念，由卤原子代替氢原子氟尿嘧啶结构和化学名62抗肿瘤药专题知识宣讲第62页氟尿嘧啶在空气和水溶液中都非常稳定，但在亚硫酸氢钠水溶液中较不稳定。氟尿嘧啶稳定性63抗肿瘤药专题知识宣讲第63页5-氟尿嘧啶及其衍生物在体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，竞争性抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使氟尿嘧啶脱氧核苷酸无法转变为胸腺脱氧核苷酸，从而造成肿瘤细胞DNA无胸腺嘧啶而死亡。氟尿嘧啶作用机理64抗肿瘤药专题知识宣讲第64页抗瘤谱氟尿嘧啶抗瘤谱广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等有效，是治疗实体肿瘤首选药品。不良反应：严重消化道反应和骨髓抑制等副作用。氟尿嘧啶抗瘤谱与不良反应65抗肿瘤药专题知识宣讲第65页为了降低毒性，提升疗效，研制了大量衍生物，依据其结构特点，分子中N2是主要修饰部位。主要药品有：