消化系统疾病治疗药物产业发展工作指南

消化系统疾病治疗药物产业发展工作指南

强化应急产品技术布局。根据应对新发、突发传染病等重大公共卫生事件需要，开展前瞻技术布局，建设疫苗、药品、诊断试剂、防护物资、医疗器械应急研发和产业化技术平台，筛选和开发候选产品，形成良好技术储备。完善应急审评审批、检验检测、监督检查机制，提升应急状态下对新型药品、医疗器械的快速评价和检验技术能力。增强易短缺药供应保障能力。以基本药物、儿童药品、急抢救药品等为重点，完善易短缺药采购支付政策，对符合条件的品种及时纳入挂网采购，调动企业生产积极性。动态调整国家短缺药品清单和临床必需易短缺药品重点监测清单，加强易短缺药生产及供应链监测预警，建立易短缺药品供需对接平台。支持发展药品供应保障联合体，扩大小品种药（短缺药）集中生产基地品种覆盖，深化供应链协作，推动重点品种原料药与制剂一体化发展。坚持开放发展、合作共赢，积极应对全球医药创新链、产业链、供应链重塑的新形势，深化产业国际合作，加快培育竞争新优势，更高水平融入全球创新网络和产业体系。消化系统疾病及治疗药物市场分析消化性溃疡是指在各种致病因子的作用下，黏膜发生炎性反应与坏死、脱落、形成溃疡。病变可发生于食管、胃或十二指肠，其中以胃、十二指肠最常见。幽门螺旋杆菌感染和阿司匹林等非甾体类抗炎药物的广泛应用是引起消化性溃疡最常见的损伤因素。随着环境因素、吸烟及饮食等因素近年来消化性溃疡的发病人数不断攀升。中国消化性溃疡患病人数从2015年的7，034万人预计增长至2030年的7，322万人。消化性溃疡的治疗药物包括H2受体阻断剂、质子泵抑制剂（PPI）、钾离子竞争性酸阻断剂（P-CAB）等，其中质子泵抑制剂（PPI）以其良好的临床效果成为近几年发展最快、应用最广的抑制胃酸分泌药物，是消化性胃溃疡首选药物，其治疗效果可达到溃疡愈合率大于90%，目前质子泵抑制剂在消化性溃疡的临床应用占比超过90%。质子泵抑制剂（PPI）广泛用于治疗急、慢性消化系统酸相关性疾病。国内有六种PPI，药代动力学和药效学略有不同，其中第一代PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑，均明显存在一定的局限性，例如起效慢、抑酸时间短、个体差异大、疗效不稳定、以CYP2C19为主要代谢参与酶，药物代谢性相互作用发生率高等。第二代PPI以雷贝拉唑为代表，药物代谢过程基本不受CYP450酶CYP2C19多态性的影响，所以药效发挥无明显个体差异，可以为患者提供更确切、更平稳的疗效，与其他药物之间无相互影响，不良反应少。且可在不同程度上克服第一代产品的缺陷，拥有更多临床优点，如临床抑酸效果好，抑酸作用起效快，半衰期相对较长，24小时持续抑酸，昼夜均可维持较高的抑酸水平等。因此，第二代PPI药物的临床应用更为广泛。目前国内的兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑，均为2009年首次纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。创新药艾普拉唑肠溶片于2017年初被调入国家医保乙类。兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑和艾司奥美拉唑均已被纳入药品集采目录。此外，奥美拉唑镁肠溶片自2020年起多种规格陆续被纳入甲类OTC（双跨品种）。由于疫情导致的线下购药行为受限等原因，2020年之后口服质子泵抑制剂的整体销售额有所下滑；其中二代药物凭借更好的疗效、更小的个体差异和更低的药物相互作用等优势，2021年二代药物的销售额相对2020年有所上涨。2021年国内口服质子泵抑制剂销售额排名前三名的药物分别是雷贝拉唑、艾司奥美拉唑和艾普拉唑，均是二代药物。截至2022年底，已有二款一代PPI口服抑制剂泮托拉唑和奥美拉唑，以及一款二代艾司奥美拉唑进入集采。预计集采会对PPI一代药物造成较大的负面影响，二代药物市场规模的整体影响较小。随着2020年起PPI口服抑制剂相继进入集采，一代PPI的市场规模从2020年的约46．0亿元下降至2021年的约37．8亿元，二代PPI的市场规模从2020年的约89．2亿元增长至2021年的约91．6亿元。未来随着新型的二代PPI药物，医生会更倾向于使用药效更好，药物相互作用小，安全性更高的PPI药物，二代药物的市场份额将会不断扩大。预计未来随着疫情得到控制以及新品种药物的，中国口服质子泵抑制剂市场规模将恢复增长态势，预计至2030年，中国口服质子泵抑制剂市场规模将达到173．8亿元。其中，十二指肠溃疡和反流性食管炎适应症的市场规模从2021年的约84．1亿元预计增长至2030年的约113．0亿元，其他适应症的市场规模从2021年的约45．3亿元预计增长至2030年的约60．8亿元。提升财政金融支持水平落实研发费用加计扣除和抗癌药品、罕见病药品增值税简易征收等扶持政策。引导金融机构创新金融产品，优化供应链金融服务，支持符合条件的企业发行公司信用类债券，引导早期投资支持医药产业科技创新，拓宽医药企业融资渠道。鼓励社会资本发展专业化的医药创业投资基金和股权投资基金，为企业创新发展提供融资支持。优化产业链区域布局落实京津冀协同发展、长江经济带发展、粤港澳大湾区建设、长三角一体化发展等国家重大战略，促进医药产业在全国范围内合理布局和有序转移。打造医药产业创新高地，重点支持10个左右医药创新基础好、科技资源集中的城市，对接国际创新资源，吸引创新型企业集聚，发展成为产业新动能的主要引擎。发挥创新高地的技术溢出效应，带动周边区域协同发展，形成区域资源互补、产业链深度融合的高水平医药产业集聚区。鼓励中西部和东北地区发挥自身优势，在严格环保、安全准入的基础上，因地制宜承接东部地区产业转移。支持脱贫地区发展中药饮片加工等产业，持续推进乡村振兴。重点支持7个左右民族地区开发利用传统民族医药资源，大力发展民族药产业。基本原则（一）坚持生命至上将保障人民群众健康作为根本目标，优化供给结构，提高供给质量，完善供应保障体系，提升药品可及性，使行业发展成果更好服务健康中国建设、更多惠及全体人民群众。（二）坚持创新引领把创新作为推动医药工业高质量发展的核心任务，加快实施创新驱动发展战略，构建开放创新生态，提高创新质量和效率，加快创新成果产业化，为医药工业持续健康发展打造新引擎。（三）坚持系统推进加强全局性谋划和战略性布局，统筹推进产业链供应链现代化、绿色安全、区域发展，兼顾保持稳定增长和提高发展质量，促进产业链各环节、各细分领域协同发展。（四）坚持开放合作立足国内市场规模优势，充分吸引全球资源要素集聚，大力开拓全球市场，加强国际技术交流合作，以更高水平参与国际产业分工协作，实现高质量引进来和高水平走出去。发展基础（一）整体发展水平跨上新台阶十三五期间，规模以上医药工业增加值年均增长9．5%，高出工业整体增速4．2个百分点，占全部工业增加值的比重从3．0%提高至3．9%；规模以上企业营业收入、利润总额年均增长9．9%和13．8%，增速居各工业行业前列。龙头企业规模壮大，产业集中度提升，2020年百强企业营业收入比重超30%。（二）产业创新取得新突破十三五期间，医药研发投入持续增长，规模以上企业研发投入年均增长约8%，2020年上市公司研发费用占销售收入的比重超过6%。在研新药数量跃居全球第二位，1000余个新药申报临床，47个国产创新药获批上市，较十二五翻一番。医疗器械、制药装备、生产用耗材等领域的一批高端产品填补国内空白。（三）供应保障取得新进展十三五期间，国内企业新增药品生产批件2941个，其中首次上市药超过200个。多个疾控重点疫苗实现产业化，278个品种964件通过仿制药质量和疗效一致性评价。短缺药品监测预警、小品种药集中生产基地建设等措施取得实效，供应保障机制进一步完善。（四）疫情防控贡献突出面对新冠肺炎疫情大考，防护物资、诊疗设备及时扩能扩产，诊断试剂、治疗药物、新冠病毒疫苗应急研发和产业化成效突出，多条技术路线的新冠病毒疫苗顺利实现产业化，并且在短时间内形成了全链条质量安全管控能力，有效满足国内接种需求，并为全球抗疫做出积极贡献。（五）国际化发展迈出新步伐十三五期间，出口交货值年均增长14．8%，创新药国际注册取得突破性进展。企业对外投资活跃，产品技术引进增多，有效利用国际资源加快发展。加强政策协同和规划实施工业和信息化部会同发展改革委、科技部、商务部、卫生健康委、应急管理部、国家医保局、国家药监局、国家中医药管理局及其它相关部门，围绕规划实施建立协调机制，形成政策合力，促进规划目标任务落实和医药工业高质量发展。地方相关部门根据本地区医药工业发展实际，充分考虑区域资源与环境承载能力，研究制定实施计划和地方配套政策。行业协会发挥桥梁纽带作用，配合部门开展规划执行情况监测评估，反映行业诉求，加强行业自律。发展环境十四五时期，世界百年未有之大变局加速演变和我国社会主义现代化建设新征程开局起步相互交融，新冠肺炎疫情影响广泛深远，医药卫生体制改革全面深化，医药工业发展的内外部环境将发生复杂而深刻的变化。新一轮技术变革和跨界融合加快。围绕新机制、新靶点药物的基础研究和转化应用不断取得突破，生物医药与新一代信息技术深度融合，以基因治疗、细胞治疗、合成生物技术、双功能抗体等为代表的新一代生物技术日渐成熟，为医药工业抢抓新一轮科技革命和产业变革机遇提供了广阔空间。全球医药产业格局面临调整。新冠肺炎疫情发生以来，各国愈发重视医药工业的战略地位，人才、技术等方面国际竞争日趋激烈；同时，经济全球化遭遇逆流，产业链供应链加快重塑，对我国传统优势产品出口和向更高价值链延伸带来了挑战。新发展阶段对医药工业提出更高要求。随着人口老龄化加快，健康中国建设全面推进，居民健康消费升级，要求医药工业加快供给侧结构性改革，更好满足人民群众美好生活需求；我国经济已转向高质量发展阶段，要求医药工业加快质量变革、效率变革、动力变革，为构建以国内大循环为主体、国内国际双循环相互促进的新发展格局提供支撑。总体来看，十四五时期我国医药工业发展机遇大于挑战，仍处于重要战略机遇期。但面对新形势新任务，需加快解决制约行业发展的一些突出问题。技术创新方面，前沿领域原始创新能力不足，产学研医协同创新体制机制仍需完善，行业增长急需培育壮大创新动能。产业链供应链方面，大中小企业协同发展的产业生态尚未形成，产业集中度不高。供应保障方面，应对重大公共卫生事件的能力需增强，企业开发罕见病药、儿童药积极性低，小品种药仍存在供应风险。制造水平方面，仿制药、中药、辅料包材等领域质量控制水平仍需提高，原料药绿色生产和布局问题仍需解决。国际化方面，出口结构升级慢，高附加值产品国际竞争优势不强。肿瘤疾病及治疗药物市场分析（一）肿瘤疾病治疗药物市场分析肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞失去控制增生所形成的新生物，分为良性和恶性两大类，恶性肿瘤一般称为癌症，增长迅速且有侵袭性及转移性，其死亡率高、预后差、治疗费用昂贵。随着人口老龄化、生活方式改变、环境恶化及社会压力增大等客观因素的影响，肿瘤的发病率日益上升。中国癌症整体发病人数从2015年的393万人增长至2021年的467万人，年复合增长率为2．9%，并预计以年复合增长率为1．8%持续增长至2030年的548万人。肺癌是全球及中国较为常见的癌症，2021年中国肺癌新发病例高达约98．5万人，预计2030年达到约120．9万人。此外，肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌为我国发病人数前五的癌种。（二）乳腺癌治疗药物市场分析2021年全球乳腺癌新发病例高达230．9万例，超过了肺癌成为全球第一大癌症。在我国，乳腺癌发病人数位居女性癌症发病人数首位，2021年我国乳腺癌的发病人数约为34．9万人，预计2030年我国乳腺癌的发病人数约为40．9万人，期间年复合增长率约为1．8%。乳腺癌类型可根据乳腺癌肿瘤中激素受体（HR）及人表皮生长因子受体2（HER2）的状态，分为四种最常见的乳腺癌类型。其中HR+/HER2-是四种类型中最常见的亚型，约占中国所有乳腺癌患者的62%，HER2+/HR+乳腺癌患者人数和HER2+/HR-乳腺癌患者占比类似，均约占整体乳腺癌患者的11%，其他为三阴性乳腺癌（TNBC），占比约16%。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是细胞周期中重要调节蛋白，根据功能不同CDK主要分为两大类，一类参与细胞周期调控，主要包括CDK1/2/4/6等；另一类参与转录调节，主要包括CDK7/8/9/10/11等。CDK4/6抑制剂可抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂还可以抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓内分泌耐药的效果。HR+/HER2-局部晚期和/或转移性乳腺癌的患者，均是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的适用人群。根据CSCO指南中的推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，是HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方式。2021年中国CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的市场规模约为12．4亿元，预计将增长至2030年的106．1亿元，期间复合年增长率约为26．9%。现阶段市场规模较小主要是由于CDK4/6抑制剂于2018年首次在中国获批，在国内的临床应用处于起步阶段，CDK4/6抑制剂临床应用相关指南陆续发布，产品定价相对较高，患者可及性有限。预计未来，随着临床应用指南在临床医生中的推广，CDK4/6抑制剂纳入医保，患者支付能力的提升，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的市场规模将会高速增长。在中国晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂的市场规模中，按照治疗线数拆分，2021年晚期一线市场规模占比约为10．0%，晚期二线市场规模占比约为35．0%，晚期多线市场规模占比约为50．0%，随着药物可及性的提高，以上比例将分别变化至2030年的59．2%、29．9%和10．9%。目前FDA共批准了3款针对乳腺癌的CDK4/6抑制剂，分别为辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞柏西利及礼来的阿贝西利。中国NMPA共批准了3款CDK4/6抑制剂，分别为辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利和恒瑞的达尔西利，其中礼来的阿贝西利进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》，适应症为联合AI或氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，为首个且唯一被列入国家医保目录的CDK4/6抑制剂，进医保后降价幅度约为70%。截至2022年10月31日，中国共有16款针对HR+/HER2-乳腺癌的处于临床阶段的CDK4/6抑制剂创新药，其中7款进入临床III期阶段及NDA阶段。此外，有关CDK2、CDK4以及CDK2/4/6等靶点的抑制剂类药物也处于研发中。以上靶点的药物均处于研发的早期阶段，具体潜在获益情况需后续临床试验结果的验证。氟维司群是一款选择性雌激素受体下调剂（SERD），是乳腺癌内分泌治疗的基础药物，用于未接受过内分泌治疗或辅助抗雌激素治疗期间或之后复发或疾病进展激素受体阳性局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者。SERD通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。氟维司群是目前唯一的SERD药物，相较于其他乳腺癌内分泌治疗，可以更为全面地抑制雌激素受体的功能。内分泌治疗同样也是HR+晚期乳腺癌的治疗基础，是HR+/HER2-进展期乳腺癌的一线治疗方案。单药的内分泌治疗最终会导致耐药性，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗联合可以显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期。CDK4/6抑制剂联合氟维司群是CSCO指南中推荐的乳腺癌晚期二线治疗方案，可为患者带来显著的临床获益，联用治疗患者的无进展生存期可达到氟维司群单用的两倍。中国氟维司群注射液的市场规模由2015年的0．3亿元增长至2021年的6．8亿元，随着氟维司群价格的下降及病人渗透率的提升，其市场规模预计将在2030年增长至23．1亿元。截至2022年10月31日，中国目前共有4款氟维司群注射液获批，其中仅阿斯利康的氟维司群注射液为原研产品，且获批与CDK4/6抑制剂联合使用。人表皮生长因子受体2（HER2）是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，其过表达或扩增会增加肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤血管新生和淋巴管新生，与肿瘤的发生和转移密切相关，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌等，是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。据HER2表达水平的不同，可以分为HER2高表达、HER2低表达和HER2不表达。如在乳腺癌患者中，HER2高表达乳腺癌占比约为22%，HER2低表达乳腺癌占比约为50%，HER2不表达乳腺癌占比约为28%。抗体偶联药物（ADC）一般包括靶向特异性抗原的单克隆抗体药物、具有细胞毒素的药物、链接抗体和毒素小分子的连接子三个部分。这个结构让ADC药物兼备传统小分子化疗的强大杀伤效应和双特异性抗体药物的肿瘤靶向性。截至2022年10月31日，全球尚无HER2/HER2双抗ADC药物获批，处于临床阶段的有ZymeworksInc．的ZW49，其正在美国开展I期临床试验，百济神州引进该产品在国内进行开发；康宁杰瑞的JSKN003正在美国开展I期临床试验。（三）肺癌治疗药物市场分析肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌患者占比约为80%。2021年我国肺癌发病率位居恶性肿瘤前列，其中新发病例约98．5万，预计到2030年肺癌新发病例将达到约120．9万，年复合增长率约为2．3%。根据CSCO指南，早期非小细胞肺癌的治疗以手术治疗和放疗为主；晚期的非小细胞肺癌的治疗主要包括化疗、靶向治疗及免疫治疗。非小细胞肺癌相关的靶向治疗药物是最为丰富的，ALK、ROS1、EGFR等靶点均为非小细胞肺癌靶向药物治疗的重要靶点。ALK抑制剂通过作用于ALK激酶区域的ATP结合位点，抑制ALK蛋白自身磷酸化，及下游靶蛋白STAT3磷酸化，抑制肿瘤细胞的增殖、生长及生存。ALK阳性的比例约占非小细胞肺癌的5%左右，针对这一靶点的药物缓解率很高，不良反应少，患者的生存情况显著改善但是常发生靶向治疗耐药的情况。国内最早的ALK抑制剂为2013年的克唑替尼，于2018年进入医保；2018年，二代药物阿来替尼、色瑞替尼在国内获批，凭借这两款药物的更强的肿瘤抑制能力以及透过血脑屏障能力，短期获益更好，国内销量在2021年分别达到18．7亿元和2．2亿元，销量增长快速；国产药物恩沙替尼于2020年底获批，2021年实现销售收入1．5亿元。以上药物均已纳入国家医保目录，暂未被纳入集采范围。此外第二代ALK抑制剂布格替尼于2022年3月在国内获批，第三代ALK抑制剂洛拉替尼于2022年4月在国内获批。截至2022年10月，有2款ALK抑制剂仿制药处于BE临床阶段，分别为万邦生化仿制的第一代ALK抑制剂克唑替尼和奥赛康仿制的第二代ALK抑制剂色瑞替尼。其中克唑替尼的化合物专利保护期到2025年8月，色瑞替尼化合物专利保护期预计至2027年11月，仿制药日期至少需晚于化合物专利保护期。因此预计短期内无第二代ALK抑制剂仿制药商业化。ALK晚期非小细胞肺癌靶向药物规模从2021年的约33．7亿元增长至2030年的约69．6亿元，年复合增长率约为8．4%。随着药物可及性的提高，初治和经治在2030年的市场规模占比分别达到约56．2%和43．8%。原癌基因蛋白酪氨酸激酶ROS（ROS1）是一种关键的跨膜受体蛋白酪氨酸激酶，具有调节细胞凋亡、生存、分化、增殖、迁移和转化的功能。在非小细胞肺癌中，当ROS1基因与其它基因（CD74、SLC34A）发生融合时，不再依赖于配体而持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游信号通路，从而驱动肿瘤的发生。ROS1阳性（即肿瘤含有重排的ROS1基因/融合蛋白异常表达的肺癌）在非小细胞肺癌患者中的发生率约为1%-2%，ROS1抑制剂通过与激酶区域结合阻断信号向下游级联传递，从而发挥抗肿瘤的作用。ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的同源性，因此许多ALK抑制剂都能被用于治疗ROS1突变的患者，克唑替尼获批的可针对ROS1阳性NSCLC患者的一线靶向治疗药物。另有一款恩曲替尼于2022年获批。ROS1抑制剂同其他酪氨酸激酶抑制剂一样，存在使用一段时间之后的耐药问题，并且通常伴随出现脑转移问题。国内目前尚无针对ROS1耐药的二代药物。NTRKs基因家族成员NTRK1、2、3基因分别编码TRKA、B、C三种肌球蛋白酪氨酸激酶，参与神经系统的发育和功能以及细胞存活等生物学进程。三个亚型中任何一个基因如果与其他的基因发生了融合突变，产生的融合蛋白具有不依赖于配体而持续激活的特点，通过持续激活下游的RAS/MEK及PI3K/AKT信号通路促进肿瘤细胞的