药品的稳性专题知识专家讲座

药品稳定性

讲义药品的稳性专题知识专家讲座第1页序言

药品稳定性研究主要意义1、是药品质量可控，安全有效主要基础研究内容；2、是药品市场竞争主要原因之一；3、是药品制剂技术创新主要领域之一。药品的稳性专题知识专家讲座第2页一、关于稳定性概念及评价范围1、稳定性定义稳定性是药品(包含原料药和制剂)在其全部贮使用期内，其通性和其制成时所含有特征在要求程度范围内所能够保持程度。药品的稳性专题知识专家讲座第3页2、稳定性研究目标稳定性试验目标是提供原料药或制剂在各种环境原因(如温度、湿度和光等)条件影响下，其质量随时间改变规律，而且依此为药品生产、包装、贮存、运输以及制订使用期提供科学依据。药品的稳性专题知识专家讲座第4页3、稳定性评价范围与标准(1)化学稳定性是指在要求条件下整个使用期内，该药品每一个活性成份均能保持其完整性与要求程度标示活性程度。药品的稳性专题知识专家讲座第5页(2)物理稳定性是指在要求条件下使用期内，该药品原有物理性质(包含外观、性状、均匀性、溶出性、悬浮性等很多物理特征)保持不变。药品的稳性专题知识专家讲座第6页(3)微生物稳定性是指在要求条件下全部使用期内，该药品按照要求无菌或微生物生长程度状态能保持程度。药品的稳性专题知识专家讲座第7页(4)治疗学稳定性

是指在要求条件下整个使用期内，该药品能够保持治疗效果不变程度。(5)毒理学稳定性是指在要求条件下全部使用期内，该药品所含有毒性不会发生显著增加。药品的稳性专题知识专家讲座第8页二、药品稳定性研究原理(一)化学稳定性研究原理与原因1、化学动力学原理(1)质量作用定律化学反应速度与反应物浓度(更确切地表述是活度)乘积成正比。(2)反应速度能够用单位时间内反应物浓度降低(或者生成物浓度增加)来表示。药品的稳性专题知识专家讲座第9页(3)反应级数

在化学动力学中，研究化学反应速度与反应物浓度关系时，普通均按反应级数分类。一级反应：经试验测定出反应速度与反应物浓度一次方成正比者称为一级反应。二级反应；零级反应；伪一级反应。药品的稳性专题知识专家讲座第10页(4)各级简单反应速率方程和动力学方程反应级数反应速率方程动力学方程k单位t1/2t0.9零级A→P-(dCA/dt)=kCA0C0－C=ktmol/L·SC0/2k0.1C0/k一级A→P-(dCA/dt)=kCAIn(C0/C)=ktS-10.693/k0.1054/k二级2A→P-(dCA/dt)=kCA2(C0－C)/C0C=ktL/mol·s1/(C0k)0.111/(C0k)二级A+B→P-(dCA/dt)=kCACB[1/(C0A－C0B)]·[In(C0BCA/C0ACB)]=ktL/mol·s

对A和B不一样

2

n-1－1n(n≠1)级nA→P-(dCA/dt)=kCAn(1/Cn-1)-(1/C0n-1)=(n-1)kt(mol/l)1-n/s

(n-1)Cδ（n-1）K药品的稳性专题知识专家讲座第11页(5)复杂反应①可逆反应②平行反应③连续反应药品的稳性专题知识专家讲座第12页(6)化学结构与速率常数药品化学结构与反应速率常数相关，药品基团不一样，取代基不一样，反应速率也会不一样，化学稳定性必定不一样。显而易见，药品化学结构中取代基会影响反应速率，而且取代基常数与速率常数有一定定量关系。药品的稳性专题知识专家讲座第13页2、影响药品化学稳定性主要反应2.1水解反应药品水解反应主要是指药品与水作用，分解成两种或两种以上其它化合物复分解反应。水解反应可有：酯类药品水解；酰胺类药品水解；硫甙键水解(-O-CH-S-)；卤代烃水解。药品的稳性专题知识专家讲座第14页2.2异构化与重排反应(1)异构化反应

立体异构体是含有确定原子组成和键合方式，但原子在三维空间排列成不一样分子。通常包含了对映体、非对映异构体、几何异构体。对映体是含有相同分子式，但其分子中原子空间排列不能够镜像叠加化合物。非对映异构体是相互之间不成镜像异构体。几何异构体是两个分子含有相同原子或原子团连接次序，但它们中一些原子或原子团之间距离不一样而引发异构现象。异构化是改改变合物结构而不改变其组成和分子量(反应)过程。药品的稳性专题知识专家讲座第15页(2)重排反应重排是原子组成相同，但键合方式发生改变，从而使原子在三维空间排列成不一样结构分子过程。(3)异构化分类：差向异构、光学异构异构化和重排都存在着化学平衡。药品的稳性专题知识专家讲座第16页2.3脱水与脱酸反应(1)脱水反应是使含氧有机化合物失去水反应。(2)脱酸反应是使有机酸分子从羧基中脱去二氧化碳反应。药品的稳性专题知识专家讲座第17页2.4光解反应(1)光化学反应是化合物在可见光或紫外光照射下吸收光能而引发光化学反应。其引发反应能够是化合、分解、氧化、还原等各种化学反应。(2)光解反应

是光化学反应一个，是化合物分子因为光作用而分解过程。药品的稳性专题知识专家讲座第18页(3)光化学反应机理①光含有波、粒二象性。②光化学反应与温度无关③药品能否发生光降解则与药品化学结构相关。④光解反应比热解反应要更为复杂。因为光强度、波长、容器形状、大小、药品在容器中厚度、光源离样品距离均会影响光解反应速度。药品的稳性专题知识专家讲座第19页2.5氧化反应氧化机理和分类失电子为氧化，得电子为还原在有机化学中，有机化合物脱氢或加氧(或加杂原子)为氧化，但必须以分子中各元素氧化数(化合价)改变为依据。氧化反应本质上是旧键断裂并形成新键过程。分为：自动氧化、非自动氧化药品的稳性专题知识专家讲座第20页2.6退化支链反应在药品稳定性中主要是油脂类药品或辅料氧化降解反应。其特点是在氧化反应形成链引发后，经链传递使其较稳定中间体(分子结构中有一个化学键较弱)在经过一段时间后又深入分解成部分自由基或原子，造成链支化。药品的稳性专题知识专家讲座第21页2.7加成反应是两个中多个分子相互作用，生成一个加成产物过程。主要是发生在不饱和键上特有反应。药品的稳性专题知识专家讲座第22页2.8氨解反应2.9脱乙酰基反应2.10缩合和缩聚反应。药品的稳性专题知识专家讲座第23页(二)影响药品化学稳定性相关原因1、溶液PH(1)对水解反应影响①不一样PH值会使水解反应历程、产率与速率不一样。②通常每种药品都会有最稳定PH值范围。(2)对氧化反应影响2、广义酸碱对药品水解反应催化。3、金属离子对药品氧化反应影响。药品的稳性专题知识专家讲座第24页(三)物理稳定性1、引湿性2、颜色3、溶解性改变4、熔点5、分散性改变6、分子结构改变造成物理改变药品的稳性专题知识专家讲座第25页(四)微生物稳定性1、微生物污染和繁殖可造成药品质量改变(1)物理性状破坏物理性状破坏可产生以下改变。①颜色：微生物污染可引发药品制剂变色、色斑等。②嗅味：微生物繁殖与代谢，可产生恶臭和异味。③澄明度：微生物繁殖可造成液体制剂混浊及出现粒子。④粘稠度：微生物污染与繁殖可造成粘稠度下降。⑤均匀度：微生物污染可使固体制剂中出现黑点、团块造成均匀度改变。药品的稳性专题知识专家讲座第26页(2)有效成份破坏①许多离子是微生物营养源。②许多脂肪酸尤其是高级脂肪酸是微生物良好营养物。③一些高级脂肪醇也是微生物良好营养源。(3)产生微粒物质2、制剂本身组成与性质即是微生物污染内在原因。(1)制剂组成中很多成份是微生物营养源。(2)制剂本身PH能够适于微生物生长。(3)制剂渗透压不一定能抑菌。药品的稳性专题知识专家讲座第27页(五)治疗学稳定性1、化学降解造成临床疗效下降。2、微生物污染造成有效成份破坏造成疗效下降。3、微生物污染可引发继发感染。4、同质多晶不一样晶型可造成治疗学生物不等效。药品的稳性专题知识专家讲座第28页(六)毒理学稳定性1、因为制剂染菌而产生细菌毒素会引发毒性反应。2、药品化学降解会引发毒性反应。药品的稳性专题知识专家讲座第29页三、稳定性试验指导标准1、目标稳定性试验目标是考查原料药或药品制剂在温度、湿度、光线影响下随时间改变规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时经过试验建立药品使用期。药品的稳性专题知识专家讲座第30页2、稳定性试验基本要求是：（1）稳定性试验包含影响原因试验、加速试验与长久试验。影响原因试验用一批原料药进行。加速试验与长久试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药品制剂供试品应是放大试验产品，其处方与工艺应与大生产一致。药品制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验规模，片剂应为10000片左右，胶囊剂10000粒左右。大致积包装制剂（如静脉输液、口服液等）每批放大规模数量最少应为各项试验所需总量10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，依据情况，灵活掌握。药品的稳性专题知识专家讲座第31页（3）供试品质量标准应与临床前研究及临床试验和大要求产生所使用供试品质量标准一致。（4）加速试验与长久试验所用供试品包装应与上市产品一致。（5）研究药品稳定性，要采取专属性强、准确、精密、灵敏药品分析方法与相关物质（含降解产物及其它改变所生成产物）检验方法，并对方法进行验证，以确保药品稳定性结果可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物检验。（6）因为放大试验比大规模生产数量要小，故申报者应承诺在取得同意后，从放大试验转入大规模生产时，对最初经过生产验证三批大规模生产产品仍需进行加速试验与长久稳定性试验。本指导标准分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药品制剂。药品的稳性专题知识专家讲座第32页1、原料药要进行以下试验（1）影响原因试验此项试验是在比加速试验更激烈条件下进行。其目标是探讨药品固有稳定性、了解影响其稳定性原因及可能降解路径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品能够用一批原料药进行，将供试品置适宜开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发觉降解产物有显著改变，应考虑其潜在危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。药品的稳性专题知识专家讲座第33页①高温试验供试品开口置适宜洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考查项目进行检测。若供试品有显著改变（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无显著改变，不再进行40℃试验。②高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考查项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其它考查项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，依据不一样相对湿度要求，能够选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。药品的稳性专题知识专家讲座第34页③强光照射试验供试品开口放在装有日光灯光照箱或其它适宜光照装置内，于照度为4500lx±500lx条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，尤其要注意供试品外观改变。关于光照装置，提议采取定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使到达要求照度。箱中供试品台高度能够调整，箱上方安装抽风机以排除可能产生热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光干扰，并保持照度恒定，同时预防尘埃进入光照箱内。另外，依据药品性质必要时可设计试验，探讨pH值与氧及其它条件对药品稳定性影响，并研究分解产物分析方法。创新药品应对分解产物性质进行必要分析。药品的稳性专题知识专家讲座第35页（2）加速试验此项试验是在超常条件下进行。其目标是经过加速药品化学或物理改变，探讨药品稳定性，为药品审评、制剂设计、包装、运输、贮存提供必要资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考查项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%情况下（可用Na2CrO4饱和溶液，30℃，相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为6个月。加速试验，提议采取隔水式电热恒温培养箱（20～60℃）。箱内放置含有一定相对湿度饱和盐溶液干燥器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长久使用。也可采取恒湿恒温箱或其它适宜设备。对温度尤其敏感药品，预计只能在冰箱中（4～8℃）保留，此种药品加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行，时间为6个月。药品的稳性专题知识专家讲座第36页（3）长久试验长久试验是在靠近药品实际贮存条件下进行，其目标为制订药品使用期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样按稳定性重点考查项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考查，取样进行检测。将结果与0月比较，以确定药品使用期。因为试验数据分散性，普通应按95%可信限进行统计分析，得出合理使用期。如三批统计分析结果差异较小则取其平均值为使用期，若差异较大则取其最短为使用期。假如数据表明，测定结果改变很小，说明药品是很稳定，则不作统计分析。

药品的稳性专题知识专家讲座第37页对温度尤其敏感药品，长久试验可在温度6℃±2℃条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按要求继续考查，制订在低温贮存条件下使用期。长久试验采取温度与湿度为25℃±2℃、60%±10%RH，是依据国际气候带制订。国际气候带见下表。

药品的稳性专题知识专家讲座第38页国际气候带气候带

计算数据

推算数据

温度①/℃MKT②/℃RH/%温度/℃

RH/%Ⅰ温带20.020.0422145Ⅱ地中海气候、亚热带21.622.0522560Ⅲ干热带26.427.9353035Ⅳ湿热带26.727.4763070药品的稳性专题知识专家讲座第39页2、药品制剂药品制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性相关资料，尤其了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，依据主药与辅料性质，参考原料试验方法，进行必要稳定性影响原因试验，同时考查包装条件，在此基础上进行以下试验。药品的稳性专题知识专家讲座第40页（1）加速试验此项试验是在超常条件下进行，其目标是经过加速药品制剂化学或物理改变，探讨药品制剂稳定性，为药品审评、工艺改进、包装、运输、贮存提供必要资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考查项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%情况下进行加速试验，时间仍为6个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含