乙型肝炎病毒血清标志及其意义

乙型肝炎病毒血清标志及其意义

乙型肝炎病毒血清标志及其意义1/39流行病学HBV携带者全球患病率HBsAg携带者-患病率 <2%

2–7%

>8%

统计不详1)WHO;2)1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查全球人口1/3（近20亿）曾感染HBV,约3.5亿人发生慢性HBV感染,每年约100万人HBV感染相关肝衰竭、肝硬化和肝癌中国HBV感染率(57.6%)HBV携带率(9.75%)即中国有6.9亿人曾感染过HBV，其中1.2亿人长久携带HBV,慢性乙型肝炎患者约3000万例，并以每年新增病例10万~25万速度增加。HBV慢性携带者世界地域分布乙型肝炎病毒血清标志及其意义2/39乙型肝炎病毒血清标志及其意义3/39随机选择13个市县，1890个家庭5898人进行乙肝调查

我国HBV高感染区感染率64.2%

HBsAg（＋）11.1%

＞全国平均水平豫东南＞豫西北农村＞城市王春俭等（河南省CDC）河南省病毒性乙型肝炎流行特点及控制策略河南医学研究1999，(1)商城16.9%睢县15.0%确山14.3%西峡12.8%内黄5.4%新安5.7%郑州7.3%流行病学河南省HBV流行情况乙型肝炎病毒血清标志及其意义4/39HBV感染转归急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%~10%

肝硬化肝功效衰竭肝细胞癌

慢性乙型肝炎5年发生率12%~25%5年发生率5%~15%5年发生率20%~23%肝移植婴儿期感染

85%~95%

乙型肝炎病毒血清标志及其意义5/39HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

肝组织无显著异常肝组织坏死炎症表现肝组织无显著异常肝组织坏死炎症慢性HBV感染自然病程

免疫耐受免疫去除非活动或低复制期再活动活动性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活动性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,,43:S173-S181乙型肝炎病毒血清标志及其意义6/39慢性HBV感染临床诊疗小结携带者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者(HBVDNA+)非活动性HBsAg携带者(HBVDNA－)轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+乙肝乙型肝炎病毒血清标志及其意义7/39HBV复制过程CccDNA(((修补正链宿主RNA聚合酶RNApregenomecape3.5kbHBVDNA聚合酶乙型肝炎病毒血清标志及其意义8/39乙型肝炎病毒血清标志及其意义9/39Blumberg于1965年在澳大利亚土著人

血清中发觉澳大利亚抗原(表面抗原）.HBV在我国感染率及发病率均高(图).

乙肝病毒两对半是我国约定俗成俗称，国际上统称乙型肝炎病毒血清标志。乙型肝炎病毒血清标志及其意义10/39乙型肝炎病毒结构小球形颗粒Dane’s颗粒管形颗粒乙型肝炎病毒血清标志及其意义11/39

HBV属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整病毒颗粒（即Dane颗粒）直径42nm。包含二部分：1、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，在肝细胞内合成，大量释放于血循环中，其本身只有抗原性而无感染性。2、关键部分：包含双股环状DNA，DNA聚合酶（DNA-P），关键抗原及E抗原，为病毒复制主体，有传染性。乙肝病毒感染后基本无法从人体内完全去除。一则cccDNA可能在患者肝内存活多年，二则乙肝病毒基因很早就可能和肝细胞核整合。

微量HBVDNA对肝脏影响：与癌变可能相关，乙肝病毒再激活相关。

乙型肝炎病毒血清标志及其意义12/39HBVDNA检测

HBVDNA聚合酶链反应PCRHBVDNA定性和定量检测：反应病毒复制情况或水平，定量检测可判断复制程度、传染性大小、抗病毒疗效。PCR因方法和试剂灵敏性有一检测阈值，不能表示极低复制水平感染，因而并不能代替血清标志物检测。实际上HBVM检测与HBVDNA一样主要。在诊疗、治疗及预后判断等方面HBVDNA都不能替换。乙型肝炎病毒血清标志及其意义13/39HBV感染转归急性HBV感染慢性HBV感染

成年期感染5%~10%

肝硬化肝功效衰竭肝细胞癌

慢性乙型肝炎5年发生率12%~25%5年发生率5%~15%5年发生率20%~23%肝移植婴儿期感染

85%~95%

乙型肝炎病毒血清标志及其意义14/39HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

肝组织无显著异常肝组织坏死炎症表现肝组织无显著异常肝组织坏死炎症慢性HBV感染自然病程

免疫耐受免疫去除非活动或低复制期再活动活动性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活动性慢性乙型肝炎肝硬化LokASF.NEnglJMed;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,,43:S173-S181乙型肝炎病毒血清标志及其意义15/39慢性HBV感染临床诊疗小结携带者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者(HBVDNA+)非活动性HBsAg携带者(HBVDNA－)轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+乙肝乙型肝炎病毒血清标志及其意义16/39HBV复制过程CccDNA(((修补正链宿主RNA聚合酶RNApregenomecape3.5kbHBVDNA聚合酶乙型肝炎病毒血清标志及其意义17/39乙型肝炎病毒血清标志及其意义18/39HBV抗原抗体系统1.HBsAg及anti-HBs2.HBVeAg及anti-HBe3.HBVcAg及anti-HBc乙型肝炎病毒血清标志及其意义19/39HBV抗原抗体系统HBsAg和抗HBs1HBsAg：组装病毒外模主蛋白（外膜蛋白包含主蛋白、中蛋白、大蛋白）。外模蛋白与其对应抗体形成复合物与一些肝外疾病相关。HBsAg:只含有抗原性，无传染性急性自限性HBV感染：感染HBV后1－2周（11－12周）HBsAg出现，连续1－6周（20周）。ASC(乙肝病毒携带者

)和CHB(慢性乙型肝炎

)HBsAg可连续多年甚至终生。高滴度HBsAg常表示病毒高复制水平，低滴度HBsAg可能在感染恢复期时病毒低复制；或者在组织病变高度活动时病毒和抗原已被部分去除。少数可因病毒变异，以致HBsAg抗原性有改变，与试剂抗体亲和性降低。HBsAg负反馈调整肝内CCCDNA合成；当前认为其滴度与肝内CCCDNA量呈正相关。滴度与乙肝病毒基因型相关.

乙型肝炎病毒血清标志及其意义20/39HBV抗原抗体系统HBsAg和抗HBs2抗HBs：是一个保护性抗体，出现在急性感染后期（约半数在HBsAg（－）后数月才可检出。6－12个月后逐步到达高峰，连续多年后逐步下降。部分人终生不产生抗HBs。阳性表示：感染HBV后病毒去除形成对HBV免疫力；对疫苗免疫应答；或HBIG被动免疫。（如个体经接种后定量检测抗-HBs，抗-HBs≥10mIU/ml，那么表明个体已取得对乙型肝炎免疫力；抗-HBs＜10mIU/ml，表明个体还需注意日常防护与继续接种。）HBV感染时间久，可能表现为HBsAg(－)/抗HBs(+)慢性肝病（隐匿性乙型肝炎）。抗HBs(+)肝硬化少数仍由乙型肝炎进展而来；30%乙型肝炎肝硬化进展HCC可抗HBs（+）。前S蛋白/抗前S蛋白：前S：出现在急性HBV感染最早期,在HBsAg消失之前消失,是病毒去除最早迹象。抗前S是最早出现抗体，前S抗体参加病毒去除机制。最早出现抗前S，可能是病毒将去除最早标志物。在暴发性肝炎，出现抗前S可能预示垂危中生机。乙型肝炎病毒血清标志及其意义21/39HBV抗原抗体系统HBcAg和抗HBc1HBcAg：是病毒核壳结构蛋白，包裹在病毒关键中，不能直接在血清中检出，较HBsAg有更强免疫原性。几乎全部感染者抗HBc阳性。肝细胞坏死，细胞内HBcAg可释放入血，致机体产生抗HBc反应。乙型肝炎病毒血清标志及其意义22/39HBV抗原抗体系统HBcAg和抗HBc2抗HBc：非保护性抗体；产生早、量大、连续时间长；是HBV感染印证。在急性期几乎在全部感染个例都可检出抗HBc，有时是唯一血清标志物。不论肝病是否存在或病毒已否去除，抗HBc可连续存在数十年。国外一些地域以抗HBc筛检HBV感染供血，认为是最灵敏血清学试验；我国有大量抗HBc(+)过去感染者，不宜作为筛检标志物。单项抗HBc(+)患者在接收免疫抑制剂治疗可能存在乙肝病毒再激活风险。是否提前预防有争议，最少应随访。假阳性：在我国正常人群中约近10%可检出单一抗HBc,单一抗HBc有很高假阳性，可达30%甚至更高。原因：未完全成熟B细胞对任何抗原都是敏感，可被非特异地激活，能产生低滴度IgM-及／或IgA-抗HBc。IgM-/IgG-抗HBc：抗HBcIgM－早期抗体（1周－6月），抗HBcIgG－出现晚－终生。高滴度抗HBc(主要是IgM)表示现行感染；被认为诊疗急性乙型肝炎“金标准”。低滴度抗HBc(主要是IgG)表示过去感染。乙型肝炎病毒血清标志及其意义23/39HBV抗原抗体系统HBeAg和抗HBe1HBeAg：是功效蛋白。是临床上表示病毒复制较实用血清标志物。

临床意义：在急性HBV感染HBeAg仅存在于感染早期，在病变极期之后HBeAg消失，连续存在者预示趋向慢性。在AsC，HBeAg是免疫耐受调整因子，在感染较前阶段HBeAg连续存在，是免疫耐受高感染低应答期。前C区或C基因开启子变异可造成HBeAg阴性而实际上HBVDNA存在复制。40%肝炎为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。乙型肝炎病毒血清标志及其意义24/39HBV抗原抗体系统HBeAg和抗HBe2抗HBe（+）：部分保护性抗体；是HBV感染病毒复制低下、病变静止标志；但在抗HBe(+)慢性活动性肝病可有病毒活跃复制，绝大多数是前C或C基因开启子变异毒株，是病变连续活动原因。HBeAg血清学转换－免疫激活－病变活动－病毒复制静止，是临床抗病毒药品停药标准。有些HBV感染HBeAg消失后可不出现抗HBe（小二阳）。HBeAg(－)/抗HBe(－)慢性HBV感染有不一样感染状态：有表示病毒复制已静息，但无抗HBe应答；有病毒复制一时降低，HBeAg消失后可再现。乙型肝炎病毒血清标志及其意义25/39

HBV感染后血清学表现基本解释

模式HBsAgAnti-HBsHBeAgAnti-HBeAnti-HBc临床意义1+-+-+俗称“大三阳”。急性或慢性乙肝；病毒在复制，传染性强。2+--++俗称“小三阳”。急性或慢性乙肝；传染性低。这种模式在慢性无症状携带者以及急性感染人群中较常见，病毒复制可能仍在进行。3+---+急性或慢性乙肝感染，有传染性4---++既往感染5----+处于HBsAg和HBeAg消失与Anti-HBe和Anti-HBs出现之间一个缺口时期；既往感染6-+--+感染恢复期；既往感染，有免疫力7-+-++感染恢复期；既往感染乙型肝炎病毒血清标志及其意义26/39模式HBsAgAnti-HBsHBeAgAnti-HBeAnti-HBc临床意义8-+---主动免疫9-----未感染HBV,属易感者10++-++少见模式11+----12+-+--13-++-+14+-+++乙型肝炎病毒血清标志及其意义27/39乙肝五项少见模式分析

单一HBsAg阳性：在全部肝炎病毒标志物中HBsAg比较稳定，罕有假阳性。单一HBsAg主要见于急性HBV感染最早期，普通随之出现HBeAg和IgM抗HBc单一HBsAg：若滴度较低，可能是非特异性反应。单一HBsAg异常表现主要因为Anti-HBc缺失。乙型肝炎病毒血清标志及其意义28/39HBsAg和Anti-HBs并存：在HBV感染恢复期中约有3%个例可同时检出HBsAg和Anti-HBs,然后HBsAg消失而Anti-HBs水平逐步升高。在慢性HBV感染者中约3%-5%二者共存，出现Anti-HBs并不表明HBsAg去除和感染恢复，可能因为：1.前后感染两种亚型HBV，或HBsAg与其抗体之间仅有低亲和性反应；2.S基因变异，其编码HBsAg抗原性改变，原型Anti-HBs不能将其去除；3.α干扰素治疗中出现Anti-HBs血清转换，也因S基因变异，而未能去除HBsAg。4.HBV疫苗接种者中也有少数个例虽有正常Anti-HBs应答，但仍能感染变异免疫逃逸病毒株，从而出现与HBsAg共存现象。乙型肝炎病毒血清标志及其意义29/39HBeAg和Anti-HBe并存：普通是处于乙肝e抗原和e抗体转换时期，e抗原和e抗体以抗原抗体复合物状态共存。Anti-HBe试剂检测时，血样中抗原抗体复合物一样能够结合至包被板上，起到了竞争效果。因而血样中存在游离eAg和抗原抗体复合物时，能够检为eAg、Anti-HBe同时阳性。乙型肝炎病毒血清标志及其意义30/39Anti-HBc阴性：HBV感染能够不出现或迟出现抗HBc，Anti-HBc阴性存在较大种族间差异，也可能因为宿主选择性免疫应答不全，一些免疫缺点病人Anti-HBc阴性屡有发觉。抗HBc阴性也可因感染病毒变异。HBsAg(+)/抗HBc(－)可因前C区缺失和其它变异而不能检出对核壳蛋白免疫应答。乙型肝炎病毒血清标志及其意义31/39HBsAg阴性/HBeAg阳性：这一罕见血清谱可能因为编码HBeAg基因片段短暂整合乙型肝炎病毒血清标志及其意义32/39不经典血清学表现3抗HBc异常抗HBc阴性：HBV感染能够不出现或迟出现抗HBc（主要见于免疫低下和透析患者）缺乏抗HBc也可因感染病毒变异。HBsAg(+)/抗HBc(－)感染可因前C区缺失和其它变异而不能检出对核壳蛋白免疫应答。单一抗HBc阳性:常见情况是感染后曾同时存在抗HBc和抗HBs,抗HBs可先消失，而仅存单一抗HBc。在单一抗HBc(+)慢性活动性肝炎病人中，60%以上可检出HBVDNA；而在单一抗HBc(+)“健康”人中，也有30%可检出病毒。以单一抗HBc反应性表示慢性HBV感染，较常见于免疫虚损和静脉毒癖个例；在丙型肝炎高发地域较常是HCV干扰了HBsAg合成乙型肝炎病毒血清标志及其意义33/39考评疗效指标彻底痊愈：肝组织内cccDNA去除是最终也最难，所以可作为彻底痊愈标志。临床治愈：伴有HBVDNA转阴HBsAg转阴或血清学转换可被认为是乙肝临床治愈标志。当前惯用HBeAg血清学转换只反应血清中HBV去除或部分去除及免疫功效部分恢复，其肝组织内仍有少许病毒复制并不停表示HBsAg。仅仅是抗病毒停药指标。乙型肝炎病毒血清标志及其意义34/39考评疗效惯用指标

HBsAg消失： -完全应答抗病毒治疗后出现机会不高(普通IFN治疗:平均8%;拉米夫定或阿德福韦治疗:1-2%)临床上可行性不高(可能造成患者过高期望HBVDNA去除或抑制：-病毒学应答。很多长久随访研究表明抗病毒治疗产生连续应答患者能够改进临床最终止局，而在治疗期间暂时抑制病毒者是否能够取得任何长久益处尚不清楚ALT恢复正常：生化应答‘e’血清转化：血清学应答（HBeAg消失+抗HBe产生）肝脏组织学表现：-组织学应答

乙型肝炎病毒血清标志及其意义35/39

HBeAg血清转换

大部分临床研究把HBeAg阴转作为抗病毒治疗终点，主要依据是在HBV感染自然史中，HBeAg阴转，普通会伴随抗-HBe产生一旦HBeAg连续转换,DNA和ALT将有连续应答。

HBeAg血清转换可自然发生，或在抗病毒治疗中发生

HBeAg血清转换作为判定疗效替换指标

HBeAg血清转换后转归：疾病自然终止，可产生抗HB