调脂治疗的重点和难点问题专家讲座

调脂治疗重点与难点问题北京协和医院张抒扬调脂治疗的重点和难点问题第1页长城国际心脏病学会议

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未经长城国际心脏病学会议组委会许可,任何组织和个人不得任意修改本PPT幻灯片.该课件公布于心血管网/.使用范围仅限于个人学习,不得使用于商业用途.调脂治疗的重点和难点问题第2页主要内容一、调脂治疗重点:高危患者-早期、强化 治疗二、调脂治疗难点:

1）糖尿病患者调脂治疗

2）特殊性脂质异常处理

3）他汀类药品安全性问题

4）联适用药中问题

5）提升治疗达标率

调脂治疗的重点和难点问题第3页高危患者早期、强化治疗

一、调脂治疗重点:调脂治疗的重点和难点问题第4页确定高危病人有多重危险原因病人冠心病及冠心病等危症急性冠脉综合征冠脉血管重建术后调脂治疗的重点和难点问题第5页ACS患者有多个不稳定斑块血管造影和IVUS显示经典多个不稳定斑块。罪犯血管为左前降支堵塞部分（A.箭头所指为管腔）；IVUS在（B）和（C）又发觉2个破裂斑块。Rioufoletal,Circulation;106:804-808.调脂治疗的重点和难点问题第6页不稳定斑块稳定斑块UnstablePlaqueLipidcoreStablePlaqueLipidcoreFibrouscapInflammatory

cellsFewer

inflammatory

cellsFibrouscap调脂治疗的重点和难点问题第7页NCEPATPIII新汇报强调:

高危病人强化降脂190mg/dL(160-190mg/dL；可选考虑降LDL药品160mg/dL<160mg/dL低危：0－1危险原因160mg/dL130mg/dL<130mg/dL中等风险：2＋危险原因（风险<10%）130mg/dL(100-129md/dL;可选考虑药品)130mg/dL#<130mg/dL(可选目标：<100mg/dL)中等高危：2＋危险原因（风险10－20％）100mg/dL(<100mg/dL;可选考虑药品)100mg/dL#<100mg/dL(可选目标：<70mg/dL，尤其是极高危患者)高危：CHD或CHD等危症（风险>20%）考虑药品治疗开始TLCLDL-C目标风险类别#对于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相关危险原因，就应考虑TLC，而不论LDL水平怎样NCEPReport.Circulation.:110;227-39调脂治疗的重点和难点问题第8页NCEP新汇报提醒：

强化治疗－降胆固醇治疗新趋势极高危病人能够选择LDL-C目标为70mg/dL(1.8mmol/L)当在高危或中等高危患者使用降LDL药品治疗时，提议治疗强度最少应到达将LDL-C水平降低30％－40％（标准剂量）。NCEPReport.Circulation.:110;227-39调脂治疗的重点和难点问题第9页在AMI24小时内用他汀可使早期死亡率减半国家心肌梗死注册300823例AMI病人,依据病人服用他汀情况,将病人分为四组: 1组:AMI入院前接收他汀治疗,入院后仍继续(17118人)

2组:在入院24小时内新开始他汀治疗(21978人) 3组:未早期接收他汀治疗(126128人) 4组:中止他汀治疗(9411人)比较各组病人住院期间事件发生率 死亡危险: 1组:5.3% 2组:4.0% 3组:15.4% 4组:16.5%早期应用能够他汀心源性性休克、心律失常、心脏停搏以及心脏破裂危险性也降低可能机制：降低在缺血心肌炎症细胞聚集、氧化应激和单核细胞附着等AmJCardiol,96:611调脂治疗的重点和难点问题第10页高危患者（ACS）早期强化他汀治疗意义1)稳定斑块

2)逆转斑块

3)降低心血管事件作用主要源于他汀降低LDL-C作用，部分源于抗炎、抗氧化、抗栓作用。调脂治疗的重点和难点问题第11页GAIN（德国阿托伐他汀IVUS）研究131名PCI后患者随机接收阿托伐他汀20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且hyperechogenicity（高回声）指数增加（提醒斑块密度和纤维组织增加）SchartlMetal,Circulation;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol;91(suppl):4B-8B.调脂治疗的重点和难点问题第12页PlaqueVolumeHyperechogenicityHypoechogenicityp=NSp=.02p=NS“立普妥组斑块高回声改变意味着斑块组成改变，而这种改变可能降低斑块破裂风险.”GAIN研究显示：立普妥能够延缓斑块进展和稳定斑块

（3DIVUS)

Source:SchartleM,Circulation.;104:387-392.治疗12月后改变(%)AtorvastatinUsualCare立普妥组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL调脂治疗的重点和难点问题第13页阿托伐他汀(立普妥)20mg逆转斑块进展OkazakiS,etal.Circulation.;110:1061-68ESTABLISH研究:ACS病人早期他汀治疗(日本)

6个月间平均百分比改变p<0.0001N:70人调脂治疗的重点和难点问题第14页ESTABLISH:对照组经典IVUS影像基线斑块面积7.6mm²6个月后斑块面积9.0mm²调脂治疗的重点和难点问题第15页ESTABLISH：立普妥20mg组经典IVUS影像基线斑块面积8.6mm²6个月后斑块面积6.4mm²调脂治疗的重点和难点问题第16页

MIRACL:填补治疗空白研究急性冠脉事件MIRACL4S3AFCAPS/TexCAPS/

WOSCOPSCARE1/LIPID24个月无CAD病史不稳定CAD随机化标准:

24–96小时3个月t=06个月随机化标准:

CARE-3–20个月

LIPID-3–36个月随机化标准

>6个月稳定CAD一级预防二级预防SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.随访时间:

15.0年;26.1年;35.4年.调脂治疗的重点和难点问题第17页MIRACL结果：阿托伐他汀（立普妥）强化治疗仅16周即显著降低心血管事件P=0.048阿托伐他汀80mg抚慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件时间(周)16％累积事件发生率（％）主要终点事件发生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.Apr4;285(13):1711-8.曲线在1个月就分离立普妥80mg组： 124（3.2）72（1.9）抚慰剂组： 124（3.2）

135（3.5）患者群：N:3086患者有不稳定性心绞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24-96小时内随机分组调脂治疗的重点和难点问题第18页PRavastatinOr

AtorVastatinEvaluation

and

InfectionTherapy

(TIMI22)普伐他汀、阿托伐他汀治疗评定和抗感染治疗ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed;350:1-10调脂治疗的重点和难点问题第19页PROVEIT结果:阿托伐他汀（立普妥）

强化治疗组主要终点16%0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dLChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.曲线很早就分离，而且获益连续到研究结束调脂治疗的重点和难点问题第20页PROVE-IT研究结果30天90天180天随访结束危险性降低17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀更加好普伐他汀更加好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀(立普妥)强效降脂在30天时即可出现临床获益早期、连续地降低LDL-C至显著低于当前治疗目标值水平（立普妥®组：LDL-C中位数水平降至62mg/dl）能使这些患者获益。调脂治疗的重点和难点问题第21页年8月ESC会议上

公布了AtoZ研究Z部分结果支持高危病人强化降脂不一样他汀强化降脂疗效和安全性可能存有差异调脂治疗的重点和难点问题第22页未达显著性，但有趋势（降低11％）0152010504812162024患者数辛伐他汀40/80mg/d抚慰剂＋辛伐他汀20mg/d226520391950185516321377102022321904180815711331979累积事件发生率（％）HR=0.89（95％CI，0.76-1.04）；P=0.14抚慰剂＋辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40/80mg/ddeLemosJA,etal.JAMA.;292:1307-1316RR=16.7%RR=14.4%一级终点(CV死亡\MI\再发ACS\卒中)调脂治疗的重点和难点问题第23页对ACS患者强化降脂研究比较009肌病事件＃16NA11研究后期&18^16*0

*研究早期事件降低（％）383417对照组间C-RP降低差值（％）28NA15研究后期336362研究早期*对照组间LDL-C降低差值(mg/dl)416230864497进入随机分组患者数PROVEIT3MIRACL2AtoZ1*随机分组后120天测量，^随机分组后90天测量，&研究结束时测量，＃CK升高超出10倍正常上限1deLemosJA,etal.JAMA.;292:1307-1316.2KindyS,etal.Circulation.;108:1560-1566.3CannonCP,etal.NEnglJMed.;350:1495-1504.调脂治疗的重点和难点问题第24页ACS患者早期强化他汀治疗意义ACS患者经常有多个不稳定斑块强化他汀治疗可稳定斑块、降低再发事件、阻断/逆转斑块进展其作用主要起源于他汀降低LDL-C作用，部分起源与其抗炎、抗氧化、抗栓，到达稳定斑块作用Schwartzetal,AHeartJ.;149:377-340.调脂治疗的重点和难点问题第25页相对危险性下降RIKS-HIA--Cox回归分析

他汀及/或14天内进行血管再通术比较心梗后死亡率(14-365天，n=19,305)40040030030020020010010000CumulativeprobabilityofdeathCumulativeprobabilityofdeath.05.05.04.04.03.03.02.02.01.010.000.00None(12,313)只有他汀治疗(4,707)14天内进行血管再通术(1,525)14天内进行血管再通术他汀治疗*(760)34%(p<0.001)46%(p<0.001)64%(p<0.001)AdaptedfromStenestrandUetalJAMA;285(4):430-436;StenestrandUetalXXIIEuropeanSocietyofCardiologyAnnualCongress.Amsterdam,August26–30,.(天)调脂治疗的重点和难点问题第26页1、糖尿病患者调脂治疗

2、特殊性脂质异常处理

3、他汀类药品安全性问题

4、联适用药中问题

5、提升治疗达标率

二、调脂治疗难点调脂治疗的重点和难点问题第27页难点1、糖尿病血脂异常处理（高TG/低HDL–C）治疗首要目标是降低LDL-C减轻体重，增加体力活动(假如存在代谢综合征)非HDL-C是治疗次级目标

(如TG2.3mmol/L,200mg/dl)可考虑应用贝特或烟酸类

(对于冠心病或冠心病等危症)调脂治疗的重点和难点问题第28页难点2.1甘油三酯轻中度升高处理TG200~499mg/dL(2.26~5.63mmol/L)主要目标：LDL-C达标非-HDL胆固醇:次级目标非-HDL胆固醇=VLDL-C+LDL-C

=(总胆固醇–HDL-C)非-HDL胆固醇目标值:

LDL-C目标值+30mg/dLNCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.;285:2486-2497.调脂治疗的重点和难点问题第29页难点2.2甘油三酯极度升高处理

NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.;285:2486-2497.治疗极高TG500mg/dL(5.64mmol/L)治疗目标:预防急性胰腺炎通常需服用贝特类或烟酸类尽快降低TG调脂治疗的重点和难点问题第30页难点2.3低HDL-C患者处理HDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)处理治疗首要目标是LDL-C达标减轻体重，增加体力活动(假如存在代谢综合征)非-HDL-C是治疗次级目标(假如TG200mg/dL)可考虑他汀类适用贝特类或烟酸类

(对于冠心病或冠心病等危症)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.;285:2486-2497.调脂治疗的重点和难点问题第31页难点3.他汀类药品安全性问题他汀类药品不会增加癌症发生率

(AmJMed.;110:716-723)不会增加其它非心血管疾病常见不良反应：消化道症状(恶心、腹胀等）严重少见不良反应：转氨酶升高(2%)肌病（1/1000）横纹肌溶解症（1~2/10万患者，<1/100万处方）调脂治疗的重点和难点问题第32页他汀类药品少见不良反应转氨酶升高转氨酶升高超出正常上限3倍发生率大约为1%，与剂量相关应该停顿用药，通常在2-3个月内恢复至原来水平

转氨酶升高多为一过性，连续性升高不超出1.2%,造成停药约为0.7%肌毒性表现为肌痛或肌无力，并伴有CK升高至正常上限10倍以上，也可有发烧和全身不适症状，可测得增高他汀类药品浓度肌病发生率0.1%，与剂量相关如肌病未及时发觉，依旧继续用药，可造成横纹肌溶解和急性肾功效衰竭及时停药，能够逆转调脂治疗的重点和难点问题第33页降脂药品肌病发生率 最近丹麦学者进行英国人队列研究队列（1991-1997年）：17,219例病人最少接收一次降脂药处方；28,974例高脂血症，但未予治疗；50,000人选自普通人群，无高脂血症结果：服药组肌病患病率为每万人年2.3例普通人群和高脂血症未治疗组分别为0.2例和0例口服贝特类者发生肌病危险最大，42.2倍于不服者；他汀发生率为不服者7.6倍Epidemiology.Sep;12(5):565-9.调脂治疗的重点和难点问题第34页

020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀严重不良事件汇报/百万处方140160Circulation.;111:3051-3057

严重不良事件：汇报致死性、含有严重生命危险事件或造成患者住院治疗事件。他汀类药品严重不良事件发生率低新近发表在《CIRCULATION》杂志上关于惯用他汀不良事件汇报文章指出：调脂治疗的重点和难点问题第35页

051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件汇报/百万处方3540Circulation.;111:3051-3057他汀类药品肝脏不良事件发生率低肝脏不良事件：汇报肝脏不良事件。调脂治疗的重点和难点问题第36页

0204060瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀非横纹肌溶解肌肉不良事件汇报/百万处方80100Circulation.;111:3051-3057他汀类肌肉不良事件发生率低非横纹肌溶解肌肉不良事件：肌痛、肌病、显著CK升高，不包含横纹肌溶解事件。调脂治疗的重点和难点问题第37页0123456瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀蛋白尿不良事件汇报/百万处方Circulation.;111:3051-3057他汀类蛋白尿不良事件发生率低蛋白尿不良事件：汇报蛋白尿和肾病事件。调脂治疗的重点和难点问题第38页降脂药品使用期间安全性监测依据病人临床情况选择起始剂量，首次用药4~8周复查安全性指标（AST/ALT和CK）和血脂。以后每3~6个月再复查上述指标;假如能到达要求，改为每6~12月复查一次。如AST/ALT超出正常上限3倍，应暂停给药。在用药过程中应问询病人有没有肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超出正常上限5倍应停药。用药期间如有其它可能引发肌溶急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药。调脂治疗的重点和难点问题第39页他汀类药品与其它药品相互作用风险他汀极少与其它药品发生相互作用。全部当前上市他汀类药品所引发这种副作用可能性是相同。

《关于他汀类药品使用及其安全性临床提议》 ——美国心脏学会/美国心脏协会/美国国立心肺血液研究所 （ACC/AHA/NHLBI）Circulation.Aug20;106(8):1024-8.调脂治疗的重点和难点问题第40页难点4、联适用药问题降低LDL-C附加作用他汀类+胆酸螯合剂(BAS)他汀类+胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)他汀类+胆酸螯合剂或依折麦布+烟酸降低显著升高甘油三酯贝特类+烟酸贝特类或烟酸+鱼油贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常治疗作用他汀类+贝特类或烟酸BAS或依折麦布+烟酸或贝特类调脂治疗的重点和难点问题第41页他汀类与贝特类或烟酸适用注意事项

使用小剂量他汀防止用于肾功效不全者（Cr>2.0mg/dL)

防止与以下药品同用环孢霉素依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮维拉帕米防止用于>70岁老年人，尤其是女性不与吉非贝齐适用调脂治疗的重点和难点问题第42页

难点5、临床实践中怎样提升降脂达标率

1.依