新版毒理学基本概念

第二章毒理学基本概念第一节毒物和毒效应※第二节剂量和剂量-反应关系

第三节选择毒性、靶器官和高危人群第四节生物标志※第五节毒理学研究方法第六节毒性参数和安全限值新版毒理学基本概念第1页A第一节毒性和毒效应一、外源化学物和毒性※几个基本概念毒理学是从生物医学角度研究环境原因（包含化学原因、物理原因、生物原因）对生物体损害作用及其机制科学。通常，在毒理学学科研究工作中要使用到一些相关名词（概念）：1.外源化学物（xenobiotic)：外源化学物是指在人类生活外界环境中存在、可能与机体暴露（接触）并进入机体，经过代谢转化在体内展现一定生物学作用化学物质。又叫作“外源生物活性物质”。2.内源化学物：它是指机体内原来已经存在和代谢过程中所形成产物或中间产物。那么我们毒理学所研究就是这些外源化学物和内源化学物对生物体损害作用，而不是有益作用（如营养作用、药品治疗作用等）。3.毒性（toxicity)：是指化学物引发有害作用固有能力。通常，毒性是物质一个内在、不变性质，往往取决于物质化学结构。化学物对机体健康引发有害作用称为毒效应（作用强度）。新版毒理学基本概念第2页

通常，在毒理学中毒性和毒效应概念是有区分。毒性认为是化学物固有生物学性质，我们不能改改变学物毒性；而毒效应被认为是化学物毒性在一些条件下引发机体健康有害作用表现，假如改变条件就可能影响毒效应（降低浓度、改进环境、职业场所健康促进等）。普通来讲，在人类生活和生产环境中当外源化学物暴露进入生物体内，首先经历毒物动力学过程，能够有一部分外源化学物或它活性代谢产物分布到靶器官中引发毒效应。与此同时，机体还有一系列抗损害作用。通常，外源化学物对机体损害作用和机体抗损害作用（在一定条件下机体修复或代偿功效）这两个过程是同时存在。假如当外源化学物作用强度（毒效应）超出机体抗损害能力，机体就可能出现一系列中毒症状或者体征，严重者可造成死亡。（P15)）图2—1化学物质与机体有害交互作用。外源化学物暴露↓吸收分布代谢………→靶器官排泄终毒物分子,细胞,器官→毒效应（严重者可出现死亡）新版毒理学基本概念第3页4.中毒（poisoning)是指生物体受到毒物作用而引发机体功效性或器质性改变出现疾病状态。通常，依据病变发生快慢，中毒可分为急性中毒和慢性中毒。在慢性中毒过程中有时能够出现急性发作。（职业临床呼吸系统或神经系统慢性中毒急性发作）。通常情况下，任何一个化学物质要到达一定剂量，在一定条件下都可能对机体产生有害作用。也就是说化学物毒效应总是与一定剂量或者浓度联络在一起（比如临床化学药品—西药等）。P15表2—1一些化学物引发一组试验动物半数死亡剂量LD50

表2—1一些化学物半数致死剂量（LD50）——————————————————————————————化学物物种路径LD50(mg/kg体重）—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————乙醇小鼠经口10000氯化钠小鼠腹腔4000吗啡大鼠经口900烟碱大鼠静脉1河豚毒素大鼠静脉0.1二噁英（TCDD）豚鼠静脉0.001肉毒杆菌毒素大鼠静脉0.00001——————————————————————————————————能够看出化学物质LD50分布很宽，能够达109，而且在每一个数量级都有代表性化学物，通常极难划定一个水平作为毒物和非毒物界限。新版毒理学基本概念第4页5.毒物（toxicsubstance,poison,toxicant)：是指较低剂量下可造成机体损伤物质。实际上这是一个法规管理名词，对于化学物急性毒性它要求在某个剂量下能够引发机体有害作用物质为毒物（如职业环境中化学物GB—MAC等）；而对其它毒性（慢性毒性）主要依据证据充分性来确定人类或动物致癌物、致畸物、致突变物等远期效应以及特定靶器官毒物。------我们人类最早对毒物认识，主要是动、植物中天然毒素以及一些有毒矿物质，比如蛇毒、乌头、大麻、大黄和硫磺、铅、汞、砷等。这些能够追溯到远古时期人类靠游猎与采集可食动植物为生时候，就注意到了一些对人、畜有毒动植物，以确保食用安全。------以后，又逐步知道了利用有毒物质（如箭毒、乌头等）作为狩猎工具和武器。------以后，我们人类在与疾病斗争过程中，产生了药品，同时，人类在对药品毒性作用作了广泛研究。------伴随社会发展，自19世纪工业革命以来，化学合成物（化合物）大量问世。------尤其是20世纪40年代以来，科学技术迅猛发展，越来越多化学合成品进入各种生产和生活领域，使用种类和数量相当广泛。新版毒理学基本概念第5页------当前，全球登记化学物质已达1000多万种，人们在日常生活和工农业劳动中经常使用和接触大约有7--8万种，而且每年还有1000各种新化学物问世，这么就使得人类在生活环境或者生产环境中所暴露化学物质不论是品种还是数量都在不停增加。关于化学物质分类，因为目标和习惯上不一样，通常可有各种分类方法。当前比较统一、能够达成共识分类是按化学物用途和分布范围大致能够分为9类：1.工业化学品包含生产时使用原料、辅助剂以及生产中产生中间体、副产品、杂质、废弃物和成品（产品）等。2.环境污染物如当代工业在生产过程中产生废水、废气、废渣（工业三废）中化学物对生产环境和大气环境污染。这些污染物能够经过空气（大气环境）、水体、土壤或者食物而危及人类健康。（包钢氟化物污染——沙德格苏木羊长牙病.4——6）。3.食品中有毒物质包含天然或食品变质后产生毒素（毒蕈、黄曲霉毒素）以及各种超量或不合格食品添加剂，如糖精（各种甜味剂）、食用色素、香精、保鲜剂、防腐剂等等。4.农、牧业用化学品各种化肥、农药（杀虫剂）、除草剂、植物生长调整剂（助长剂、催熟剂）、瓜果蔬菜保鲜剂、动物饲料添加剂等。经常因为误用、滥用以及农药在食品中残留而造成危害。新版毒理学基本概念第6页5.日用化学品日常生活中使用最多比如各种洗涤用具、清洁剂、化装品、家庭卫生使用防虫杀虫用具，废弃塑料包装袋对生活环境污染—“白色污染”（很严峻）等。.6.1.国务院办公厅颁发“禁塑令”：从.6.1.起在全国范围内禁止生产、销售、使用厚度＜0.025mm塑料购物袋，并将实施塑料袋购物有偿使用制度。据不完全统计我国天天居民生活要用掉10亿个塑料袋，主要以买菜为主，其它各种塑料袋用量天天在20亿个以上。当前这种塑料袋主要是不可降解，埋在地下要大约200年才能腐烂，而且严重污染土壤；假如采取焚烧处理方式，产生有害烟尘和有毒气体，长久污染大气环境。另外，还有一些不良生活习惯如一些癖好烟、酒对健康影响等。6.生物性毒素又统称毒素。它是由生物体产生一个特殊毒素，如微生物、动物或植物产生毒性物质。通常依据起源不一样，能够分为以下几个：①动物毒素---即由低等动物产生毒素，如一些致病杆菌、病毒所引发人—畜共患疾病（口蹄疫、布病、鼠疫等），年“非典病毒”等。②植物毒素---即由植物产生毒素，比如毒蕈。③霉菌毒素---由一些霉菌产生毒素，如黄曲霉毒素、肉毒毒素等。④细菌毒素---由细菌产生毒素。

新版毒理学基本概念第7页7.医用化学品比如用于预防和治疗各种剂型药品、用于诊疗化学物质，各种造影剂、消杀剂（如突发性公共卫生事件各种传染病预防预案等）另外，还有一些兽医用药，药品常因过量使用、致敏作用或特异反应等引发毒性作用。8.军事毒剂主要指用于军事方面一些个化学物质。如芥子气、沙林等含有大量杀伤性化学武器战争毒剂。（年3月美国大举进攻伊拉克理由）。9.放射性物质比如放射性核素、天然放射性元素等。另外，还能够按照化学物化学结构、理化性质、毒性级别、毒性作用性质、作用部位、毒作用生理生化机制对化学物质进行分类，通常能够依据详细情况给予选择。当前，除了外源化学物研究之外，毒理学已经加强了对内源化学物毒性研究，比如含氧自由基、含氮自由基、同型半胱氨酸等研究。新版毒理学基本概念第8页

二、损害作用和非损害作用通常，外源化学物在机体内可引发一定生物学效应，其中包含损害作用和非损害作用。普通来讲，损害作用是外源化学物毒性详细表现。这也是毒理学主要研究对象。所以，必须明确损害作用概念，而且与非损害作用加以区分。※外源化学物对机体损害作用（adverseeffect)是指影响机体行为生物化学改变，出现功效紊乱或病理损害，或者降低机体对外界环境应激反应能力。通常在毒理学试验中所观察到效应，是否属于有害效应，主要依赖于这种效应性质，往往需要教授判断。比如：有机磷酸酯类农药引发血浆胆碱酯酶抑制不应该认为是毒性效应，仅可作为暴露标志物。另外，一些试验研究外源化学物引发试验动物肝重量可逆性增加可能是适应性反应，而不是毒效应，需要深入研究。外源化学物损害作用（有害作用）也有称之为健康效应（healtheffect).新版毒理学基本概念第9页

●在外源化学物对机体非损害作用（non-adverseeffect)中，机体发生生物学改变应在机体适应代偿能力范围之内，往往不造成机体形态、生长发育过程及寿命改变，机体对其它外界不利原因影响易感性也不应增高。应该指出，正如在健康和疾病状态之间没有一个决然分界，存在亚健康状态和亚疾病状态一样，实际上有时也难以判断外源化学物引发生物学作用是非损害作用还是损害作用。外源化学物对机体损害作用和非损害作用都属于生物学作用，后者经过量变到达某一水平后发生质变而转变为前者。

●伴随生命科学进展，损害作用指标和概念将不停得以更新，一些过去认为是非损害作用生物学作用，可能会重新判断为损害作用。

新版毒理学基本概念第10页三、毒效应谱当外源化学物经暴露吸收进入生物体内作用强度较低（剂量或浓度较低，作用时间较短），机体生理适应和抗损伤过程相对较强时，机体保持相对稳定，仅有负荷增加或生理意义不明确一些改变，不出现损害作用。通常，机体这种自稳机制是有程度，假如外源化学物作用强度较强（剂量和能度较高，相对作用时间较长），引发损害作用，机体进行病理性适应，通常这种病理性适应是可逆，包含组织改建、代偿性肥大和增生、化生等。当外源化学物作用强度深入增加时，机体病理性适应和代偿失调进而出现一系列比较特异中毒症状及体征，严重者最终可造成死亡（图2-1，图2-2）。新版毒理学基本概念第11页

所以，我们人类在生活环境或者生产环境当中暴露外源化学物作用于机体毒效应谱（spectrumoftoxiceffects)通常伴随暴露剂量增加能够出现下面5个方面表现：①机体对外源化学物负荷增加。②意义不明生理和生化改变。③亚临床改变。④临床中毒表现。

⑤严重中毒者可出现死亡。这里机体负荷是指暴露外源化学物以后进入机体量或者其代谢产物量以及这些物质在体内分布。通常这些物质对机体能够是损害作用，也能够是非损害作用。假如外源化学物在体内负荷显著增加，有毒物质在生物体内蓄积，能够出现亚临床改变、临床中毒表现甚至死亡，这些属于外源化学物暴露损害作用（毒性效应）。另外，机体暴露外源化学物毒效应谱还包含致癌、致突变和致畸作用（化学物毒物三致作用），以后各章讨论。新版毒理学基本概念第12页

适应(adaptation)是机体对某一个通常能引发有害作用化学物显示不易感性或易感性降低。（在实际调查研究工作中经常能够出现）。抗性(resistance)一词在毒理学研究工作中是指用于一个群体对于应激原化学物反应遗传机构改变，以至与未暴露群体相比有更多个体对这种化学物不易感性。所以，暴露化学物以后个体抗性产生必须有化学物选择及以后繁殖遗传。（当前试验动物研究较多）。耐受(tolerance)对暴露者个体而言是指取得对某种化学物毒作用抗性，通常被认为是早先暴露结果，能够造成对这种化学物毒作用反应性降低状态。当前能够达成共识引发耐受主要机制可能是因为抵达毒作用靶部位毒物量降低（处置性耐受，代谢性耐受）或者是机体某一组织对这种化学物反应性降低。比如四氯化碳预处理能够使肝损伤活性代谢物（CI3C.）生成降低，引发机体对这个化学物本身耐受。通常在毒理学研究中耐受一词也能够用于在暴露某一化学物前对这个物质就有高频率抗性基因接触群体。在毒理学实际工作中，抗性和耐受相关，但含义有所不一样。新版毒理学基本概念第13页

四、毒作用分类

通常，外源化学毒性作用是它本身或代谢产物在作用部位到达一定数量并停留一定时间，与组织大分子成份相互作用结果。普通来讲，外源化学物毒性作用特点是：在暴露化学物后，机体表现出各种功效障碍、机体应急能力下降、维持机体稳态能力降低以及接触者对环境中其它有害原因敏感性增高。通常，外源化学物毒性作用可依据作用特点、发生时间、损伤部位，按不一样方法进行分类。当前惯用分类方法有下面5个方面：（一）速发性和迟发性作用1.速发性毒作用(immediatetoxiceffect)是指机体与一些外源化学物一次暴露后在短时间内引发即刻毒作用（毒性效应）。比如氰化物、硫化氢等引发急性中毒出现瞬间（电击型）死亡等。普通来讲，暴露毒物后快速中毒，说明机体对毒物吸收快、分布快，作用直接（不需经过体内代谢活化）;相反说明吸收迟缓或者需要经过体内代谢活化。假如中毒后快速恢复，说明体内毒物能很快被代谢或被戒毒;相反，说明机体解毒或排泄效率低，或者已经产生不可逆病理性损害，（难以恢复）。新版毒理学基本概念第14页2.迟发性毒作用(delayedtoxiceffect)是指机体一次或屡次暴露某种外源化学物以后，缺乏中毒症状或者已经有中毒症状似乎已经恢复，再经过了一定时间间隔才表现出来毒性效应。比如有机磷农药中毒迟发神经毒通常在急性中毒恢复10天左右，可出现肢体麻木，共济失调等病变；再如CO引发昏迷病例，有些在恢复后几周甚至几个月后突然发生严重脑病。另外，致癌物潜伏期往往很长，从机体首次暴露到出现肿瘤有需要10～20年时间，又叫做化学物远期效应或远期作用。（二）局部作用或全身作用1.局部毒作用(localtoxiceffect)是指一些外源化学物在机体暴露部位直接造成损害作用。比如强酸、强碱等对皮肤灼伤、腐蚀作用；吸入氯气、氰氢酸等对呼吸道粘膜刺激、损害作用等。（长久暴露氯气呼吸道哮喘、牙齿酸蚀症等损害作用）。2.全身毒作用(systemictoxiceffect)是指外源化学物暴露后被机体吸收伴随血液循环分布到靶器官或全身后所产生损害作用。比如窒息性气体一氧化碳、氰化物急性中毒引发全身性乏氧。（细胞内窒息，机体有氧不能利用）。另外，除了一些活性很高物质外，大多数外源化学物都能够产生全身毒作用，有些物质能够产生局部作用和全身作用。比如，四乙基铅能够作用于皮肤吸收部位，然后分布到全身对中枢神经系统、消化系统、造血系统和其它器官产生毒性作用。新版毒理学基本概念第15页（三）可逆或不可逆作用1.可逆作用(reversibleeffect)是指机体停顿暴露外源化学物后能够逐步消失毒性作用。人类在生活和生产环境中暴露外源化学物所造成慢性影响损害大多是可逆（脱离暴露，治疗对策）。2.不可逆作用(irreversibleeffect)通常是指在停顿暴露外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成损害作用可深入发展。（病变继续进展—尘肺可连续发展；苯白血病等问题）。比如外源化学物引发肝硬化、肿瘤等就是不可逆。通常来讲，对于某一个外源化学物它毒性作用是否可逆，在很大程度上还要取决于所受损伤组织修复和再生能力。（但这种修复和再生能力是很有限）。（四）超敏反应超敏反应(hypersensitivity)是机体对外源化学物产生一个病理性免疫反应。又叫做过敏反应；变态反应。我们通常将引发这种超敏反应外源化学物叫做致敏原，致敏原能够是完全抗原，也能够是半抗原。实际上许多外源化学物是作为一个半抗原，但进入机体后，首先与内源性蛋白质结合形成抗原，然后再深入激发免疫系统。但机体再次暴露化学物后，就可产生超敏反应。超敏反应通常能够分为Ⅰ～Ⅳ型。Ⅰ型也就是我们通常所说变态反应，而且极难发觉经典S型剂量—反应曲线。不过对特定个体来说，变态反应存在着剂量—反应关系，比如一个经花粉致敏人，他过敏反应强度往往与空气中花粉浓度相关。

新版毒理学基本概念第16页（五）特异质反应特异质反应(idiosyncraticreaction)通常是指机体对外源化学物一个遗传性异常反应性（过强或过弱反应性）主要是因为基因多态性，而与免疫性超敏反应没相关系。比如，病人接收一个标准治疗剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆碱，在普通情况下引发肌肉松弛时间较短，因为这种药品能够快速被血清胆碱酯酶分解。不过假如病人缺乏这种酶，就能够出现较长时间肌肉松弛甚至呼吸暂停等。通常，超出敏反应和特异质反应发生主要与机体原因相关，通常在群体中仅有少数个体能够出现这种反应，在试验动物研究中难以复制模型。一个外源化学物毒效应可能同时包括上述几个分类。

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第三节选择性毒性、靶器官和高危险人群（一）选择性毒性(selectivetoxicity)它是指一个外源化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害;或者只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒性作用。最早它是指物种之间毒性差异，各种特异性药品如抗生素、杀虫剂、灭鼠剂等，用于临床治疗、农牧业等领域。当前，在毒理学研究工作中，选择毒性概念得到深入推广，而且是外源化学物毒作用普遍特点，通常选择毒性能够发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群）。（二）靶器官通常，暴露外源化学物进入机体被吸收后伴随血流分布到全身各个组织器官，不过，化学物直接发挥毒性作用部位往往有选择性，只限于一个组织或器官，毒性作用也不一样。外源化学物能够直接发挥作用组织器官就叫做靶器官（targetorgan）。化学物毒效应强弱，主要取决于毒物在靶器官中浓度。不过靶器官不一定是这种物质浓度最高场所。外源化学物全身毒性作用常见靶器官由神经系统、血液和造血系统、肝、肾、肺等。新版毒理学基本概念第18页

机体某个特定器官成为毒物靶器官可能与毒动学（生物转化）和毒效学等各种原因相关：8个方面：

①器官在体内解剖位置和功效，毒物吸收和排泄器官。②该器官血液供给。③含有特殊摄入系统。④代谢毒物能力和活化/解毒系统平衡。⑤存在特殊酶或生化路径。⑥毒物与特殊生物大分子结合。⑦对损伤修复能力。

⑧对特异性损伤易感性。（三）高危险人群在同一环境原因改变条件下，少部分人反应强烈，出现患病甚至死亡。而大部分人反应不大，这是因为个体易感性（年纪、性别、健康情况、遗传原因等）不一样组成。通常这种暴露者个体对潜在环境健康危害“危险性谱”能够由3个原因组成：①暴露于环境有害因子，如化学物或微生物；②发生暴露特定时间；③个体对环境有害因子易感性。新版毒理学基本概念第19页通常情况下，我们将轻易受环境原因损害那部分易感人群成为高危人群（highriskgroup)，在暴露化学物同一污染环境中，高危人群往往比正常人出现健康危害早而且程度也比较严重。所以，在实际工作中应该加以保护高危人群。在通常情况下，高危人群生理调整机能、平衡适应反应以及机体对损伤代偿能力等与正常人群不一样，都有所降低，轻易受环境有害原因影响，当前认为组成这种易感性生物学基础有下面6个方面：1、年纪：不一样年纪人对一些环境原因作用反应不一样。通常能够出现胎儿、新生儿及老年人对环境有害原因易感。2、性别：暴露化学物一些疾病发生与性别相关。比如在日本发觉一些以镉为主污染地域经产妇发生痛痛病发病率高于其它人群。3、遗传原因:一些遗传缺点者对一些毒物异常敏感。另外，遗传多态性可影响对毒物易感性，这方面正是毒理学研究热点。4、营养及膳食情况：营养缺乏能够加剧一些污染物毒作用。有报道VitA和VitC长久不足，机体易发生恶性肿瘤。汞污染地域吃鱼较多人暴露有机汞机会就较多。5、疾病状态：一些慢性心、肺疾病患者易受有害物质影响，能够使病情恶化。6、其它：有些原因使人体暴露污染物机会增多。前面提到适应和耐受对个体易感性也有主要作用。新版毒理学基本概念第20页

因为高危险人群对环境原因易感性，通常我们在实际工作中假如保护了高危人群就保护了整个人群。所以，在研究环境原因对健康影响和制订环境卫生标按时，均应以高危险人群为主要对象，力争确保全体人群健康。

第六节生物标志我们预防医学要求对外源化学物有害作用进行早期预防、早期诊大大断、早期治疗，为了到达这么综合目标，尤其是近年来毒理学发展了生物学标志概念。生物学标志(biomarkerofexposure)是指外源化学物经过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或者它生物学后果测定指标，通常能够分为暴露标志、效应标志和易感性标志（图2-12）。。

新版毒理学基本概念第21页暴露生物标志效应生物生物标志-------------------------------------------------------------------------------↓

↓↓暴露--------→吸收剂量------→靶剂量---→生物学效应-----→健康效应

↑

↑↑↑

-----------------------------------------------------------------易感性生物标志图2—12从暴露到健康效应过程与与生物学标志关系模式图新版毒理学基本概念第22页（一）暴露生物学标志(biomarkerofexposure)它是测定组织、体液、或排泄物中吸收外源化学物、其代谢产物或与内源性物质反应产物，作为吸收剂量或靶剂量指标，提供关于暴露外源化学物信息。（实际工作中毒物暴露者生物材料检测）。通常，暴露生物学标志包含反应内剂量和生物效应剂量两类标志物（如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、DNA加合物等），能够很好反应机体生物材料中外源化学物或其代谢产物含量（负荷）；或者外源化学物与一些靶分子相互作用产物含量。这些暴露生物学标志假如与外剂量相关或者与毒性作用效应相关，那么通常能够用来评价暴露珠平或者建立（制订）生物阈限值（卫生标准）。（二）效应生物学标志(biomarkerofeffect)它是指机体中能够检测出生化、生理、行为或其它改变指标，这些指标包含反应早期生物效应(earlybiologicaleffect)、结构和（或）功效改变(alteredstructure/function)及疾病(disease)三类标志物，这些检测指标通常能够提醒与不一样靶剂量外源化学物或它代谢产物相关联对暴露者健康有害效应信息。新版毒理学基本概念第23页（三）易感生物学标志（biomarkerofsusceptibility)它是指关于暴露者个体对外源化学物生物易感性指标，也就是我们通常所说反应机体先天含有或后天取得对暴露外源性化学物产生反应能力指标。比如，环境化学物在暴露者体内代谢酶及靶分子基因多态性，属于遗传易感性指标。通常，环境原因作为应激原时，机体神经、内分泌和免疫系统反应及适应性，这些都能够反应机体易感性。我们在实际调查研究工作中，暴露者易感性生物学标志能够用来筛检易感人群，保护高危人群。在毒理学研究工作中，经过动物体内试验和体外试验硕士物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物暴露对人体健康情况影响有力工具。暴露标志用于人群能够定量确定个体暴露珠平；效应标志能够为人体暴露与环境引发疾病提供联络，常惯用来确定剂量---反应关系以及有利于在高剂量暴露下取得动物试验资料外推人群低剂量暴露危险度；易感性标志是用来判定易感个体和易感人群，通常在外源化学物危险度评价和危险度管理中应该充分考虑，将在第11章讨论。新版毒理学基本概念第24页

第三节剂量和剂量—反应关系

一、剂量和暴露特征

在毒理学中，通常剂量（dose)是决定外源化学物对机体损害作用主要原因。相关剂量概念比较广泛，能够包含以下几个：1.给予剂量（adminisereddose)：又称潜在剂量（potentialdose)，它是指机体实际摄入、吸收或应用于皮肤外源化学物量。2.应用剂量（applieddose)：是指直接与机体吸收屏障接触可供吸收量。3.内剂量（internaldose):又叫吸收剂量（absorbeddose）它是指已被吸收进入体内量。3.送达剂量(delivereddose):是指内剂量中能够抵达所关注器官组织部分。4.生物有效剂量（biologicallyeffectivedose)：又称靶剂量（targetdose)是指送达剂量中抵达毒作用部位部分。新版毒理学基本概念第25页

通常，外源化学物暴露对机体损害作用性质和强度，往往直接取决于毒物在靶器官中剂量，不过在研究工作中测定这个剂量比较复杂。普通来讲，假如暴露或者摄入剂量越大，在靶器官内剂量也越大。所以，经常以暴露剂量来衡量，暴露剂量通常是指单位体重暴露外源化学物量，比如mg/kg;环境空气中浓度可用mg/m3;水体中表示方法可用mg/L。在空气中存在化学物物理形态比较复杂，通常包含以下五种物理形态：1.气体（gas)是指在环境常温、常压下呈气体状态物质。2.蒸气（vapour)是指液体蒸发或固体物质升华而形成物质。比如一些金属物质或类金属物质在生产工艺过程形成蒸气---铅蒸气；汞蒸气等。3.雾（mist,fog)是指悬浮于空气中液体微粒（液滴）。4.烟（fume,smoke)为悬浮于空气中烟状微粒，直径小于0.1微米。5.尘（dust)是指飘浮于空气中固体粒子，直径大于0.1微米。这里所使用名词“粒子”与“液滴”对应，假如没有必要区分气溶胶成份是粒子与液滴时，通常统称为微粒（particulate).气体和蒸气统称为气态化学物。烟、雾、粉尘统称为气溶胶。悬浮在空气环境中粉尘微粒又叫作可吸入颗粒物。新版毒理学基本概念第26页

在毒理学中，机体最常见暴露外源化学物主要路径分为经口、呼吸道吸入和经皮肤，(人类生活和生产环境暴露外源化学物）。其它路径有各种注射方式，比如静脉、皮下、腹腔注射等路径。（毒理学试验动物染毒可用）。经口、经皮及其它路径外剂量表示为mg/kg（体重），而吸入路径外剂量表示为要求时间内暴露环境中浓度mg/m3，而要求时间内暴露环境中浓度mg/m3在《职业卫生与职业医学》中惯用，尤其是在职业环境空气中有害物质监测方面。暴露特征通常是决定外源化学物对机体损害作用一个主要原因。暴露特征包含暴露路径、暴露期限及暴露频率。暴露期限和暴露频率一样也影响外源化学物对机体毒作用性质和程度。毒理学在研究工作中普通将动物试验按染毒期限分成4个范围：包含急性毒性试验、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验。※概念：1.急性地性试验：它是指在24小时内一次或屡次给试验动物染毒。2.亚急性毒性试验：是指在1个月或短于1个月重复染毒。3.亚慢性毒性试验：在1个月～3个月对试验动物重复染毒。4.慢性毒性试验：是指在3个月以上重复染毒。（90天喂养）。在毒理学中，亚急性、亚慢性和慢性毒性试验能够统称为重复染毒试验。相关这些毒理学动物试验将在以后章节讨论。新版毒理学基本概念第27页

在暴露特征中，另一个与时间相关原因是暴露频率。一个外源化学物一次染毒能够引发严重毒作用，但分次染毒而总量相同可能不出现毒作用。暴露频率和消除速率关系见图2-5（P21阅）。

二、剂量-反应关系和量反应、质反应（一）剂量-效应关系（dose-effectrelationship)或剂量-反应关系（dose-responserelationship)剂量-效应关系和剂量-反应关系是毒理学两个主要概念，它经常伴随外源化学物剂量增加，能够出现对机体毒效应程度增加；或出现某种毒效应个体在群体中所占百分比增加。通常以表示毒物效应强度计量单位或表示反应百分率（%)或比值为纵坐标，以毒物剂量为横坐标，绘制散点图，能够得出某一毒物剂量-效应曲线或剂量-反应曲线。（毒理学研究工作惯用）。在毒理学工作中，一个好、合理应用剂量-反应关系概念，应具备3个前提：1.所研究反应是由化学物暴露引发。2.反应强度与剂量相关。3.要具备定量测定毒性方法和准确表示毒性大小伎俩。新版毒理学基本概念第28页

通常，剂量-反应关系研究在毒理学中有以下一些主要意义：1.一个好剂量-反应关系有利于发觉化学物毒效应性质。2.研究中所得到相关参数能够用于比较不一样化学物毒性。3.有利于确定机体易感性分布。4.所得参数通常是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系主要依据。5.剂量-反应关系是毒理学进行安全性评价和危险度评价主要内容。（第十一章讨论）。（二）效应和反应在毒理学研究中我们能够依据所测定有害作用生物学和统计学特点，将化学物毒性终点分为效应和反应两类。通常效应是量反应，它用来表示暴露一定剂量外源化学物后所引发一个生物个体、器官或组织生物学改变。这种改变程度可用计量单位表示。比如：某种有机磷化合物能够使暴露者血液中胆碱酯酶活性降低，暴露苯能够出现外周血WBC计数降低等。而反应是质反应，它是指暴露某一化学物群体中出现某种效应个体在群体中所占百分比，通惯用百分率（%）或比值表示。比如发病率、死亡率等。（实际工作中惯用统计指标）。它观察结果只能用“有”、“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。新版毒理学基本概念第29页

第四节毒理学研究方法

通常我们在毒理学研究工作中，毒理学试验能够采取整体动物、游离动物内脏、组织、细胞等材料来进行。普通来讲，依据所采取研究方法不一样，当前能够分为体内试验(invivotest)和体外试验(invitrotest)。除此之外，毒理学研究还能够利用受控制人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康影响。（一）体内试验：体内试验又称整体动物试验。这种试验方法能够严格控制接触条件，测定各种类型毒性作用。试验动物多采取大、小鼠、豚鼠、地鼠、家兔、犬或猴等哺乳动物。除此之外，特殊情况下也能够采取鱼类或其它水生生物、鸟类或者昆虫等材料。通常，检测外源化学物普通毒性，大多在动物体内试验进行，比如毒理学急性毒性试验、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验等研究。当前，哺乳动物体内试验是毒理学标准经典研究方法，它研究结果标准上能够外推到人类；不过体内试验影响原因很多，难以进行化学物代谢和毒性机制研究。

新版毒理学基本概念第30页（二）体外试验：研究材料是利用游离器官、培养细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学试验。这种研究多用于外源化学物对生物体急性作用筛选检测、作用机制以及代谢转化过程深入观察研究。不过，这种研究系统缺乏整体毒物动力学过程，尤其是难以研究外源化学物慢性毒作用。（三）人体观察：这种研究方法主要是经过外源化学物中毒事故处理或者经过职业临床治疗，通常能够直接取得相关暴露人体毒理学资料。另外，还能够用于新药临床Ⅰ期试验，用于评价新药安全性。（四）流行病学研究：这一方法主要是用于在环境中已经存在外源化学物研究，通惯用流行病学研究方法，将毒理学动物试验研究结果深入在人群调查中验证，能够经过直接观察人群或职业人群，取得动物试验所不能取得资料。新版毒理学基本概念第31页

流行病学研究有点是接触条件真实，直接观察对象是人体。同时，毒理学利用流行病学方法不但能够研究已知环境原因（外源化学物）对暴露人群健康影响（从因到果），而且还能够对已知疾病环境病因进行探讨（从果到因）。不足之处是这种研究干扰原因比较多，测定外源化学物毒性效应还不够深入，相关生物学标志还有待于发展。P27表2—3毒理学研究方法之优缺点（阅）。新版毒理学基本概念第32页

第八节毒物参数和安全限值一、毒性参数和安全限值为了定量地描述或者比较外源化学物剂量-反应（效应）关系，要求了一些毒物参数和安全限值概念。（安全限值即卫生标准）。通常，毒理学在试验动物体内试验得到毒性参数能够分为了两类：1.毒性上限参数，它是在急性毒性试验中以试验动物死亡为终点各项毒性参数。2.毒性下限参数，它是在试验中观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量，这些参数通常能够从急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验中得到。在实际工工作中，毒性参数测定是毒理学试验剂量-效应关系和剂量-反应关系研究主要内容。（相当主要内容）。在毒理学研究工作中惯用毒性参数包含致死剂量（浓度）、观察到有害作用最低水平、未观察到有害作用水平（最大无作用剂量）、阈值（阈剂量）、安全限值（卫生标准）和毒作用带等。假如当受试物或者外源化学物存在于空气或水体中时候，这些指标中剂量应该叫做浓度。新版毒理学基本概念第33页1.致死剂量或浓度这些指标是毒理学在急性毒性试验中外源化学物引发受试试验动物死亡剂量或浓度，通常是按照引发试验动物不一样死亡率所需要剂量或浓度来表示。（1)绝对致死剂量或浓度(absolutelethaldoseorconcen-tration,LD100orLC100):它是指导起一组受试动物全部死亡最低剂量或浓度。不过，使用这个指标所存在问题是在试验中往往因为一个群体中不一样个体之间对外源化学物耐受性存在差异，假如个别个体耐受性增高，就能够造成100%死亡剂量显著增加，使得结果可靠性受到影响。所以，在研究工作中，表示一个外源化学物毒性高低或者对不一样外源化学物毒性进行比较时，普通不用绝对致死剂量这个指标，通常大多采取半数致死剂量（LD50),这个指标受个体耐受程度差异影响比较小，而且相对比较稳定。※（2）.半数致死剂量或浓度(medianlethaldoseorconcentration,LD50或LC50)：它是指导起一组试验动物半数死亡剂量或浓度。这是一个经过统计学处理得到数值，在毒理学中通惯用来表示外源化学物急性毒性大小。新版毒理学基本概念第34页

假如在试验研究中得到这个数值越小，说明外源化学物毒性越强（大），相反毒性越低。另外，与半数致死剂量概念相同毒性参数是半数致死浓（LC50），它是指能使一组试验动物经过呼吸道暴露外源化学物一定时间（普通固定为2或4h）后，死亡50%所需浓度(mg/m3).在环境毒理学中，还用到半数耐受限量（TLm),它是用来表示一个外源化学物对某种水生生物急性毒性，也就是我们通常所说一群水生生物（比如鱼类）中50%个体在一定时间内（48小时）能够耐受（即不出现死亡）某种外源化学物在水体中浓度（mg/L)，普通用TLm48表示。（3)最小致死剂量或浓度（minimallethaldoseorconcentration,MLD,,LD01orMLC,LC01):它是指在一组试验动物中，只引发个别动物死亡最小剂量或浓度。（4）最大非致死剂量或浓度(maximumnon-lethaldoseorconcentration,LD0orLC0)：它是指在一组试验动物中不引发动物死亡最大剂量或浓度。

新版毒理学基本概念第35页2.观察到有害作用最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL):它概念是在要求暴露条件下，经过试验和观察，一个物质引发机体（人或试验动物）某种有害作用最低剂量或浓度。通常这种有害改变与同一物种、品系正常（对照）机体是能够区分。观察到有害作用最低水平这个数值是经过动物试验和观察得到，是有害作用，应含有统计学意义和生物学意义，这一点在我们研究工作和实际工作中是相当主要。3.未观察到有害作用水平(noobservedadverseeffectlevel,NOAEL):它是指在要求暴露条件下，经过试验和观察，一个物质不引发机体（人或试验动物）可检测到有害作用最高剂量或浓度，在这里机体（人或试验动物）在形态、功效、生长、发育或者寿命改变可能检测到，但往往属于非损害作用。（编教材曾提出异议---.2.苏州）。通常，在实际研究工作中，比未观察到有害作用水平高一个剂量组试验剂量就是观察到有害作用最低水平。在毒理学试验研究中，通常应用不一样物种、品系动物、暴露时间、染毒方法和指标观察有害效应，能够得出不一样观察到有害作用最低水平和未观察到有害作用水平。新版毒理学基本概念第36页所以，我们在研究工作中在使用观察到有害作用最低水平和未观察到有害作用水平这些指标时应该尤其说明检测是什么效应、什么群体、什么染毒路径以及研究期限（急性毒性、亚急性、亚慢性、慢性毒性试验等）。在毒理学研究工作中，一些急性毒性、亚急性、亚慢性、慢性毒性试验都能够分别得到各自观察到有害作用最低水平或者未观察到有害作用水平。所以，我们在讨论观察到有害作用最低水平或者未观察到有害作用水平时候应该说明详细条件，而且注意描述外源化学物出现观察到有害作用最低水平严重程度。我们在毒理学实际工作当中，经过试验研究假如能够得到一个好观察到有害作用最低水平或者未观察到有害作用水平参数，是我们用来评价外源化学物毒性作用、制订安全限值（卫生标准）主要依据，含有主要理论意义和实践意义。6.阈值(threshold):它是指一个物质是机体（人或试验动物）开始发生效应剂量或浓度，假如低于这个阈值不发生效应，在到达阈值时候才发生效应。普通来讲，一个化学物对每一个效应（有害和非有害）能够分别有一个阈值。通常就某种效应来讲，对易感性不一样个体能够有不一样阈值。新版毒理学基本概念第37页同一个体对某种效应阈值叶能够伴随时间而发生改变。

通常，对一个外源化气学物来讲，它有害效应阈值应该在未观察到有害作用水平和观察到有害作用最低水平之间，非有害效应阈