复旦大学生化脂肪代谢

复旦大学生化脂肪代谢复旦大学生化脂肪代谢第1页脂类代谢[LipidMetabolism]

五、脂肪酸合成六、脂肪合成七、磷脂代谢八、鞘脂代谢九、胆固醇代谢十、脂蛋白一、脂肪消化与吸收二、脂肪分解三、脂肪酸氧化(分解代谢)四、酮体合成与分解复旦大学生化脂肪代谢第2页脂肪代谢[FatMetabolism]

1g

脂肪在体内彻底氧化可释放9.3Kcal能量，而1g糖和蛋白质在体内彻底氧化只释放4.1Kcal能量。脂肪是储存能量很高物质。

复旦大学生化脂肪代谢第3页血脂500mg/dl食物中脂类体内合成脂类脂库动员释放氧化供能进入脂库储存组成生物膜转变成其它物质波动范围较大血脂起源与去路复旦大学生化脂肪代谢第4页脂肪消化和吸收

食物中脂肪在口腔和胃中都不发生化学作用，消化发生在小肠：

1.胆汁酸盐乳化脂肪形成混合微团(mixedmicelles);

2.肠lipases分解fat为glycerol和fattyacids; 3.肠粘膜吸收分解产物甘油和脂肪酸，在肠粘膜中再转化为fat。复旦大学生化脂肪代谢第5页

胆汁盐、甘油三酯和胰脂肪酶形成乳糜微滴胆汁酸盐脂肪酶甘油三酯复旦大学生化脂肪代谢第6页脂肪消化和吸收(续）

4.Fat与cholesterol、apoproteins结合形成乳糜微粒（chylomicrons）；

5.乳糜微粒经过淋巴系统和血液进入组织；

6.ApoC-II激活lipoproteinlipase重新水解fat为FA和glycerol；

7.FA进入细胞；

8.FA被氧化释放能量，或在肌细胞及脂肪组织中酯化储存。复旦大学生化脂肪代谢第7页脊椎动物食物脂类

消化与吸收过程复旦大学生化脂肪代谢第8页脂肪分解代谢脂肪动员(AdipokineticAction）

脂肪组织中脂肪在激素敏感脂酶作用下水解为脂肪酸和甘油并释放入血液供其它组织利用过程。激素敏感脂酶受各种激素调控，胰岛素下调，肾上腺素与胰高血糖素上调激素敏感脂酶活性。复旦大学生化脂肪代谢第9页脂肪酶解复旦大学生化脂肪代谢第10页脂肪组织中脂肪酶复旦大学生化脂肪代谢第11页激素激发贮存脂肪动员

激素接收“能量需要”信号，脂肪被动员，被运输到能够氧化脂肪酸产能组织（骨骼肌、心脏和肾上腺皮质）。低血糖引发分泌肾上腺素和胰高血糖素与脂肪细胞表面受体结合活化产生cAMP，蛋白激酶磷酸化并活化激素敏感甘油三酯酯酶，水解甘油三酯。产生脂肪酸由脂肪细胞释放进入血液，血清白蛋白[serumalbumin][Mr62,000]非共价结合脂肪酸（1：10），运输至骨骼肌、心脏和肾上腺皮质。运输脂肪酸解离进入细胞氧化供能。复旦大学生化脂肪代谢第12页脂肪组织贮存

甘油三酯动员复旦大学生化脂肪代谢第13页脂肪细胞中激素诱导脂肪动员信号传导肾上腺素复旦大学生化脂肪代谢第14页脂肪动用激素调整复旦大学生化脂肪代谢第15页胰高血糖素，甲状腺素，肾上腺皮质激素（+）复旦大学生化脂肪代谢第16页甘油代谢

(GlycerolMetabolism)

脂肪细胞缺乏甘油激酶，不能利用甘油，随血液回到肝脏，能够发生：

1.变为-p-glycerol，与活化FA合成FAT；

2.变为-p-glycerol，生成DHAP，参加酵解，氧化供能；

3.变为-p-glycerol，生成DHAP，参加糖元异生

。复旦大学生化脂肪代谢第17页甘油进入酵解路径糖异生复旦大学生化脂肪代谢第18页甘油代谢复旦大学生化脂肪代谢第19页脂肪酸氧化

FranzKnoop(1904)

经过苯基标识喂养试验，发觉脂肪酸氧化是从羧基端位碳原子开始，每次分解出一个二碳片段（乙酰CoA），提出了FA

-oxidation假说。

氧化主要发生在肝脏内。复旦大学生化脂肪代谢第20页苯基标识复旦大学生化脂肪代谢第21页脂肪酸活化

FA进入肝脏细胞，首先被活化成acylCoA。细胞内有两类活化FA酶：

内质网acylCoAsynthetase，也称硫激酶（thiokinase），活化12个碳原子以上FA；线粒体acylCoAsynthetase，活化4-10碳原子FA。

反应需ATP。

R-COO-+ATP+HS-CoA

R-CO-SCoA+

AMP

+PPi(2Pi)

活化为脂酰CoA，水溶性增加，有利于反应进行；-氧化酶对脂酰CoA有专一性。Mg2+复旦大学生化脂肪代谢第22页脂肪酸转变为脂酰-CoA复旦大学生化脂肪代谢第23页脂肪酸跨线粒体膜运输

FA-oxidation发生在肝脏及其它组织线粒体内，中、短链FA可直接穿过线粒体内膜，长链FA须经特殊转运机制才可进入线粒体内被氧化，即肉碱(L-carnitine)转运。复旦大学生化脂肪代谢第24页HistoryofL-Canitine1905年俄国科学家（CulewitschandKimberg)从肉浸汁中发觉肉碱。1927年确定左旋肉碱化学结构。1952年美国伊利诺斯州大学研究人员Carter等人才确证了维生素BT即肉碱。1953年开始，肉碱列在美国化学文摘中VitaminBT索引栏目下。1959年Fritz发觉肉碱能促进脂肪代谢速率（促进β－氧化）1973年Engle报道首例肉碱缺乏症，并开始用肉碱进行治疗。复旦大学生化脂肪代谢第25页HistoryofL-Canitine[cont.]1985年芝加哥召开国际营养学术会议，将左旋肉碱列为特定条件下必需营养物质。1990年收入美国药典22版。1993年取得FDA和WHO认可，美国教授委员会确认左旋肉碱为公认安全、无毒物质。1996年我国第16次全国食品、添加剂标准化技术员会上经过允许在饮料、乳制品、饼干、固体饮料、乳粉中使用左旋肉碱。1999年，中华人民共和国农业部公告105号，肉碱盐酸盐列入“允许使用饲料添加剂品种目录”。复旦大学生化脂肪代谢第26页肉碱与脂酰肉碱肉碱-羟基--三甲基氨基丁酸脂酰肉碱复旦大学生化脂肪代谢第27页脂肪酸经过脂酰肉碱/肉碱

运输体进入线粒体复旦大学生化脂肪代谢第28页脂肪酸-oxidation

包含四个重复氧化过程：1.AcylCoA、脱氢，生成反式烯脂酰CoA（enoylCoA），线粒体基质中发觉有3种acylCoAdHE，都以FAD为辅基;2.2-enoylCoA水化，形成L(+)-羟脂酰CoA，由水化酶催化，底物只能为2-不饱和脂酰CoA；3.L(+)-羟脂酰CoA脱氢，生成-酮脂酰CoA，由脱氢酶催化，酶以NAD+为辅酶，只对L型底物有作用；4.硫解（断链），硫解酶（thiolase）催化。复旦大学生化脂肪代谢第29页-氧化反应复旦大学生化脂肪代谢第30页脂肪酸-氧化

三个阶段复旦大学生化脂肪代谢第31页脂肪酸重复β-氧化复旦大学生化脂肪代谢第32页脂肪酸氧化主要反应复旦大学生化脂肪代谢第33页Summarizationof

FA-oxidation

1．FA仅需活化一次，消耗1ATP两个高能磷酸键，活化酶在线粒体膜外；

2．AcrylCoA（长链）需经肉碱运输才能进入线粒体内，有肉碱转移酶I和II；

3．全部FA-oxidation酶都是线粒体酶；复旦大学生化脂肪代谢第34页Summarizationof

FA-oxidation[cont.]

4.-oxidation能量代谢，氧化产生acetylCoA进入TCA，最终生成H2O和CO2，每一次循环产生1acetylCoA、1FADH2和1(NADH+H+)。

以软脂酸为例，7次循环产生8acetylCoA、7FADH2和7（NADH+H+)

总计：812+7(2+3)-2=129(ATP)。或8[32.5+1.5+1]+7[1.5+2.5]-2=106ATP复旦大学生化脂肪代谢第35页软脂酰-CoA彻底氧化

产生ATP量表复旦大学生化脂肪代谢第36页C2物去路--酮体代谢

人类及大多数哺乳动物，FA-氧化产生大量乙酰CoA，在肌细胞中进入TCA，在肝组织中，尤其是在饥饿、禁食、糖尿病等情形下，acetylCoA可深入缩合并生成乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮这三种物质，统称为酮体（ketonebodies）。

酮体能够运输到肝外组织为脑和肌肉[骨骼、心、肾皮质]组织氧化功效。复旦大学生化脂肪代谢第37页酮体[KetoneBodies]复旦大学生化脂肪代谢第38页酮体合成硫解酶HMG-CoA合成酶HMG-CoA裂解酶胆固醇分枝氨基酸复旦大学生化脂肪代谢第39页酮体分解

肌肉中：

-羟丁酸乙酰乙酸

ATP+HS-CoA硫激酶

AMP+PPi

乙酰乙酰CoA

HS-CoA

硫解酶

2乙酰CoATCAdHE复旦大学生化脂肪代谢第40页肌肉、脑及肾上腺中乙酰乙酸分解-ketoacyl-复旦大学生化脂肪代谢第41页-羟丁酸作为燃料复旦大学生化脂肪代谢第42页酮体形成和运往

肝外组织?未治疗糖尿病人、严重节食和禁食人，因为少许草酰乙酸被用于生糖，乙酰CoA不能进入TCA，只能生成酮体。复旦大学生化脂肪代谢第43页酮体代谢HMG-CoA还原酶复旦大学生化脂肪代谢第44页酮体生成与分解生物学意义肝脏产生酮体在肝外组织中被氧化供能，心肌、肾上腺皮质和脑组织等在糖供给不足时，都能够酮体提供能量。在长久饥饿和患糖尿病时，脑中75%能量供给来自于酮体。酮体在血液内积累会造成血液pH下降，引发酮血症和酸中毒。复旦大学生化脂肪代谢第45页不饱和脂肪酸氧化

不饱和脂肪酸进入线粒体氧化供能，一样需要活化和转运才能进入线粒体。因为天然不饱和脂肪酸都是顺式构型，氧化过程中，在碰到不饱和双键前进行常规-氧化。在碰到不饱和双键时，或因顺式双键，需经顺反异构为反式异构物；或因生成D(-)-构型需经差向异构生成L-型异构，才能继续-氧化。复旦大学生化脂肪代谢第46页单不饱和脂肪酸

氧化—顺反异构3-顺-2-反异构化碰到3-顺时复旦大学生化脂肪代谢第47页不饱和脂肪酸氧化

—还原+顺反异构碰到4-顺时复旦大学生化脂肪代谢第48页多不饱和脂肪

酸氧化亚油酸复旦大学生化脂肪代谢第49页CompleteOxidationofOdd-NumberFattyAcids

天然脂中脂肪酸多为偶数碳脂肪酸，奇数碳脂肪酸在植物和海洋生物中常见。少许三碳丙酸被添加到面包和谷类食品中作为霉菌抑制剂，所以丙酸也随食物进入人体。牛及其它反刍动物瘤胃中碳水化合物发酵时产生大量丙酸，丙酸被吸收进入血液回到肝脏或其它组织被氧化。

一些枝链氨基酸(Val、Ile)降解也产生丙酸，所以丙酸代谢也十分主要。复旦大学生化脂肪代谢第50页奇数碳脂肪酸氧化

少许奇数碳脂肪酸与偶数碳脂肪酸一样，经屡次-氧化最终产生丙酰CoA，剩下问题就是丙酸代谢。丙酸代谢可有两条路径，一是生成琥珀酰CoA进入TCA（动物）；另一是经过-羟丙酸支路，最终生成乙酰CoA进入TCA（植物、微生物中普遍）。复旦大学生化脂肪代谢第51页丙酸代谢-

生成琥珀酰辅酶A复旦大学生化脂肪代谢第52页丙酸经琥珀酰CoA分解能量代谢

丙酸（-2ATP，脂酰CoA合成酶或硫激酶）丙酰CoA（-1ATP，羧化酶）D-甲基-丙二酸单酰CoA琥珀酰CoA[TCA]琥珀酸（+1GTP）延胡索酸（+1FADH2）苹果酸。苹果酸（苹果酸酶）丙酮酸（+1NADPH）丙酮酸乙酰CoA（+1NADH）TCA（+12ATP）算至彻底氧化：总21-3=18ATP。复旦大学生化脂肪代谢第53页过氧化物酶体也氧化脂肪酸

线粒体是脂肪酸氧化主要场所，但一定细胞特定膜结构也会氧化脂肪酸，过氧化物酶体[Peroxisomes][植物中常见]能够以与线粒体相同但不完全相同方式氧化脂肪酸。 过氧化物酶体氧化脂肪酸四步反应第一步黄素蛋白脱氢酶催化脱氢生成FADH2，电子直接传递给O2生成H2O2，后者被过氧化氢酶分解解毒。复旦大学生化脂肪代谢第54页线粒体、过氧化物酶体及乙醛酸体中-氧化比较复旦大学生化脂肪代谢第55页植物乙醛酸循环体和过氧化物酶体利用-氧化提供合成前体

植物体脂肪酸氧化不在线粒体，在叶组织过氧化物酶体和萌发种子乙醛酸循环体中，乙醛酸循环体和过氧化物酶体结构和功效相同，乙醛酸循环体仅发生于萌发种子，可看成特化过氧化物酶体。植物乙醛酸循环体和过氧化物酶体脂肪酸-氧化生物学作用是由贮存脂提供生物合成前体物质，而不是主要供能代谢路径。植物线粒体中并不含-氧化酶。复旦大学生化脂肪代谢第56页复旦大学生化脂肪代谢第57页萌发种子中-氧化把

甘油酯转变为葡萄糖及其它合成物质复旦大学生化脂肪代谢第58页FA-氧化

StumpfPK(1956)首先在植物线粒体中发觉，以后在动物脑、肝等组织中也有发觉，仅游离FA可作底物，直接包括到分子氧，产物既可是D--羟基FA，也能够是少一个碳FA或脂肪醇。

复旦大学生化脂肪代谢第59页FA-氧化复旦大学生化脂肪代谢第60页-氧化脂肪过氧化物酶复旦大学生化脂肪代谢第61页FA-氧化

Verkade(1932)发觉，喂养一元羧酸后出现了二元羧酸，十一碳羧酸变成了十一碳、九碳、七碳二元羧酸，即除-氧化外，还在远离羰基碳碳上发生了氧化反应。多发生于无脊椎动物肝脏和肾脏内质网中，底物多为12或10碳脂肪酸。第一步反应在碳上引入羟基，氧来自分子氧，由混合功效加氧酶系统催化完成，包括细胞色素P450和电子供体NADPH，还需要醇脱氢酶和醛脱氢酶参加。复旦大学生化脂肪代谢第62页FA-氧化复旦大学生化脂肪代谢第63页脂肪酸生物合成

FA合成与分解是两种不一样代谢路径、由不一样酶系统催化反应、发生于细胞内不一样部位、合成过程存在一个三碳中间物—丙二酸单酰CoA(malonylCoA)参加FA生物合成。

FA全程合成(Denovosynthesis)发生在细胞质中。延伸合成发生在内质网或线粒体中。

双键引入发生在微粒体中。

复旦大学生化脂肪代谢第64页脂肪酸生物合成原料

普通生物都能利用糖类或更简单含碳物作为碳源合成FA，油料作物以CO2为碳源、微生物以糖或乙酸为碳源、动物合成FA有两种方式：从无到有[全程]合成[denovosynthesis]及延伸[长]合成[elongationsynthesis]，前者酶系统存在于胞质中—非线粒体系统，后者酶系统存在于线粒体和微粒体中—线粒体系统和微粒体系统，合成原料是乙酰CoA。

复旦大学生化脂肪代谢第65页非线粒体系统—全程合成

FA合成主要路径，胞质中进行，原料为乙酰CoA，产物是长链FA（多为软脂酸），反应需要：脂酰[基]载体蛋白ACP[acylcarrierproteins]、ATP、CO2、NADPH和Mn2+等。合成中只有一个C2物以乙酰CoA参加合成过程（“引物”），其余延伸“C2”物均以丙二酸单酰CoA[三碳]形式参加反应。

复旦大学生化脂肪代谢第66页乙酰-CoA以柠檬酸形式

运出线粒体

非光合作用真核生物中，几乎全部用于脂肪酸生物合成乙酰-CoA都经过线粒体中丙酮酸氧化及氨基酸碳架分解，而脂肪酸氧化产生乙酰-CoA不作为动物细胞脂肪酸生物合成原料，两种代谢路径调整是相反。 线粒体内膜对乙酰-CoA不透过，需经过柠檬酸合成酶生成柠檬酸被运输到胞质。复旦大学生化脂肪代谢第67页乙酰CoA由线粒体转运向胞质复旦大学生化脂肪代谢第68页

乙酰CoA转运复旦大学生化脂肪代谢第69页丙二酸单酰CoAACCACC：Acetyl-CoACarboxylase复旦大学生化脂肪代谢第70页Acetyl-CoACarboxylase

催化乙酰CoA和CO2形成丙二酸单酰CoA，反应不可逆，需biotin，是别构酶，是FA合成限速（酶）步骤，无活性酶有三个结合位点：HCO3-结合位点、乙酰CoA结合位点及柠檬酸结合位点，柠檬酸及异柠檬酸是酶正激活剂，无柠檬酸时酶无活力。

复旦大学生化脂肪代谢第71页乙酰-CoA羧化酶反应复旦大学生化脂肪代谢第72页FASynthase(FAS)

Complex

催化脂肪酸生物合成酶[复合物]，大肠杆菌脂肪酸合成酶酶复合物有七个独立多肽紧密协同为一个整体，共同作用完成乙酰[脂酰]CoA和丙二酸单酰CoA合成FA催化过程，七条多肽链包含一个ACP蛋白和六个酶，ACP作用是以硫酯键形式把脂酰基团连接在复合物上以代替脂酰CoA形式。

复旦大学生化脂肪代谢第73页FASynthaseComplex组成

六个酶是：

1、AcetylCoA-ACPtransacetylase

(AT)

催化脂酰基转移

2、MalonylCoA-ACPtransferase

(MT)

催化丙二酰基转移

3、-Ketoacyl-ACPsynthetase

(KS)

催化脂酰基与丙二酰基缩合复旦大学生化脂肪代谢第74页FASynthaseComplex组成[cont.]4、-Keto-ACPreductase

(KR)

催化酮基还原为羟基

5、-Hydroxyacyl-ACPdehydratase

(HD)

催化脱水

6、Enoyl-ACPreductase

(ER)

催化双键还原复旦大学生化脂肪代谢第75页大肠杆菌脂肪酸合成酶

复合物蛋白质及其作用复旦大学生化脂肪代谢第76页在动物体中脂肪酸合酶催化形成脂肪酸反应共有7步，分别为：

1、开启：乙酰-CoA：ACP转酰酶

2、装载：丙二酸单酰CoA:ACP转酰酶

3、缩合：-酮酰-ACP合酶

4、还原：-酮酰-ACP还原酶

5、脱水：-羟酰-ACP脱水酶

6、还原：烯酰-ACP还原酶

7、释放：软脂酰-ACP硫酯酶脂肪酸生物合成复旦大学生化脂肪代谢第77页乙酰-CoA和丙二酸单酰-CoA分别占据不一样位点

脂肪酸合成开始前两种脂酰基基团必须占据适当位点，乙酰-CoA乙酰基团转移到KS-Cys残基-SH上，由AT催化；丙二酸单酰-CoA丙二酸单酰基团转移到ACP巯基上，由MT催化完成。两种基团空间位置靠得非常近，能够延伸脂肪酸链合成。复旦大学生化脂肪代谢第78页四步反应延伸脂肪链两个碳[反应1、2]缩合还原KS或CEKR复旦大学生化脂肪代谢第79页四步反应延伸脂肪链两个碳[反应3、4]脱水还原HDER复旦大学生化脂肪代谢第80页脂肪酸合成过程（二碳和三碳酰基占据不一样位点（1）复旦大学生化脂肪代谢第81页脂肪酸合成过程

[缩合和还原][2]复旦大学生化脂肪代谢第82页脂肪酸合成过程

[脱水和还原][3]复旦大学生化脂肪代谢第83页脂肪酸合成过程

[合成基团转移][4]复旦大学生化脂肪代谢第84页细菌脂肪酸合成主要反应复旦大学生化脂肪代谢第85页脂肪酸合成

四步反应过程复旦大学生化脂肪代谢第86页软脂酸合成总反应

1．

7分子丙二酸单酰CoA形成

7AcetylCoA+7CO2+

7ATP 7malonylCoA+7ADP+7Pi2．7次循环缩合、还原、脱水和还原

AcetylCoA+7malonylCoA+

14NADPH+14H+palmitate+8HS-CoA+6H2O+7CO2+14NADP+总反应：

8AcetylCoA+

7ATP+14NADPH+14H+

palmitate+8HSCoA+6H2O+7ADP+7Pi+14NADP+

复旦大学生化脂肪代谢第87页软脂酸合成与分解代谢区分区分点合成氧化细胞中部位胞质线粒体酰基载体ACPHSCoA二碳片段形式丙二酸单酰CoA乙酰CoA电子供体或受体NADPHNAD+或FAD3-羟脂酰基中间立体异构体D型L型对HCO3-和柠檬酸要求要求不要求酶系7种酶，复合体4种酶转运载体柠檬酸肉碱能量改变(16C)消耗7ATP、14NADPH产生129或106ATP复旦大学生化脂肪代谢第88页脂肪酸合成发生胞质

高等真核生物中脂肪酸合成酶复合物被普遍发觉于胞质中，这种分布把合成与分解路径隔离开来，一样电子载体也被分开，通常合成代谢电子载体是NADPH，而NADH多发生于分解代谢。肝脏细胞胞质中HADPH/NADP+高达75，提供脂肪酸及其它生物分子合成还原环境，而胞质NADH/NAD+极低[810-4]，确保NAD+依赖葡萄糖氧化代谢能够发生在一样环境。植物发生于叶绿体中。复旦大学生化脂肪代谢第89页脂类代谢亚细胞分布复旦大学生化脂肪代谢第90页NADPH产生复旦大学生化脂肪代谢第91页脂肪酸合成调整Fattyacidsynthasecomplex复旦大学生化脂肪代谢第92页软脂酸合成其它脂肪酸复旦大学生化脂肪代谢第93页

由亚油酸合成花生四烯酸NADPH+H+NADP+NADPH+H+NADP+复旦大学生化脂肪代谢第94页线粒体系统

线粒体基质中进行，只能在C12、C14、C16基础上逐步添加C2物，生成长链FA。

需acetylCoA、NADH、NADPH。

反应基础上是-氧化逆过程，只有个别反应不一样，即脂酰CoAdHE不参加逆反应，合成时由烯脂酰CoA还原酶催化，需NADPH而不是FADH2。复旦大学生化脂肪代谢第95页线粒体中脂肪酸

延伸合成复旦大学生化脂肪代谢第96页不饱和脂肪酸合成复旦大学生化脂