肝功能不全与合理用药

肝功能不全与合理用药第1页/共48页肝功能不全与合理用药第2页/共48页主要内容1肝功能异常对药物代谢的影响2肝功能异常时的合理用药第3页/共48页1、肝功能异常对药物代谢的影响肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重要的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代谢，但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。第4页/共48页生物性因素病毒、细菌、寄生虫化学性因素工业毒物、药物、酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病免疫性因素胆汁性肝硬化、活动性肝炎营养性因素饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐1.1影响肝功能的病因第5页/共48页1.2肝功能障碍时的病理生理改变代谢水、电解质代谢紊乱糖、蛋白质代谢障碍生物转化生物转化功能异常分泌胆汁分泌和排泄障碍血流门静脉高压侧支循环的建立与扩大肝血流量下降第6页/共48页肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄第7页/共48页1.3吸收口服药物肠道吸收门静脉肝脏上腔静脉下腔静脉心脏第8页/共48页第9页/共48页首过效应与肝提取率口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过效应”（firstpasseffect)。引起首过消除减少的原因主要有：门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少，进入肝脏的药物量减少；肝病时肝细胞对药物的提取率下降第10页/共48页药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓ER：0~1ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应显著。ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。第11页/共48页肝首过效应降低药物经体循环前代谢减少进入体循环药物原型增加药物生物利用度增大，活性增加前药分解减少/活性代谢产物减少药效增加药效降低第12页/共48页病例12011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文章指出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤其是老年患者），若联用红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌药物，可能增加低血压和休克的风险。原因是大环内酯类药物通过抑制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首过效应或清除率，延缓其代谢，增加药物引起低血压及休克的发生率。第13页/共48页患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余年，血压最高时达180/100mmHg。长期服用硝苯地平20mg

bid，依那普利10mg

qd，血压控制尚可。近日因患者出现上呼吸道感染，医生给予琥乙红霉素0.5g

tid。随后，患者诉出现阵发性头晕、黑矇就诊，查BP80/50mmHg，因拟诊心衰入院，后用多巴胺静滴维持血压。第14页/共48页与首关代谢有关的重要药物心血管系统药地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米呼吸系统药物沙丁胺醇、特布他林神经系统药物双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明镇痛药阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、喷他佐辛、哌替啶抗精神病药阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林细胞毒类氟尿嘧啶、巯嘌呤其他多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡喹酮第15页/共48页蛋白合成降低药物的血浆蛋白结合率下降结合型药物减少，游离型药物增加药物的作用增强，不良反应增加1.4分布

第16页/共48页胆汁排泄障碍高胆红素血症与药物竞争蛋白质结合结合型药物减少，游离型药物增加药物作用增强，不良反应增加第17页/共48页效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高

Vd低→疗效显著影响毒副反应↑低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显第18页/共48页药物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲＞70115保泰松98400肝硬化时游离型药物浓度改变（%）第19页/共48页1.5代谢影响因素有效肝细胞数量↓肝血流量↓门脉血液分流肝药酶含量↓、活力↓胆汁分泌与排泄障碍药物效应变化结果药物的摄取及代谢能力均降低肝脏对药物的摄取↓肝首过清除减少与肝药酶相关的药物代谢减慢，药物消除延迟经胆汁排泄的药物消除延迟第20页/共48页肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病程度加重而降低不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致a.下降慢且程度较小CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上b.降低快而明显CYP3A4、CYP2C19轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%第21页/共48页普通药物前体药物生物转化t1/2↑

药效增强、药物蓄积，生物利用度增强活性代谢产物生成减少，药理效应降低第22页/共48页1.6排泄肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。

胆汁排泄↓ 药物体内蓄积第23页/共48页胆汁浓度<血清胆汁浓度=血清胆汁浓度>血清青霉素G氨苄西林头孢西丁阿莫西林头孢唑啉头孢哌酮头孢呋辛头孢噻肟头孢拉啶头孢他啶阿米卡星环丙沙星万古霉素克林霉素多西环素甲硝唑第24页/共48页2、肝功能异常时的合理用药2.1肝功能不全患者用药时需考虑药动学特征和各种病理因素①代谢途径和代谢酶的活性；②肝提取率；③蛋白结合率；④肝血流灌注的变化；⑤肝脏疾病引起的肝内和肝外分流；⑥肝病类型。第25页/共48页肝功能不全时需要调整剂量的药物①具有中度或高蛋白结合率②肝提取率高(EH＞0.77)③主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用④主要经胆汁排泄⑤治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低不能达到应有的疗效或者浓度过高而引起不良反应第26页/共48页2.2用药原则尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药物避免选用前体药物，直接选用活性母药评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，选择用药充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化第27页/共48页2.3根据

CTP评分调整药物剂量1964年，Child和Turcotte提出了肝功能损害分级系统—Child-Turcotte评分，用于肝硬化患者门体分流术风险的预测。该分级系统采用腹水、脑病、营养状况、血清胆红素和血清白蛋白五项指标，将肝硬化患者分为A、B、C级。第28页/共48页项目A级B级C级血清胆红素(umol.L-1)<34.234.2-51.3>51.3血浆白蛋白(g.L-1)>3530-35<30腹水无易控制难控制脑病无轻度重度营养好良好差Child-Turcotte评分方法第29页/共48页此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性包括:①非连续性评分;②主观性强，评估腹水、脑病、营养状况为非量化指标，受主观因素影响较大主观指标；③各项指标独立评价。第30页/共48页1973年，Pugh对Child-Turcotte评分方法进行改良，用客观指标凝血酶原时间(PT)替代了主观指标营养状况，并按照病情轻重程度将5项指标进一步计为1、2、3分。5项指标的分值之和为CTP分值，5-6分为CTP评分A级或轻度肝功能不全，7-9分为CTP评分B级或中度肝功能不全，10-15分为CTP评分C级或重度肝功能不全。第31页/共48页项目1分2分3分肝性脑病(期)无l或23或4腹水无易消退难消退胆红素(mg.dl-1)<22-3>3白蛋白(g.dl-1)>3.52.8-3.5<2.8凝血酶原时间(s)<44-6≥6Child-Turcotte-Pugh评分方法第32页/共48页由于CTP评分分级简单，在过去40多年中广泛地应用肝移植手术前的肝功能评价和肝硬化患者的预后评估。FDA和EMA分别于2003年和2005年发布了药物在肝功能不全患者中的药动学研究指南，均推荐使用CTP评分评价肝功能。第33页/共48页药物名称推荐剂量CTP评分5～6分CTP评分7～9分CTP评分10～12分卡泊芬净NA念珠菌感染35mgqd;侵袭性曲菌病:负荷剂量70mg，维持剂量mgqd不建议使用埃索美拉唑NANA最大剂量20mgqd氧氟沙星NANA最大剂量400mgqd昂丹司琼NANA不超过8mgqd西地那非起始剂量25mgNA不建议使用西罗莫司减至正常剂量的2/3减至正常剂量的2/3减至正常剂量的2/3替加环素NA负荷剂量100mg，维持剂量25mgq12h文拉法辛NA剂量减半减量至少50%伏立康唑起始剂量为正常维持剂量的1/2维持剂量减少1/2不建议使用根据CTP评分调整剂量的药物第34页/共48页对于尚无肝功能不全患者药动学研究资料的药物，CTPA级患者应用该药物时剂量减半；CTPB级患者剂量减75%，同时还应考虑根据药效和毒性调整剂量；CTPC级患者应使用经临床试验证实安全性好或药动学不受肝病影响或可进行有效监测的药物。第35页/共48页2.4根据生化结果调整药物剂量在排除其他脏器的病变时，测定转氨酶被认为是反映肝细胞损害的标准试验，有1%的肝细胞破坏，则血清中转氨酶水平升高1倍。ALT比AST更敏感，诊断灵敏度分别为96%和71%。第36页/共48页使用生化检查结果评估肝功能不全时，常常用其超出正常值上限(ULN)的倍数来表示。ALT>3ULN可作为肝损害的敏感而特异指标，若ALT>8-10ULN或者ALT>3ULN且TBIL>2ULN则是预测严重肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害。第37页/共48页采用生化指标划分肝功能不全的严重程度评价指标1级2级3级4级ALT或AST>1-3ULN3-5ULNa或>3ULNb>5-20ULN或>5ULN(2周)>20ULNALP>1-2.5ULN>2.5-5ULN>5-20ULN>20ULNBIL>1-1.5ULN>1.5-3ULN>3-10ULN>10ULN注:a:无症状；b:同时出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛、发热、发疹或嗜酸细胞增多。第38页/共48页生化指标与肝功能损害分型生化指标肝细胞型胆汁淤积型混合型ALT或AST或ALPALT>2-3ULNALP>2ULNALT>2-3ULN且ALP>2ULNALT/ALP≥5≤2>2且<5第39页/共48页在排除其他因素后，如果ULN＜ALT\AST\AP\BIL≤3UNL，考虑减少药物剂量或加保肝药如葡醛内酯、肌苷等，并进行密切监测；而当ALT\AST\APVBIL＞3ULN时，则应考虑停药，并禁用化学结构类似的药物。第40页/共48页药品名称剂量调整方法尼美舒利出现黄疸或ALT或AST＞3ULN:停药柔红霉素BIL为25～50μmol/L:剂量减半BIL＞50μmol/L:剂量减半多西他赛ALT或AST＞1.5ULN或ALP＞2.5ULN:剂量减25%;ALT或AST＞3.5ULN或ALP＞6ULN:禁用去甲氧基柔红霉素BIL为20～34μmol/L:剂量减半;BIL＞34μmol/L:禁用伊马替尼ALT或AST＞5ULN或BIL＞3ULN:停药长春瑞滨BIL为35.9～51.3μmol/L:剂量减半;BIL＞51.3μmol/L:剂量减半伊立替康BIL＞3ULN:禁用长春新碱BIL＞51.3μmol/L:剂量减半基于生化检验结果进行剂量调整方法及部分药物第41页/共48页肝功能不全时制定给药方案的流程示意图

第42页/共48页病例2病历资料患者，男，63岁，因几天前出现反复头胀、胸闷、咯痰，活动时加重入院。5年前发现原发性高血压、冠心病、2型糖尿病，2年前曾患急性肝炎，已治愈。入院查体：血压190/105mmHg，双肺听诊呼吸音重，双肺中下部可闻及少许细湿啰音。心率84次/min，心律齐无杂音。腹部四肢无异常体征。第43页/共48页胸部X片：双下肺见斑片状浸润阴影，伴有胸腔积液，考虑双下肺炎症；实验室检查：WBC8.63×109/L，N0.796；ALT125u/L，AST92u/L，空腹血糖7.5mmol/L，餐后血糖12.4mmol/L，BUN6.60mm