多基因遗传病专业知识培训专家讲座

医学生物学与遗传学教研室余红yh829@126.com医学遗传学

(MedicalGenetics)多基因遗传病专业知识培训第1页案例：患儿，女，2岁。第一胎第一产，足月顺产。父母为非近亲婚配，身体健康，无酗酒和吸烟史，其母在孕期未未患过疾病，无服药史。查体：患儿生长发育良好，智力正常。右侧先天性Ⅱ0唇裂，未伴发腭裂，全身检验无其它伴发畸形和异常。临床诊疗：先天性单纯性唇裂。家族史：患儿父母、祖父母、外祖父母表型都正常，但患儿祖母姐姐患有左侧先天性Ⅲ0唇裂，另外其外祖父父亲患有先天性双侧唇裂（已故）。医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第2页思索题：1.先天性唇裂遗传基础是什么？2.先天性唇裂遗传特点与单基因遗传病有什么不一样？3.先天性唇裂再发风险怎样预计？医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第3页第七章多基因遗传病

（Polygenicdisease）多基因遗传病专业知识培训第4页掌握：多基因假说，多基因遗传特点；多基因病易患性变异分布与阈值概念；遗传率概念；多基因病遗传特征和再发风险预计。熟悉：数量性状变异特点了解：遗传率计算；多基因遗传病研究方法和策略。[教学要求]医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第5页第一节多基因遗传医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第6页130cm165cmaaAA或Aa垂体性侏儒和正常人身高质量性状（qualitativetrait）一、质量性状与数量性状医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第7页0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、携带者和正常人PAH活性一、质量性状与数量性状质量性状（qualitativetrait）医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第8页

相对性状之间差异显著，常表现为有或无变异，中间没有过渡类型，变异在一个群体中分布是不连续，这么性状称为质量性状（qualitativecharacter）。

遗传基础是一对等位基因。

一、质量性状与数量性状质量性状（qualitativetrait）医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第9页数量性状（quantitativetrait）130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010变异数一、质量性状与数量性状质量性状（qualitativetrait）医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第10页

某一性状不一样变异个体之间只有量差异，而无质不一样，其变异在群体中分布是连续，这类性状称为数量性状（quantitativecharacter）。

如:人身高、体重、血压、智力、肤色等。

数量性状（quantitativetrait）一、质量性状与数量性状医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第11页①数量性状遗传基础是两对或两对以上基因；②这些基因是共显性；③微效基因（minorgene）；加性效应（additiveeffect）；④微效基因遵照孟德尔遗传定律；⑤基因和环境原因共同作用。二、多基因假说医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第12页两个极端变异(纯种)个体杂交：F1代都是中间类型，不过个体间也存在一定变异，这是环境原因影响结果；

两个中间类型子1代个体之间杂交：F2代大部分仍为中间类型，不过变异范围比F1代更为广泛，有时会出现极端变异个体，除了环境原因影响外，基因分离和自由组合对变异产生含有主要作用；

子一代随机杂交群体：变异范围很广泛，不过大多数靠近中间类型，极端变异个体极少。多个基因和环境原因对这种变异产生都有作用。

三、多基因遗传特点医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第13页以身高为例说明：人身高是多基因遗传性状，假设受三对基因影响，分别用A与A′，B与B′，C与C′来表示。其中A、B、C各能够使身高增加5cm；而A′、B′、C′各能够使身高降低5cm。人平均身高为165cm，基因型是AA′BB′CC′身高极高为195cm，基因型是AABBCC身高极矮为135cm，基因型是A′A′B′B′C′C′

三、多基因遗传特点医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第14页P

AABBCC

A’A’B’B’C’C’F1

AA’BB’CC’Total

0’1’2’3’4’5’6’1615201561F2

ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’ABCA’BCAB’CABC’A’B’CAB’C’A’BC’A’B’C’AABBCCAA’BBCCAABB’CCAABBCC’AA’BB’CCAABB’CC’AA’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBCCA’A’BBCCAA’BB’CCAA’BBCC’A’A’BB’CCAA’BB’CC’A’A’BBCC’A’A’BB’CC’AABB’CCAA’BB’CCAAB’B’CCAABB’CC’AA’B’B’CCAAB’B’CC’AA’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’CCAA’BBCC’AABB’CC’AABBC’C’AA’BB’CC’AABB’C’C’AA’BBC’C’AA’BB’C’C’AA’BB’CCA’A’BB’CCAA’B’B’CCAA’BB’CC’A’A’B’B’CCAA’B’B’CC’A’A’BB’CC’A’A’B’B’CC’AABB’CC’AA’BB’CC’AAB’B’CC’AABB’C’C’AA’B’B’CC’AAB’B’C’C’AA’BB’C’C’AA’B’B’C’C’AA’BBCC’A’A’BBCC’AA’BB’CC’AA’BBC’C’A’A’BB’CC’AA’BB’C’C’A’A’BBC’C’A’A’BB’C’C’AA’BB’CC’A’A’BB’CC’AA’B’B’CC’AA’BB’C’C’A’A’B’B’CC’AA’B’B’C’C’A’A’BB’C’C’A’A’B’B’C’C’医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第15页2015156611

0’1’2’3’4’5’6’高矮三、多基因遗传特点医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第16页第二节多基因遗传病医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第17页医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第18页医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第19页由多对基因和环境原因共同造成疾病，称为多基因遗传病（polygenicdisease）（1）群体发病率为0.1%～1%。（2）发病有一定遗传基础，经常表现出家族聚集倾向，患者一级亲属发病率普通为1%～10%。（3）疾病发生与环境原因相关。医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第20页易感性(susceptibility)：多基因遗传病中由遗传基础决定一个个体患病风险称为易感性。易患性(liability)：多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境原因共同作用下患某种多基因遗传病风险称易患性。一、易患性和阈值医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第21页阈值与阈值学说阈值(threshold)低高易患性605040302010变异数平均值阈值（threshold）：使个体发病易患性程度称阈值。患者正常人一、易患性和阈值医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第22页μ68.28%95.46%99.74%σ15.86%2.27%0.13%群体易患性平均值能够依据该群体发病率预计医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第23页阈值群体1群体2医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第24页多基因病中，易患性高低受遗传基础和环境原因双重影响，其中遗传基础所起作用大小称为遗传率(heritability)，又称为遗传度。普通用百分率(%)来表示。二、遗传率医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第25页疾病名称群体发病率（%）先证者一级亲属发病率（%）遗传率（%）哮喘4.02080精神分裂症1.01680原发性高血压4～820～3062消化性溃疡4.0837强直性脊椎炎0.27（男性先证者）702（女性先证者）Ⅰ型糖尿病0.22～575Ⅱ型糖尿病2～310～1535冠心病2.5765先天性幽门狭窄0.32（男性先证者）7510（女性先证者）先天性髋关节脱位0.07470先天性畸形足0.1368先天性巨结肠0.022（男性先证者）808（女性先证者）无脑畸形0.5260脊柱裂0.3460蜃裂±腭裂0.17476腭裂0.04276医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第26页1、发病有家族聚集现象。2、发病率与患者亲属级别（亲缘系数）相关。

与患者亲缘系数相同亲属有相同发病风险；伴随亲属级别降低，再发风险快速降低。

群体发病率越低疾病，这种趋势越显著。三、多基因遗传病遗传特点医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第27页疾病名称群体发病率患者亲属发病风险单卵双生一级亲属二级亲属三级亲属唇裂±腭裂0.001

×400

×40

×7

×3足内翻0.001

×300

×25

×5

×2先天性髋关节脱位0.002×200×25×3×2先天性幽门狭窄0.005×80×10×5×1.5表7－2一些多基因遗传病（畸形）患者不一样级别亲属发病风险医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第28页三、多基因遗传病遗传特点1、发病有家族聚集现象。2、发病率与患者亲属级别（亲缘系数）相关。3、群体发病率存在种族（民族）差异。

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第29页疾病名称发病率中国美国

先天性髋关节脱位0.0150.007

先天性畸形足0.0080.015无脑儿0.0050.002

脊柱裂0.0030.0025唇裂±腭裂0.00170.001表7－3一些多基因遗传病（畸形）种族差异医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第30页三、多基因遗传病遗传特点1、发病有家族聚集现象。2、发病率与患者亲属级别（亲缘系数）相关。3、群体发病率存在种族（民族）差异。4、近亲婚配对发病率影响不如单基因病大。

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第31页

当多基因病群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％时。可用Edward公式预计发病风险，即f＝

P

，f为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。（一）遗传率和群体发病率案例:

先天性唇裂遗传率为76%，群体发病率为0.17%，患者一级亲属发病率约为？4%

四、多基因遗传病再发风险预计医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第32页若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。

0.60.81246810

普通群体发病率(%)4020108640.2患者一级亲属发病率(%)1009080706050403020100案例：原发性高血压群体发病率为6%，遗传率为62%，患者一级亲属发病率为？

16%

四、多基因遗传病再发风险预计（一）遗传率和群体发病率医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第33页（二）家庭中已患病人数

一个家庭中已患病人数越多，该病再发风险就越大。

原因：微效基因加性效应四、多基因遗传病再发风险预计（一）遗传率和群体发病率医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第34页双亲患病数012群体遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.11313971115表7-4依据家庭中患病人数预计多基因遗传病再发风险(%)医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第35页案例：

先证者父母再次生育唇裂患儿风险为4%；假如生育第二个儿女仍为唇裂，则第三个儿女再发风险将增高2～3倍，即近于10%。

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第36页（二）家庭中已患病人数

四、多基因遗传病再发风险预计（一）遗传率和群体发病率（三）病情严重程度

所生患儿病情越重，其同胞再发风险就越高。

原因：微效基因加性效应医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第37页病情严重程度医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第38页案例：只有一侧唇裂患者，其同胞发病风险为2.46%；一侧唇裂合并腭裂患者，其同胞再发风险为4.21%；双侧唇裂合并腭裂患者，其同胞再发风险则高达5.74%。

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第39页（二）家庭中已患病人数

四、多基因遗传病再发风险预计（一）遗传率和群体发病率（三）病情严重程度

（四）群体发病率性别差异

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第40页Carter效应

当某种多基因遗传病群体发病率存在性别差异时，说明不一样性别阈值是不一样。群体发病率低性别阈值高，该性别患者儿女发病风险也高；与此相反，群体发病率高性别阈值低，该性别患者儿女发病风险也就低，这称为Carter效应。医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第41页阈值♀♂先天性幽门狭窄病案：先天性幽门狭窄是一个多基因遗传病，群体发病率男性为0.5%，女性为0.1%。请问男性患者儿子和女儿以及女性患者儿子和女儿，哪一个体再发风险最高?男性患者：儿子：5.5%，女儿：2.4%；女性患者：儿子：19.4%，女儿：7.3%Carter效应医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第42页第三节多基因遗传病研究方法和策略医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第43页多基因遗传病是在微效基因加性作用基础上，加上环境原因作用而发病。研究表明，有一些复杂疾病，它们受控于一个多基因背景上起作用易感主基因(majorsusceptibilitygene)，简称易感基因；或是有时受主要环境原因影响，将这类疾病称为寡基因病（oligogenicdisease）。发觉这些易感基因是认识复杂疾病病因关键；另外，寻找疾病环境诱因也是非常主要。医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第44页首先是搜集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因存在。另首先，用候选基因检测法或用遗传标识来定位易感主基因并用定位克隆法来判定这些易感主基因。确认易感主基因：医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第45页（一）优势对数计分法（Lod法）（二）连锁和关联分析（三）受累同胞对分析法（四）动物模型一、研究多基因遗传病易感基因惯用遗传分析方法医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第46页（一）候选基因策略（二）全基因组扫描策略二、多基因遗传病易感基因定位策略医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第47页（一）原发性高血压（二）支气管哮喘（三）精神疾病三、几个多基因遗传病研究现实状况医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第48页小结掌握：多基因假说，多基因遗传特点；多基因病易患性变异分布与阈值概念；遗传率概念；多基因病遗传特征和再发风险预计。熟悉：数量性状变异特点医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第49页1、名词解释：易感性、易患性、阈值、遗传率、多基因遗传病、Carter效应。2、多基因假说内容？3、多基因遗传病发病风险预计要考虑哪些方面问题？复习思索题及作业

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第50页A型选择题1．以下关于多基因遗传哪些说法是错误（）A．遗传基础是主要B．多为两对以上等位基因C．这些基因性质为共显性D．环境原因起到不可替换作用E．微效基因和环境原因共同作用练习题

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第51页2．多基因遗传遗传基础是2对或2对以上微效基因，这些基因性质是（）A．显性B．隐性C．共显性D．显性和隐性E．外显不全练习题

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第52页3．遗传率是（）A．遗传病发病率高低B．致病基因有害程度C．遗传原因对性状影响程度D．遗传性状表现程度E．遗传性状异质性练习题

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第53页4．某种多基因遗传病遗传率越高，则表示该多基因病（）A．主要是遗传原因作用B．主要是遗传原因作用，环境原因作用较小C．主要是环境原因作用D．主要是环境原因作用，遗传原因作用较小E．遗传原因和遗传原因作用各二分之一练习题

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第54页5．人类身高属多基因遗传，假如将某人群身高变异分布绘成曲线，能够看到（）A．曲线是不连续两个峰B．曲线是不连续三个峰C．可能出现两个或三个峰D．曲线是连续一个峰E．曲线是不规则，无法判定练习题

医学遗传学多基因遗传病专业知识培训第55页6．在多基因遗传病中，利用Edward公式估算患者一级亲属发病风险时，必须注意公式应用条件是（）A．群体发病率