医学统计学实验设计专家讲座

试验研究设计张菊英医学统计学实验设计专家讲座第1页主要内容试验研究设计标准试验研究设计内容惯用设计类型临床试验设计医学统计学实验设计专家讲座第2页统计研究设计依据对研究对象是否进行干预分为：调查研究：客观地反应事物实际情况，未加任何干预办法。试验研究：依据研究目标主动加以干预办法，控制非试验原因干扰，回答研究假设所提出问题。医学统计学实验设计专家讲座第3页试验研究设计依据研究对象不一样又可分为动物试验研究(animalexperimentdesign)以试验动物和试验样品为对象临床试验(clinicaltrialdesign)以患者为对象现场试验(fieldtrial)以自然人群为对象医学统计学实验设计专家讲座第4页试验设计基本标准医学统计学实验设计专家讲座第5页落实三标准是控制误差和偏倚主要办法对照标准随机化标准重复标准医学统计学实验设计专家讲座第6页设置对照控制试验中其它非试验影响原因和偏倚不可缺乏主要伎俩。依据研究目标设置恰当对照抚慰剂对照空白对照试验对照标准对照本身对照

医学统计学实验设计专家讲座第7页实例1976年某单位汇报果胶驱铅疗效观察。30名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗铅测得尿铅均数为0.116mg/L，血铅均数为1.81mg/L。服用果胶20天后再测，尿铅均数降为0.087mg/L，血铅均数降为0.73mg/L。说明果胶有很好驱铅作用。医学统计学实验设计专家讲座第8页实例“樟柳碱治疗偏头痛型血管性头痛疗效观察”对4种类型、病程从0.5～32年不等80例患者，在头痛各期均只给樟柳碱治疗，但给药路径和剂量不一样。治疗发作期63例患者中，显效42例、有效16例、无效5例；间歇期35例患者种，显效19例、有效16例。对连续用药8～32天24例患者随访，随访时间0.5～1年者6例，1～1.5年者18例。结果：显效10例、有效12例、无效2例。据此认为“樟柳碱不但对偏头痛各期都有效，且远期效果也较满意。”医学统计学实验设计专家讲座第9页随机化标准

是指采取随机方式，使每个受试对象都有同等机会被抽取或分配到试验组和对照组目标:

随机纳入，降低偏倚干扰，排除分配误差，保证可比性方法:

依据不一样试验要求，可采取随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组随机

医学统计学实验设计专家讲座第10页随机化(Randomization)随机抽样随机分配试验次序随机二者区分与联络医学统计学实验设计专家讲座第11页重复标准指在相同试验条件下进行屡次试验或观察广义来讲,重复主要包含以下两方面:对多个受试对象进行试验对同一受试对象进行重复观察医学统计学实验设计专家讲座第12页均衡标准对非试验原因条件加以控制，使试验组非处理原因和对照组非处理原因均衡一致

应尽可能设置同期对照(concurrentcontrol)或平行对照(parallelcontrol)医学统计学实验设计专家讲座第13页1.交叉均衡例某医生欲观察某中药对慢性支气管炎预防效果，设计时在城市某工厂选择工人100名服用该中草药，在农村选择某乡农民100名作对照，不服用此药。结果是城市慢性支气管炎患者显著较少，而农村慢性支气管炎患者增加，由此得出该中草药有防治慢性支气管炎作用。医学统计学实验设计专家讲座第14页修改将城市100名工人分成两组：50名服用中草药，50名不服用将农村100名农民分成两组：50名服用中草药，50名不服用医学统计学实验设计专家讲座第15页2.分层均衡欲进行4种处理后受试者皮肤温度改变比较医学统计学实验设计专家讲座第16页修改后医学统计学实验设计专家讲座第17页试验设计基本内容医学统计学实验设计专家讲座第18页试验设计基本内容建立研究假设明确受试对象范围和数量确立处理原因明确观察指标确定试验设计类型控制误差和偏倚

医学统计学实验设计专家讲座第19页建立研究假设医学统计学实验设计专家讲座第20页依据研究目确实定研究假设:主要问题(primaryquestion)

一项研究所要处理问题，也就是试验目标次要问题(secondaryquestion)

用于补充说明及完善研究问题

医学统计学实验设计专家讲座第21页主要问题塞克硝唑胶囊治疗牙周炎是否有效及安全性怎样

？次要问题对于不一样年纪段患者疗效是否不一样

？受试对象依从性怎样？现以塞克硝唑胶囊治疗牙周炎为例医学统计学实验设计专家讲座第22页明确受试对象范围和数量医学统计学实验设计专家讲座第23页要求适宜进入试验研究对象标准纳入标准(inclusioncriteria)排除标准(exclusioncriteria)医学统计学实验设计专家讲座第24页受试对象应满足两个基本条件对处理原因敏感反应必须稳定其次,为使研究结果含有普遍性和推广价值,须确保受试对象同质性(homogeneity)和代表性。医学统计学实验设计专家讲座第25页应注意纳入那些对处理原因效应反应灵敏患者，排除无反应对象干扰;应排除可能受处处理办法损害特殊人群;纳入标准和排除标准应该用条文明确要求，成为书面形式，并让全部参加研究医务工作者都知道，方便认真执行。

确定选入标准应注意问题医学统计学实验设计专家讲座第26页实例医学统计学实验设计专家讲座第27页医学统计学实验设计专家讲座第28页剔除标准

在试验开始或进行过程中，若发觉不适合纳入标准或应该排除病例，则应剔除，不然将会影响今后统计分析，实际上是排除标准完善与补充。如在试验开始后发觉化验结果、某种特殊检验结果不符合纳入标准等。医学统计学实验设计专家讲座第29页明确受试对象数量就是预计样本含量，普通依据主要观察指标来确定样本含量过小，统计推断效能低样本含量过大，增加研究成本医学统计学实验设计专家讲座第30页确立处理原因医学统计学实验设计专家讲座第31页处理原因又称受试原因，是研究者依据研究目标而施加给受试对象特定试验办法

(如试验中给予某种试验药品，实施某种手术等)非处理原因，如:混杂原因(confounder)医学统计学实验设计专家讲座第32页分清处理原因和非处理原因处理原因应该标准化：使处理原因在整个试验过程中应一直如一，保持不变确定处理原因时应该注意以下几点医学统计学实验设计专家讲座第33页明确观察指标医学统计学实验设计专家讲座第34页指标选择应该注意以下几点客观性较强准确度和精密度灵敏度和特异度医学统计学实验设计专家讲座第35页控制误差和偏倚医学统计学实验设计专家讲座第36页任何试验研究结果均可能受两种原因影响真正因为处理原因作用影响各种误差和偏倚(bias)干扰医学统计学实验设计专家讲座第37页误差（error）概念：试验中原始数据与真实值之差医学统计学实验设计专家讲座第38页误差分类非随机误差随机误差医学统计学实验设计专家讲座第39页非随机误差非随机误差又可分为两种：非系统误差：在试验过程中研究者因为偶然失误造成误差，这种误差亦称为过失误差系统误差：系统误差值是恒定不变，或者是按一定规律改变医学统计学实验设计专家讲座第40页随机误差概念：是无规律性、不恒定随机性改变误差，亦称偶然误差，抽样误差就是其中一个随机误差不可防止可为正或负，无一定规律性有些随机误差可能被认识而加以控制医学统计学实验设计专家讲座第41页偏倚(bias)概念：偏倚是指在临床试验中因为一些非试验原因干扰所形成系统误差，并歪曲了处理原因真实效果偏倚是一个系统误差偏倚只能进行控制而不可能完全防止医学统计学实验设计专家讲座第42页试验中可能出现偏倚

依据偏倚所起源试验阶段,可将其分为：选择性偏倚(selectionbias)测量性偏倚(measurementbias)混杂性偏倚(confoundingbias)医学统计学实验设计专家讲座第43页选择性偏倚概念：因为纳入观察对象方法不正确而产生偏倚。预防选择性偏倚办法：正确确定观察对象纳入和排除标准采取分层分配方法正确设置对照落实随机化标准

医学统计学实验设计专家讲座第44页测量性偏倚

概念：在试验过程中对研究对象进行观察或测量时产生偏倚。医学统计学实验设计专家讲座第45页常见测量性偏倚占染(contamination)干扰(co-intervention)依从(compliance)和非依从(noncompliance)

失访(losttofollow-up)

检验和诊疗结果不一致(disagreement)

观察统计失误

医学统计学实验设计专家讲座第46页预防测量偏倚办法盲法(blindmethod)签定临床试验协议检验试验对象依从性注意医德定时检验研究统计评价判断一致性医学统计学实验设计专家讲座第47页混杂性偏倚

(confoundingbias)在数据分析阶段，因为一些非试验原因与试验原因同时并存影响到试验结果，这种由非处理原因造成偏倚，即混杂偏倚，简称混杂医学统计学实验设计专家讲座第48页预防混杂偏倚办法分层落实随机化标准配伍组设计标准化法Mantel-Haenszel卡方检验协方差分析

医学统计学实验设计专家讲座第49页惯用设计方法医学统计学实验设计专家讲座第50页惯用试验设计类型完全随机设计(completelyrandomizeddesign)

配对设计(paireddesign)

随机区组设计(randomizedblockdesign)交叉设计(cross-overdesign)析因设计(factorialdesign)

序贯试验(sequentialtrial)

医学统计学实验设计专家讲座第51页完全随机设计平衡设计(balanceddesign)非平衡设计(unbalanceddesign)医学统计学实验设计专家讲座第52页完全随机设计方案示意图纳入标准排除标准研究总体随机化受试对象试验组对照组医学统计学实验设计专家讲座第53页完全随机化分组三大步骤编号取随机数确定组别医学统计学实验设计专家讲座第54页随机分配表必须利用随机化工具随机分配表利用计算机软件产生随机分配表：最惯用也符合要求理想方法医学统计学实验设计专家讲座第55页例将体重相近15只雌性小白鼠随机等分到A、B、C三组。先将小白鼠按体重从1～15编号再从随机数字表(附表1)中任一行,如第20行最左端开始横向连续取15个两位数字按随机数从小到大次序编序号,假如随机数相同,则先出现为小事先设定规则:序号1～5对应小白鼠分为A组,序号6～10对应小白鼠分为B组,序号11～15对应小白鼠分为C组医学统计学实验设计专家讲座第56页

分组结果:第1,3,10,12,15号小白鼠分到A组;第2,4,9,13,14号小白鼠分到B组;第5,6,7,8,11号小白鼠分到C组。医学统计学实验设计专家讲座第57页配对设计(paireddesign)将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中两个受试对象随机分配到两个不一样处理组.配正确原因应为可能影响试验结果主要混杂原因。医学统计学实验设计专家讲座第58页配对设计应用将两个条件相同或相近受试对象配成对子,两个体分别随机接收两种不一样处理同一受试对象两个部分配成对子,分别随机接收两种不一样处理同一受试对象接收两种不一样处理本身前后配对，即将同一受试对象，接收某种处理之前和接收该处理之后视为配对医学统计学实验设计专家讲座第59页例将符合试验要求14只小鼠,按照月龄和体重相近标准配成7对,试进行随机化分组.先将7对小鼠按体重从小到大次序编号。再从随机数字表(附表1)中任一行，如第11行最左端开始横向连续取14个两位数字。事先要求，每一对中，随机数较小者序号为1，对应于A组，随机数较大者序号为2，对应于B组。分配结果以下医学统计学实验设计专家讲座第60页医学统计学实验设计专家讲座第61页随机区组设计(randomizedblockdesign)

亦称配伍组设计。通常做法是将受试对象按性质(如动物性别、体重，患者性别、年纪、病情等非处理原因)相同或相近分为b个区组(或称配伍组)，然后将每个区组中k个受试对象随机分配到k个处理组。医学统计学实验设计专家讲座第62页可见，随机区组设计实际上是配对设计扩展，配对设计中每对是两个受试对象，而随机区组设计中每个区组是两个以上受试对象设计时应遵照“区组内差异越小越好，区组间差异越大越好”标准医学统计学实验设计专家讲座第63页例16只大鼠，依据分层原因将其分为4个区组，每组4只大鼠，分别接收A、B、C、D四种处理。先将16只大鼠按某种次序编号。再从随机数字表(附表1)中任一行，如第36行最左端开始横向连续取16个两位数字。再将每一区组内四个随机数字由小到大排序。事先要求，序号1,2,3,4分别对应于A，B，C，D四个处理组。医学统计学实验设计专家讲座第64页由下表可知，对于区组1，编号为1.1,1.2,1.3,1.4号大鼠分别对应于A、D、B、C四个处理组，余类推。随机区组设计16只大鼠随机分组结果医学统计学实验设计专家讲座第65页

交叉设计(cross-overdesign)交叉设计是一个特殊本身对照设计。它按事先设计好试验次序，在各个时期对受试对象先后实施各种处理，以比较处理组间差异。医学统计学实验设计专家讲座第66页交义设计方法首先将条件相近观察对象配对，再随机分配决定其中之一先采取处理方式A或B；另一对象则先用B再用A。结果使二分之一对象先接收A，再接收B；另二分之一则相反；两种处理方式交叉进行。医学统计学实验设计专家讲座第67页处理方式AB同一对1号对象2号对象先(A)先(B)后(A)后(B)医学统计学实验设计专家讲座第68页交叉设计基本前提是各种处理方式不能相互影响，即受试对象在接收第二种处理时，不能有前一个处理剩下效应(carry-overeffects)。医学统计学实验设计专家讲座第69页交叉设计优点节约样本含量能够控制个体差异和时间差异对处理原因影响，故效率较高在临床试验中，每个受试对象均接收了各种处理(如试验药和对照药)，所以均等地考虑了每个患者利益医学统计学实验设计专家讲座第70页交叉设计缺点每个处理连续时间不能太长当受试对象状态发生根本改变时，如死亡、治愈等，后一阶段处理将无法进行受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成该阶段及其以后数据缺失，增加统计分析困难医学统计学实验设计专家讲座第71页交叉设计注意事项尽可能采取盲法，以提升受试对象依从性，防止偏倚不宜用于含有自愈倾向或病程较短疾病研究在观察过程中，应尽可能保持条件可比性

医学统计学实验设计专家讲座第72页析因设计

在试验研究中，许多试验原因之间往往是相互影响，有时当一个原因质或量发生改变时，另一个原因效应也随之发生改变，此时析因设计(factorialdesign)是一个十分有用设计。不但能够检验两原因各水平之间差异，还能够检验两原因间交互作用。若两原因间存在交互作用，甲原因水平改变时，乙原因效应也对应有所改变。医学统计学实验设计专家讲座第73页例为探讨贝那普利联合应用氯沙坦是否可预防环孢素A慢性肾毒性，两种药品单独效应怎样，何者为优，它们之间有没有交互作用。医学统计学实验设计专家讲座第74页将60只SD大鼠皮下注射环孢素A，然后随机分为4组，分别接收以下四种处理方式：贝那普利和氯沙坦灌胃氯沙坦灌胃贝那普利灌胃生理盐水灌胃医学统计学实验设计专家讲座第75页60只SD大鼠按照下表方式分配医学统计学实验设计专家讲座第76页2×2析因设计模式

医学统计学实验设计专家讲座第77页若两种处理原因无交互作用，两药治疗效果相互独立，则在采取贝那普利和氯沙坦联合方案时，不会影响各自疗效若二者有交互作用，两药并用将会比单独使用时疗效更加好或更差医学统计学实验设计专家讲座第78页析因设计优缺点优点在于其全方面、高效性其缺点为工作量较大，析因设计处理数(各水平组合数)等于各原因水平数乘积

医学统计学实验设计专家讲座第79页案例分析医学统计学实验设计专家讲座第80页案例3-1

“硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗难治性心力衰竭”对59例难治性心力衰竭按血压高低分为A、B组，在原始治疗基础上，给予硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗。结果：A组有效率为86.7%，B组有效率为65.5%，A组有效率显著优于B组(P<0.05)。据此认为“硝普钠、多巴胺、多巴酚丁胺联合治疗难治性心力衰竭有良好效果，治疗中观察到血压高心衰比血压低或正常心衰控制效果好”。问题：（1）该研究是否设置了对照组？若有，为何种对照？（2）采取该试验设计能否到达研究目标？医学统计学实验设计专家讲座第81页案例3-2“消溃止痛汤治疗消化性溃疡疗效观察”一文，作者拟对病例进行随机分组，“两组病例选择采取双盲法，每3位患者中前2位为治疗组病例。后1位为对照组病例”。治疗组：用消溃止痛汤；对照组：服用雷尼替丁胶囊。结论：治疗组疗效显著优于对照组。

问题：

（1）该研究分组是否落实了随机化标准？（2）该研究能否实现双盲？试述其原因。医学统计学实验设计专家讲座第82页案例3-3

“中西医结合治疗急性支气管肺炎31例疗效观察”一文，观察病例62例，随机分为2组。对照组31例，采取西药常规治疗，依据病情选取药品；治疗组31例，在对照组治疗基础上，加中药达原饮加减方治疗。结果：治愈率治疗组为87.1%，对照组为64.5%，差异有显著性(P<0.05)结论：中西医结合治疗急性支气管肺炎疗效确切。问题：（1）该设计有没有对照？如有，属何种类型？（2）该设计治疗组与对照组设置有没有不