治疗中枢神经系统退行性疾病药专家讲座

第17章

治疗中枢神经系统退行性疾病药Chapter17DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNSNeurodegenerativediseases,suchasParkinsonism,Huntington’sdiseaseandAlzheimer’sdisease,areallassociatedwithprogressivelossofneuronsandtheirfunctions.南京医科大学胡刚治疗中枢神经系统退行性疾病药第1页中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生疾病总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病包含帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。治疗中枢神经系统退行性疾病药第2页病因和发病机制本组疾病病因和发病机制尚不清楚，在众多相关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激（oxidativestress）等假说受到广泛重视。治疗中枢神经系统退行性疾病药第3页治疗帕金森病和阿尔兹海默病药品伴随社会发展和人口老龄化出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康第三位原因。但除PD患者经过合理用药可延长其寿命和改进其生活质量外，其它疾病治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔兹海默病药品。治疗中枢神经系统退行性疾病药第4页第一节抗帕金森病药

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功效紊乱引发一个慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人JamesParkinson首次描述。该病经典临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓解姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。治疗中枢神经系统退行性疾病药第5页第一节抗帕金森病药PD在欧美国家发病率高达50人/1万人，在我国患病率近年呈逐年增加趋势。到当前为止，人们对PD病因仍缺乏深入了解，因而限制了人们去探索有效治疗伎俩或研制理想治疗药品。治疗中枢神经系统退行性疾病药第6页帕金森病病因学说多巴胺缺失学说PD是因为纹状体内多巴胺(dopamine,DA)降低所致，而纹状体内DA降低主要是因为黑质受损变性所致。该学说得到以下事实强有力支持：(1)左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状；(2)破坏黑质纹状体DA神经元神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长久应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。治疗中枢神经系统退行性疾病药第7页帕金森病病因学说乙酰胆碱和多巴胺能系统两个系统之间平衡在纹状体和黑质水平有两个系统之间平衡关系对于锥体外系控制运动功效至关主要。黑质多巴胺能神经元发出上行纤维抵达纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成突触以ACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参加调整机体运动功效。治疗中枢神经系统退行性疾病药第8页帕金森病病因学说PD患者因为黑质病变，DA合成降低，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路DA能神经功效减弱，而胆碱能神经功效相对占优势，因而造成PD肌张力增高等症状。该学说不但能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗PD合理性，而且也提醒补充脑内DA是治疗PD合理路径。治疗中枢神经系统退行性疾病药第9页氧化应激--自由基学说最近对PD病因提出氧化应激--自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子（O2-.）,在黑质部位Fe3+催化下生成O2+和OH-两种自由基，促进神经膜类脂氧化，破坏DA神经细胞膜功效。而此时黑质线粒体中ComplexI活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，无法去除自由基。治疗中枢神经系统退行性疾病药第10页氧化应激--自由基学说

治疗方案除应用上述两类药品外，尚可应用司立吉林(selegiline)抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元损伤。治疗中枢神经系统退行性疾病药第11页药品治疗与疗效评价当前药品治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改进患者生活质量。依据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药品适用可增强疗效。两类药品治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh神经系统功效平衡状态。治疗中枢神经系统退行性疾病药第12页一、拟多巴胺药

左旋多巴Levodopa

Levodopa,L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中中间代谢产物，也是DA递质前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。治疗中枢神经系统退行性疾病药第13页疗效以及作用特点

L-dopa对大多数PD患者含有显著疗效，起病早期用药疗效更为显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑制和冷淡症状改进，关心周围环境，思维清楚灵敏，听觉和口语学习能力也显著改进，生活质量显著改进。

治疗中枢神经系统退行性疾病药第14页疗效以及作用特点L-dopa作用含有以下特点：奏效慢，用药2~3周后才出现体征改进，1~6个月后才取得最大疗效。对轻症及年轻患者疗效很好，而对重症及老年者患者效果较差。治疗中枢神经系统退行性疾病药第15页L-dopa治疗PD作用机制L-dopa治疗PD作用机制是其在脑内转变成DA、补充了纹状体中DA不足，抑制胆碱能神经元功效。DA脂溶性较差而不易经过血脑屏障进入脑组织，所以服用DA不含有治疗PD作用。而L-dopa轻易经过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶作用下生成DA，发挥其药理作用。治疗中枢神经系统退行性疾病药第16页治疗应用L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者，但对吩噻嗪类抗精神病药引发锥体外系症状无效，因吩噻嗪类药品阻断中枢DA受体，使DA无法发挥作用。运动障碍症状不显著者普通不用。

服药后大多数患者均可取得理想疗效，首先改进运动障碍和肌肉强直，然后改进震颤；对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情绪好转，改进患者对周围事物和家庭乐趣；思维表示能力有改进，但对痴呆症状不易改进。治疗中枢神经系统退行性疾病药第17页治疗应用应用L-dopa治疗多年内，患者疗效稳定，近乎到达完全改进程度。此阶段L-dopa疗效时程超出血药浓度时程，提醒纹状体DA神经末梢保留有一定贮存和释放DA缓冲能力。然而长久服药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25％患者仍可取得良好效果。据流行病学调查，与未服L-dopaPD患者比较，服用者显著延长生命时间，提升生活质量。治疗中枢神经系统退行性疾病药第18页体内过程本药口服后主要在小肠经主动转运系统而快速吸收,0.5~2h达血浆高峰浓度，t1/2为1~3h。本药吸收率与胃排空时间和胃液pH值相关，如胃排空延缓解胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。

因为95％以上L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再加上首过消除效应，因而只有1％原形药品抵达脑循环。外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药品经过血脑屏障而进入脑内。治疗中枢神经系统退行性疾病药第19页不良反应L-dopa不良反应大多是因为L-dopa在体内生成DA所引发。1.胃肠道反应治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这是因为DA刺激延髓催吐化学感受区所致。伴随继续治疗，因为产生了耐受性，胃肠道不良反应可逐步消失。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应显著降低。治疗中枢神经系统退行性疾病药第20页不良反应2.心血管反应：部分患者早期可出现轻度直立性低血压，患者智力通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐受，使得低血压症状减轻。另外，因为DA可兴奋受体，故可引发心律失常。若与单胺氧化酶抑制药(MAOI)、拟交感胺适用或剂量过大，可使血压升高。治疗中枢神经系统退行性疾病药第21页不良反应3.异常不随意运动约有50％患者在治疗2～4个月内出现异常不随意运动，包含面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各种各样摇摆运动及过大呼吸运动引发不规则喘气或换气过分。长久服用L-dopa患者可出现对该药耐受，表现为“开一关”现象（on-offphenomena），即患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者日常活动。4.精神障碍引发幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、噩梦和情感抑郁等。治疗中枢神经系统退行性疾病药第22页药品相互作用1.维生素B6是多巴脱羧酶辅酶，可增强外周组织脱羧酶活性，使DA生成增多，副作用加重。2.非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，因为可妨碍DA失活，因而可加重DA外周副作用，引发高血压危象，故禁止与左旋多巴适用。3.抗精神病药和利血平都可产生类似震颤麻痹症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使L-dopa失效，所以不宜与之适用。治疗中枢神经系统退行性疾病药第23页卡比多巴CarbidopaCarbidopa是-甲基多巴肼左旋体，是L-dopa增效药。因为carbidopa有较强左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用及不能经过血脑屏障而进入脑，故和L-dopa适用时，可降低L-dopa在外周组织脱羧作用，因而可使较多L-dopa抵达黑质-纹状体而发挥作用，从而提升L-dopa疗效。治疗中枢神经系统退行性疾病药第24页卡比多巴Carbidopa

两药适用优点以下：（1）降低L-dopa最适剂量；（2）显著减轻或预防L-dopa对心脏毒副作用；（3）在治疗开始时能更加快地到达L-dopa有效剂量。

治疗中枢神经系统退行性疾病药第25页卡比多巴Carbidopa

临床上carbidopa是左旋多巴治疗PD主要辅助药，它与L-dopa适用时固定剂量比值为1:10。单独应用carbidopa无治疗作用。另外，苄丝肼（benserazide）作用与carbidopa相同。治疗中枢神经系统退行性疾病药第26页司立吉林SelegilineSelegiline是选择性极高MAO-B抑制剂。可选择性抑制主要存在中枢MAO-B型，抑制纹状体中DA降解，其结果是基底神经节中保留了DA，从而加强L-dopa疗效。本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-自由基形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状发展。治疗中枢神经系统退行性疾病药第27页主要治疗作用增加L-dopa有效性，降低后者剂量和副作用，使L-dopa“开-关”现象消失。治疗中枢神经系统退行性疾病药第28页二、中枢抗胆碱药在L-dopa问世前一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PD最有效药品。当前抗胆碱药已经降为次要位置。

然而，抗胆碱药对轻症患者、因为副作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效患者依然非常有效。另外，抗胆碱药与L-dopa适用，可使半数以上患者得到深入改进。抗胆碱药反抗精神病药引发PD也有效。治疗中枢神经系统退行性疾病药第29页苯海索Benzhexol

Benzhexol又称安坦（artane），口服易从胃肠道吸收，经过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh作用，抗震颤效果好，也能改进运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓疗效较差。

对外周抗胆碱作用为阿托品1／3～1／10，不良反应与阿托品相同，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品对PD疗效不显著，现已少用。治疗中枢神经系统退行性疾病药第30页苯扎托品Benzatropine

Benzatropine又称苄托品（Benztropine），作用近似阿托品，含有抗胆碱作用。还有抗组胺和局部麻醉作用，对大脑皮质运动有抑制作用。用于治疗PD和药品引发PD症状，外周副反应轻。治疗中枢神经系统退行性疾病药第31页三、其他金刚烷胺AmantadineAmantadine与L-dopa适用有协同作用。其抗震颤麻痹机制可能是促使患者黑质-纹状体内所保留完整DA能神经末梢释放DA以及降低神经元重摄取而起作用。

作用不及L-dopa，但对L-dopa有增强作用。不良反应较轻，且是暂时和可逆。长久应用amantadine可出现两下肢网状青斑。与抗胆碱药适用或患者原有精神病时可出现幻觉、精神错乱和噩梦。偶见失眠、眩晕和昏睡。治疗中枢神经系统退行性疾病药第32页溴隐亭BromocriptineBromocriptine为半合成麦角生物碱，对多巴胺受体有直接激动作用。溴隐亭口服易吸收，但吸收不完全，t1/2为3~8h，主要在肝脏代谢，经胆汁排出。因为其不良反应较多，仅适合不能耐受左旋多巴治疗PD患者。治疗中枢神经系统退行性疾病药第33页培高利特Pergolide培高利特（麦角睛，pergolide或permax）是D2受体激动剂，也是微弱α肾上腺素受体拮抗剂。通常与L-dopa适用。该药能够快速吸收，半衰期是5h，所以其作用较L-dopa更为平缓。培高利特主要用于对L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa患者。其不良反应与溴隐亭相同，尤其在用药早期较常见。治疗中枢神经系统退行性疾病药第34页第二节治疗阿尔茨海默病药伴随人类平均寿命增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量主要疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势。老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。治疗中枢神经系统退行性疾病药第35页阿尔茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一个以进行性认知障碍和记忆力损害为主中枢神经系统退行性疾病。主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。治疗中枢神经系统退行性疾病药第36页至今AD病因仍未得以说明，无法研制出特效治疗药品，所以对AD治疗一直是临床一个十分棘手问题。人们普遍认为AD主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是当前主要研究对象。阿尔茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)治疗中枢神经系统退行性疾病药第37页主要治疗药品：一、AChE抑制剂二、M受体激动药三、神经细胞生长因子增强药四、代谢激活药阿尔茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)治疗中枢神经系统退行性疾病药第38页一、AChE抑制剂他克林TacrineTacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是当前治疗AD最有效药品。治疗中枢神经系统退行性疾病药第39页Tacrine既可抑制血浆中AChE，又可抑制组织AChE。含有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受体亲和力是对烟碱型受体亲和力100倍，治疗量本品还可与30%以上毒蕈碱型受体结合。另外，tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh)释放，该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。治疗中枢神经系统退行性疾病药第40页作用机制研究当前认为本品促进ACh释放可能是经过毒蕈碱M1受体起作用。临床研究发觉，AD患者用本品治疗后，脑脊液中高香草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素浓度升高，推测tacrine部分或间接地经过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。

所以，tacrine对AD患者治疗作用机制是多方面共同作用结果。治疗中枢神经系统退行性疾病药第41页主要不良反应主要不良反应是肝毒性，尤其是引发转氨酶ALT水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。一些病例随剂量降低，ALT也可恢复正常。其它不良反应包含尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。治疗中枢神经系统退行性疾病药第42页石杉碱甲HuperzineAHuperzineA也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取一个生物碱，是一个高选择性胆碱酯酶抑制剂。

石杉碱甲含有显著改进记忆和认知功效作用，药理与临床研究均表明，它显著优于国外同类治疗药品，可用于各型AD治疗。治疗中枢神经系统退行性疾病药第43页ExelonExelon是新型AChE抑制剂。能选择性抑制大脑皮质和海马中AChE活性，而对纹状体、脑桥/髓质以及心脏中AChE活性抑制效应很弱。本品含有安全、耐受性好、几无毒性等优点，且无外周活性，对伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病AD患者含有独特疗效。Exelon改进认知能力效果显著，如记忆力、注意力和方位感改进。治疗中枢神经系统退行性疾病药第44页不良反应不良反应较少且轻微，最常见是恶心、呕吐、眩晕和腹泻等症状，服药2~3周后大多可自行消失。

所以，本品是当前该类药中唯一对日常生活中认知行动及综合能力有显著疗效AChE抑制剂。治疗中枢神经系统退行性疾病药第45页加兰他敏GalantamineGalantamine主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，其疗效与tacrine相同，但没有肝毒性。

Galantamine对神经元AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶能力强50倍，是AChE竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药影响。所以，本品当前在许多国家被推荐为治疗AD首选药品。治疗中枢神经系统退行性疾病药第46页Donepezil

Donepezil是脑内AChE可逆性抑制剂，使脑内ACh量增加，补充脑细胞功效。与tacrine相比，本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性。服用本品绝大多数患者，红细胞AChE抑制率大于60%。临床研究显示本品耐受性良好，适合于大多数轻、中度AD患者治疗。常见不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些反应轻微、短暂，连续服药2~3周后自行消失。治疗中枢神经系统退行性疾病药第47页二、M受体激动药占诺美林XanomelineXanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体摄取率较高，是当前发觉选择性最高M1受体激动剂之一.服用本品后，AD患者认知功效和动作行为有显著改进。但因胃肠不适以及心血管方面不良反应，部分患者中止治疗。治疗中枢神经系统退行性疾病药第48页RU35926Milameline本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与其它毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床剂量不引发外周胆碱能不良反应，能提升认知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2mg)后，分布广泛，主要从尿排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛以及尿频。治疗中枢神经系统退行性疾病药第49页三、神经细胞生长因子增强药AIT082(neotrofin)AIT082主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。它经过提升受损害或退化神经元中神经营养因子水平来增强神经细胞功效。本品能刺激轴突生长，改进神经营养素合成，改进记忆能力。口服效果好，能快速透过血脑屏障，口服剂量范围大，单独一次高剂量给药能连续7天有效，且未发觉显著不良反应。治疗中枢神经系统退行性疾病药第50页丙戊茶碱PropentofyllinePropentofylline是血管和神经保护药，III期临床试验显示了它含有确切改进痴呆症状作用且有良好安全性。能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，对神经起保护作用，从而改进和延缓AD患者进程。临床试验证实该药不但对痴呆症状有短期改进作用，且有长久神经保护作用。常见不良反应有头痛、恶心、腹泻，但连续时间短。治疗中枢神经系统退行性疾病药第51页四、代谢激活药吡拉西坦PiracetamPiracetam是GABA衍生物。大量研究证据表明，piracetam可直接作用于大脑皮质，含有激活、保护和修复神经细胞作用，促进学习能力，推迟缺氧性记忆障碍形成，提升大脑对葡萄糖利用率和能量贮备，改进大脑功效。临床汇报该品能显著改进轻、中度AD患者认知能力，但对重度患者无效。也可用于治疗脑外伤所致记忆障碍。对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原因所致记忆、思维障碍、脑卒中、偏瘫等都有一定疗效。治疗中枢神经系统退行性疾病药第52页选择性和优点本品对中枢作用选择性高，仅限于脑功效改进，优点是精神兴奋作用弱、无精神药品副作用，久用无依赖性。口服后可分布到全身大部分组织器官，口服后30~40min到达最大血药浓度，蛋白结合率30%左右，t1/2为4~6h易透过血脑屏障。直接经肾去除，在26~30h内给药量90%~98%以原形由尿排出。治疗中枢神经系统退行性疾病药第53页吡硫醇Pyritinol

Pyritinol能促进大脑摄取葡萄糖和使紊乱脑糖代谢恢复正常，增加脑血流量，改进脑电活动，改进脑功效。正常人服用本品后，脑电图显示中枢神经激活，注意力集中，显著提升记忆力。临床可用于治疗老年性痴呆症以及脑功效障碍如脑损伤后意识障碍、儿童学习能力低下等。治疗中枢神经系统退行性疾病药第54页都可喜Duxil本品是一个糖衣片，每片含烯丙哌三嗪（almitrine,I）双甲磺酸盐30mg及阿吗碱(raubasine,ajmalicine,II)10mg。

治疗中枢神经系统退行性疾病药第55页【药理作用及应用