药品生产企业新员工入职GMP培训

新版GMP知识.12药品生产企业新员工入职GMP培训第1页GMP知识提一些问题：1、返工和重新加工什么区分？2、新版GMP增加了哪些新术语？3、质量标准是在哪一部分里要求？4、操作规程和统计是哪一部分要求？5、纠偏程度、警戒程度和超标哪个最严重？药品生产企业新员工入职GMP培训第2页GMP知识1：返工和重新加工什么区分？返工：将某一生产工序生产不符合质量标准一批中间产品或待包装产品、成品一部分或全部返回到之前工序，采取相同生产工艺进行再加工，以符合预定质量标准。重新加工：将某一生产工序生产不符合质量标准一批中间产品或待包装产品一部分或全部，采取不一样生产工艺进行再加工，以符合预定质量标准。区分：采取工艺是否相同药品生产企业新员工入职GMP培训第3页GMP知识2：新版GMP增加和统一了哪些新术语？质量方针、质量目标、产品生命周期、待包装产品、发运、阶段性生产方式、警戒程度、纠偏程度，严格了变更控制、偏差处理，增加了纠正办法、预防办法和风险评定等质量管理项目。药品生产企业新员工入职GMP培训第4页GMP知识3：质量标准是在哪一部分里要求？4：操作规程和统计是哪一部分要求？文件管理部分。文件管理部分包含：标准、质量标准、工艺规程、批生产统计、批包装统计、操作规程和统计--文件修订过程中能够在这部分找到相关要求。药品生产企业新员工入职GMP培训第5页GMP知识5：纠偏程度、警戒程度和超标哪个最严重？警戒程度：系统关键参数超出正常范围，但未到达纠偏程度，需要引发警觉，可能需要采取纠正办法程度标准。纠偏程度：系统关键参数超出可接收标准，需要进行调查并采取纠正办法程度标准。检验结果超标：检验结果超出法定标准及企业制订标准全部情形。检验结果超标＞纠偏程度＞警戒程度药品生产企业新员工入职GMP培训第6页GMP知识一些问题相关GMP知识点1、为何实施GMP？

1)病人没有机会检测出任何犯错药品；2)产品检验缺点性—只能检测样品，不能检测全部产品；3)一批产品中即使只有小部分有错或贴错标签，都对病人有害。药品生产企业新员工入职GMP培训第7页GMP知识2、GMP对人员安全要求及目标是什么？

人员安全包含两个方面：本身保护；预防对药品污染。

目标：预防操作人员对产品污染，同时保护职员身体健康。药品生产企业新员工入职GMP培训第8页GMP知识3、什么是“洁净厂房”？

按相关法规和要求精心设计，布局，建造和装修并对尘埃及微生物含量进行控制，有足够面积和空间生产建筑。

4、什么是“洁净室（区）”？

需要对尘粒及微生物含量进行控制房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均含有降低该区域内污染源介入、产生和滞留功效。药品生产企业新员工入职GMP培训第9页GMP知识5、药品生产用设备要求是什么？

要有适用、足够设备,并符合以下要求：1)表面光洁、平整、易清洁、耐腐蚀，不得与加工物料及化学反应；2)易于拆洗、消毒、维修；3)布局应预防物料混同、干扰和污染；4)设备应经过验证合格；5)借用仪器、仪表、量器等计量设备应经法定部门检定合格；6)设备应有专员管理，定时检验、保养，维修，并有统计档案。药品生产企业新员工入职GMP培训第10页GMP知识6、与制品直接接触设备有什么要求？

表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学改变或吸附药品。设备所用润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。7、设备连接主要固定管道要求是什么？应标明管内物料名称、流向。药品生产企业新员工入职GMP培训第11页GMP知识8、生产设备应有什么标志？

应有显著状态标志，并定时维修、保养和验证。9、不合格生产设备有什么要求？

如有可能应搬出生产区，未搬出前应有显著标志。10、原、辅料和包装材料储存条件是什么？不得使其受潮、变质、污染或发生差错。药品生产企业新员工入职GMP培训第12页GMP知识11、包装材料必须符合什么要求？

必须符合国家或行业标准。12、原辅料及包装材料管理要求是什么？

1)原料、辅料及包装材料均要有编号，且建立帐、卡；2)原料、辅料、包装材料帐卡、凭证、检验汇报单、记录表及统计签字均要按要求填写，清楚无误；3)入库待检原料、辅料及包装材料，要有显著“待检”标志；4)入库待检物料应按批及时申请取样检验，取样后包装应有特殊标志；药品生产企业新员工入职GMP培训第13页GMP知识13、标签、说明书管理要求是什么？

1)必须与药品监督管理部门同意内容、式样、文字相一致；2)标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用；3)应由专员保管、领用，其要求以下：A)标签和使用说明书均应按品种、规格专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。B)标签要计数发放，领用人查对、署名，使用数、残损数及剩下数之和应与领用数相符，印有批号残损或剩下标签应由专员负责计数销毁。C)标签发放、使用、销毁应有统计。药品生产企业新员工入职GMP培训第14页GMP知识14、原辅料及包装材料发放要求是什么？

1)未收到放行单原料、辅料及包装材料，不得发放使用；2)原料、辅料及包装材料按类别、批次秩序存放，并有状态标志，先进先出。药品生产企业新员工入职GMP培训第15页GMP知识15、洁净厂房和空调能满足我们对环境控制，要控制对药品污染，就必须尽可能降低污染源，最大污染源是什么？人：人是最大可控污染源。所以人必须恪守我们要求防止污染一切标准操作规程。16、老鼠和昆虫为何不能进洁净区？药品生产企业新员工入职GMP培训第16页生产管理药品生产企业新员工入职GMP培训第17页工艺规程起草、审核、同意、修订管理工艺规程是为生产特定成品而制订一个或一套文件，包含生产处方、生产操作要求和包装操作要求，要求原辅料和包装材料数量、工艺参数和条件、加工说明（包含中间控制）、注意事项等内容工艺规程是制订批统计、批生产指令、批包装指令主要依据。工艺规程不得任意更改，如需更改，应按照标准进行操作药品生产企业新员工入职GMP培训第18页工艺规程，每3-5年修订一次。工艺规程修订普通由生产设备部向质量管理部提出书面申请，由质量管理部会同相关部门商议研究，统一意见后，总经理同意后执行。需向药品监督管理部门申报必须办理必要手续包括工艺变更内容，必要时需验证后拟订，填写相关统计药品生产企业新员工入职GMP培训第19页工艺变更管理是指不改变药典或药品同意文件所要求处方和生产工艺前提下所做工艺改进。生产工艺变更须依据不一样情况按不一样程序进行做哪些工作依据：已上市化学药品/中药变更研究技术指导标准药品生产企业新员工入职GMP培训第20页生产车间定置管理定置目标：预防混同和差错药品生产企业新员工入职GMP培训第21页生产过程复核管理复核责任与操作人员同等主要目标：防止差错和混同。药品生产企业新员工入职GMP培训第22页生产过程状态标志管理目标：防止危险、差错、误用等问题发生。例：一个有潜在危险设备，未悬挂停用状态，被人开启，产生危险。

这种问题，假如在状态标识做好情况下，是完全能够防止。药品生产企业新员工入职GMP培训第23页物料平衡管理药品生产企业新员工入职GMP培训第24页数据处理凡物料平衡在合格范围内，经质监员签发，能够递交下一道工序。凡物料平衡不在合格范围，质监员应马上贴示黄色“待验”标志，不能递交下一道工序，操作人员应填写“偏差通知单”，通知车间工艺员按管理进行调查，采取纠正和预防办法，并详细统计药品生产企业新员工入职GMP培训第25页生产过程偏差管理偏差范围：1物料平衡超出要求程度范围。2生产过程控制时间超出工艺要求范围。3生产过程工艺条件发生偏移、改变。4生产过程中设备突发异常。5产品质量（含量、外观）发生偏移。6跑料。7标签实用数与领用数不符。8生产中其它异常。药品生产企业新员工入职GMP培训第26页偏差处理程序：1发生偏差时，由班组长或操作人员发觉偏差后并统计识别偏差范围。2相关人员发生偏差时应第一时间汇报主管和质量管理部并及时作好统计。3发觉偏差部门分清偏差为次要偏差或是重大偏差。4质量管理部分析是否须开启CAPA。5由质量管理部会同相关部门进行及时、全方面、彻底调查发生偏差根本原因6质量管理部会同相关部门针对偏差对产品及其它方面影响进行评定。7相关部门实施，完成偏差汇报及统计。8质量管理部跟踪完成结果并关闭偏差，并于30日内将相关统计进行归档。相关事宜若调查发觉有可能与上批产品相关连，则必须马上通知质监员，禁止相关批次产品放行，直到调查确认与之无关方可放行。药品生产企业新员工入职GMP培训第27页车间标签、说明书管理车间领料员应按批包装指令将各种药品标签、说明书领到车间。车间标签、说明书管理员对所领标签、说明书进行复核，所领标签、说明书应放在专柜、专房内上锁保管，并填写标签、说明书领取统计，确保领用数量等于使用数加上损耗数加上剩下数之和药品生产企业新员工入职GMP培训第28页标签不得改作他用或涂改后使用。剩下打印批号标签，不得退回仓库，损坏或损耗标签由质监员监督下，销毁，同时做好销毁统计产品使用说明书、标签每批填写实用数与领用数。如发生差错时，应查明原因，做好标签使用统计，每批包装结束后把结存标签退回，由车间标签、说明书管理员专柜、专房上锁保管并统计药品生产企业新员工入职GMP培训第29页质量管理药品生产企业新员工入职GMP培训第30页物料审核管理质监员审核内容：1收料要求与订货协议单相符。2进厂全检汇报单符合标准。3进厂物料包装完整、密封良好。4仓库验收统计、物料台账及请验单填写完整、准确无误。5取样是否符合物料取样标准操作规程药品生产企业新员工入职GMP培训第31页质量受权人审核内容：1供给商是否为企业同意审定供给商。2检验执行同意物料检验标准操作规程。3检验统计完整、准确无误，复核人复核无误。4检验结果符合对应物料质量标准。5以上各项如有偏差，应有详细书面说明和同意手续，不然质量管理部有权拒绝放行药品生产企业新员工入职GMP培训第32页质量管理部授权质监员负责中间产品放行。审核内容：

1起始物料有检验汇报单、物料放行审核单。2生产前过程中清场所格证均在使用期内，而且有生产前发放准许生产证。3生产过程中符合产品工艺规程，操作执行岗位标准操作规程。4各工序批生产统计填写及时、完整、准确无误，各项内容均符合要求要求。5物料平衡符合要求程度，程度为98-100%。6如有偏差，执行《生产偏差处理管理》，手续齐备，符合要求。

7进出中间站中间产品有《中间产品流转证》。8有《中间产品检验汇报单》，检验结果符合要求。9批生产统计是否跟随中间产品进行流转药品生产企业新员工入职GMP培训第33页成品审核管理质监员负责审核内容：1起始物料有合格证、检验汇报单。2取样符合相关取样标准操作规程。3清场符合清场管理及标准操作规程。4领料符合领料岗位标准操作规程。5生产过程符合产品工艺规程，操作执行标准操作规程。6有生产指令、包装指令、领料单、流转证、准许生产证、清场所格证。7是否有成品检验汇报单药品生产企业新员工入职GMP培训第34页质量受权人负责审核内容：1批生产统计填写完整、无误。2产品工艺规程符合产品质量标准并经过验证。3产品检验方法符合产品质量标准并经过验证。4是否有偏差处理，偏差处理，且统计完整。5成品取样是否按标准执行。6成品检验是否按标准执行，检验统计及汇报准确、完整、无误药品生产企业新员工入职GMP培训第35页产品质量档案管理归档应及时，内容应准确、真实、完整。主要内容有：产品介绍（品名、规格、批号、产量及质量情况）、质量标准沿革、主要原辅料列表、成品同意质量标准、重大质量事故、用户访问意见、检验方法变更情况等，其中产品产量及质量情况应保留至对应产品使用期后一年药品生产企业新员工入职GMP培训第36页不合格品管理凡质量达不到质量标准物料、中间产品、成品均为不合格品。不合格品每个包装容器上均须有红色不合格标识不合格中间产品、待包装产品、成品经返工后须做稳定性考查（外包装返工除外）药品生产企业新员工入职GMP培训第37页返工时须做到以下要求：1不影响产品质量。2符合产品质量标准。3有预先同意操作规程和操作方案。4要对相关风险充分评定。5详细统计返工过程药品生产企业新员工入职GMP培训第38页原辅料批档案管理原辅料批档案内容包含：①原辅料请验单。②批检验统计。③质量管理部出具检验汇报单及放行审核单。④原辅料货位卡、到货验收统计、物料总帐。⑤有些原辅料批档案还包含复检、破损、销毁统计药品生产企业新员工入职GMP培训第39页原辅料批档案保留期限为所生产使用期最长产品使用期后一年，到期时，仓库保管员提出处理申请，质量管理部同意后进行销毁，销毁统计留存仓库药品生产企业新员工入职GMP培训第40页试验室数据偏差管理试验室数据出现偏差时，要做各方面调查。最终确定试验室无误后，方可出具检验结果。药品生产企业新员工入职GMP培训第41页纠正和预防办法管理定义：为预防已出现不合格、缺点或其它不希望情况再次发生，消除其直接原因和潜在原因所采取办法为纠正和预防办法。2.范围：对投诉、召回、偏差、拒收、自检或外部检验结果、工艺性能、产品质量回顾、质量管理回顾、风险评定和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防办法药品生产企业新员工入职GMP培训第42页确定所采取纠正办法：在投诉、不合格产品、偏差、自检或外部检验出现问题时，先按对应管理规程（或处理程序）处理后，按本程序执行纠正和预防办法实施预防办法主要伎俩：优化工艺规程、设备设施、化学与微生物检验、操作指导、分析方法、SOP修订、工艺规程修订、质量标准修订、稳定性试验、校验、验证、供给商控制、培训等药品生产企业新员工入职GMP培训第43页例：颗粒水分超出程度纠正办法：继续干燥预防办法：定时，预防下次出料过早药品生产企业新员工入职GMP培训第44页变更控制管理变更类型1原辅料变更2标签和包装材料变更3处方变更4生产工艺变更：包含任何已设定制造方法改变。5生产环境变更6质量标准变更：包含任何对现有原料、中间体、中间控制、标签、包装、成品规格、测试方法显著增加、删除或修改等变更。7检验方法变更8使用期、复检日期、贮存条件或稳定性方案变更9验证计算机系统变更10厂房、设备变更：对产品质量产生影响变更，经过验证设备变更及与完工图不一致变更。11公用系统变更12产品品种增加或取消13清洁和消毒方法变更14其它变更：除以上变更以外变更药品生产企业新员工入职GMP培训第45页变更归属：原、辅、包装材料供给商变更归属于物料管理；处方、生产工艺、清洁、消毒方法及操作规程变更归属生产设备部；环境、厂房设施、设备、纯水、空压、空调等公用系统变更归属设备管理；质量标准、检验方法、产品效期、复检期、贮存条件、稳定性考查等变更归属质量管理部药品生产企业新员工入职GMP培训第46页变更流程1变更申请2变更评定3变更审核4变更同意5变更实施6变更跟踪7变更关闭药品生产企业新员工入职GMP培训第47页产品质量回顾分析管理产品质量回顾分析相关部门职责生产设备部、物料管理部等相关部门帮助提供本部门质量回顾分析相关信息或文件，包含生产、物料、设备、设施、系统、退货、投诉、召回、变更、验证等，并确保其数据真实性，必要时需要对本部门提供数据进行趋势分析。质量管理部门负责整理以上信息及数据，并对数据进行趋势分析，必要时组织相关部门深入讨论，制订改进预防办法，然后起草产品质量回顾分析汇报药品生产企业新员工入职GMP培训第48页产品质量回顾分析内容1产品所用原辅料全部变更，尤其是来自新供给商原辅料。2关键中间控制点及成品检验结果。3全部不符合质量标准批次及其调查。4全部重大偏差及相关调查、所采取整改办法和预防办法有效性。5生产工艺或检验方法等全部变更。6已同意或立案药品注册全部变更。7稳定性考查结果及任何不良趋势。8全部因质量原因造成退货、投诉、召回及调查。9与产品工艺或设备相关纠正办法执行情况和效果。10新获同意和有变更药品，按照注册要求上市后应该完成工作情况。11相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等确实认状态。12委托生产技术协议推行情况药品生产企业新员工入职GMP培训第49页偏差处理管理产生偏差原因未正确执行操作规程、工艺规程和质量标准等，轻易造成偏差产生。偏差范围:全部偏离规程或标准情况，都属于偏差范围。1物料在储存过程中质量发生偏移；2生产过程中工艺条件超出工艺要求标准；3生产过程中操作偏离规程；4生产过程中产品质量发生偏移；5物料平衡超出要求程度范围；6标签领用数与使用数不符；7设备或三大系统突发异常影响产品质量时；8环境、水质不符合标准；9产品在发运过程中变质等药品生产企业新员工入职GMP培训第50页偏差处理程序1相关人员发生偏差时应第一时间汇报主管和质量管理部并及时作好统计。2发觉偏差部门分清偏差为次要偏差或是重大偏差。3发觉偏差部门会同质量管理部分析是否须开启CAPA。4相关部门会同质量管理部针对偏差对产品及其它方面影响进行评定、分析调查偏差产生原因，如有些人员问题时对人员进行培训，相关培训统计归档保留。5相关部门实施，完成偏差汇报及统计。6质量管理部跟踪完成结果并关闭偏差，并于30日内将相关统计进行归档。若调查发觉有可能与上批产品相关连，则必须马上通知质监员，禁止相关批次产品放行，直到调查确认与之无关方可放行药品生产企业新员工入职GMP培训第51页供给商管理包含供给商审计供给商同意供给商变更供给商清单、物料清单、编号主要物料确实定质量确保协议药品生产企业新员工入职GMP培训第52页文件管理药品生产企业新员工入职GMP培训第53页文件编制、审核、同意、颁布、修订管理文件编制1文件由使用部门编制，新文件编制时编制人要向质量管理部索要文件编码，各类文件编制见文件编制、审核、审批规则表；2文件标题应能清楚地说明文件性质，内容应符合GMP及相关法律、法规要求，应与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有利于追溯每批产品历史情况药品生产企业新员工入职GMP培训第54页3文件语言必须含有可操作性及易懂性，文件编制中所用名称、名词应为国家法定通有名。4文件编写内容应包含该文件执行时全部原始表格，且填写数据时应有足够空格5文件及统计编制应遵照编制、审核和同意程序，统计编写应留足够空格药品生产企业新员工入职GMP培训第55页文件颁布文件颁布部门：文件由质量管理部统一颁发，各部门文件管理员将文件申请表、同意后纸质文件（标注执行日期）、文件会审表及定稿后电子版查对无误后一同送交质量管理部文件管理员处，不然文件管理员拒绝接收文件药品生产企业新员工入职GMP培训第56页同意文件原件及会审表由质量管理部存档，质量管理部文件管理员依据发放部门份数统一复印文件（复印后文件要清楚可辨确保与原版文件无显著差异），并在复印文件右上角加盖“受控文件”红色印章，作为现行有效文本标志。统计表格类由使用部门计数复印、发放，做好复印统计药品生产企业新员工入职GMP培训第57页文件管理员应做好文件收回、发放及销毁统计，内容包含每个文件编码、份数和所收回与发放部门及人员署名文件依据需要每隔3到5年修订一次药品生产企业新员工入职GMP培训第58页统计填写管理1．统计应该及时填写，内容真实，字迹清楚、易读，不易擦除，更不得把统计当成回想或备忘录，提前填写或退后填写。2．不得撕毁和任意涂改，如确实需要更改时，在错误地方划横线，保持原字迹清楚可辨，并在右上方写上正确文字或数据，在右下角署名，并注明修改日期，不得用刀片或橡皮擦拭，也不得用涂改液进行涂改。3．字迹整齐，全部统计必须用蓝黑钢笔或签字笔填写，净化区一律用签字笔填写药品生产企业新员工入职GMP培训第59页4．按表格内容逐一填写，不得留有空格，如无内容时，要用“—”表示。内容与前项相同时，应重写，不得用“、、”或“同上”、“同前”来代替表示。5．品名应写全称，不得简写或使用代号、英文字头等来代替。6．各工序批统计或其它统计，应做到含有一致性，连贯性。7．操作者、复核人、审核人等均应写全名，不得只写名或姓或工号。8．填写日期一律横写，并不得简写，标准比如：08月01日；不得写成“02”“1/8”或“8/1”等其它形式药品生产企业新员工入职GMP培训第60页例新版GMP附录取样药品生产企业新员工入职GMP培训第61页药品生产过程取样是指为一特定目标，自某一总体（物料和产品）中抽取样品操作。取样操作应与取样目标、取样控制类型和待取样物料及产品相适应。应有书面取样规程。取样应使用适当设备与工具按取样规程操作取样操作要确保样品代表性。普通情况下所取样品不得重新放回到原容器中药品生产企业新员工入职GMP培训第62页取样设施应能符合以下要求：1.取样区空气洁净度级别应不低于被取样物料生产环境；2.预防因敞口操作与其它环境、人员、物料、产品造成污染及交叉污染；3.在取样过程中保护取样人员；4.方便取样操作，便于清洁药品生产企业新员工入职GMP培训第63页应有取样书面操作规程。规程内容应符合《药品生产质量管理规范（修订）》第二百二十二条要求。最少包含取样方法、所用器具、样品量、分样方法、存放样品容器类型和状态、样品容器标识、取样注意事项（尤其是无菌或有害物料取样以及预防取样过程中污染和交叉污染注意事项）、贮存条件、取样器具清洁方法和贮存要求、剩下物料再包装方式。药品生产企业新员工入职GMP培训第64页应填写取样统计，统计中最少应包含品名、批号、规格、总件数、取样件数、取样编号、取样量、分样量、取样地点、取样人、取样日期等内容药品生产企业新员工入职GMP培训第65页已取样物料和产品外包装上应贴上取样标识，标明取样量、取样人和取样日期样品容器应该贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息药品生产企业新员工入职GMP培训第66页被抽检物料与产品是均匀，且起源可靠，应按批取样。若总件数为n，则当n≤3时，每件取样；当3＜n≤300时，按＋1件随机取样；当n>300时，按/2+1件随机取样药品生产企业新员工入职GMP培训第67页若一次接收同一批号原辅料是均匀，则可从此批原辅料任一部分进行取样。若原辅料不含有物理均匀性，则需要使用特殊取样方法取出有代表性样品。能够依据原辅料性质，采取经过验证办法，在取样前，恢复原辅料均匀性。比如，分层液体能够经过搅拌处理均匀性问题；液体中沉淀能够经过温和升温和搅动溶解药品生产企业新员工入职GMP培训第68页中药材、中药饮片取样人员应经中药材判定培训，方便在取样时能发觉可能存在质量问题，药材取样操作应按照《中华人民共和国药典》一部附录中药材取样法要求进行，在取样时应充分考虑中药材不均一性工艺用水取样操作应与正常生产操作一致，取样后应及时进行检验，以预防质量发生改变药品生产企业新员工入职GMP培训第69页应考虑到一次接收内包装材料与药品直接接触不均匀性，所以，最少要采取随机取样方法，以发觉可能存在缺点。取样件数可参考GB/T2828.1（ISO2859-1）《计数抽样检验程序第1部分：按接收质量限(AQL)检索逐批检验抽样计划》要求计算取样药品生产企业新员工入职GMP培训第70页中间产品取样应能够及时准确反应生产情况，在线取样时应充分考虑工艺和设备对样品影响，选择对应生产时段和取样位置进行取样操作；非在线取样，取样件数可按照本附录第二十条要求进行计算取样药品生产企业新员工入职GMP培训第71页成品取样应考虑生产过程中偏差和风险取样后应分别进行样品外观检验，必要时进行判别检验。若每个样品结果一致，则可将其合并为一份样品，并分装为检验样品、留样样品，检验样品作为试验室全检样品药品生产企业新员工入职GMP培训第72页样品容器应能够预防受到环境、微生物、热原等污染，容器应防止与样品发生反应、吸附或引发污染，并依据样品贮存要求，能避光、隔绝空气与水份，预防样品出现较原包装更易降解、潮解、吸湿、挥发等情况。样品容器普通应密封，最好有预防随意开启装置药品生产企业新员工入职GMP培训第73页取样后应及时转移，其转移过程应能预防污染，不得影响样品质量试验室应有样品贮存区域和对应设备。样品贮存条件应与对应物料与产品贮存条件一致药品生产企业新员工入职GMP培训第74页简单随机取样从包含N个抽样单元总体中按不放回抽样抽取n个单元，若任何n个单元被抽出概率都相等，也即等于1/（Nn），则称这种取样方法为简单随机取样。注：简单随机抽样能够用以下逐一抽取单元方法进行；第一个样本单元从总体中全部N个抽样单元中随机抽取，第二个样本单元从剩下N-1个抽样单元中随机抽取，以次类推药品生产企业新员工入职GMP培训第75页含有代表性样品依据一个抽样方案，该方案能够确保抽取样品按百分比地代表同一批次总体不一样部分或一个非均匀样品总体不一样属性，这么样品就是含有代表性样品药品生产企业新员工入职GMP培训第76页样品取自一个批而且提供相关该批信息一个或一组物料或产品药品生产企业新员工入职GMP培训第77页已上市化学药品变更研究技术指导标准药品生产企业新员工入职GMP培训第78页一、概述

二、基本标准及要求

三、变更药品规格或包装规格

四、变更药品处方中已经有药用要求辅料

五、变更生产工艺

六、变更药品使用期或贮藏条件

七、变更药品包装材料和容器

药品生产企业新员工入职GMP培训第79页本指导标准依据变更对药用物质基础或药品吸收、利用影响程度，将所述及变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引发药用物质基础改变，对药品吸收、利用不会产生显著影响，不会引发安全性、有效性显著改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药品吸收、利用有影响，但改变不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引发药用物质基础显著改变，或对药品吸收、利用可能产生显著影响。类别划分目标是帮助申请人便于确定变更研究内容，有效地开展变更研究，进行评定和申报。但在详细研究中，类别界限可能不是很显著，则需依据详细情况及其研究结果确定类别药品生产企业新员工入职GMP培训第80页因为变更情况复杂性，申请人作为变更研究责任主体，需依据本指导标准基本要求，以及药品注册管理相关要求，依据产品特征开展研究验证工作。本指导标准仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行相关研究验证工作。本指导标准中提及各项研究工作详细要求可参见对应指导标准。申请人可依据品种详细特点和基础研究情况，采取其它适宜方法，但应对采取方法及其可靠性进行说明药品生产企业新员工入职GMP培训第81页研究用样品要求

已上市中药变更研究验证应采取中试以上规模样品。工艺有重大改变等变更研究应采取生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，普通采取变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，普通采取3批样品进行3～6个月加速试验和长久稳定性考查，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较药品生产企业新员工入职GMP培训第82页关联变更要求

变更申请可能只包括某一个情况变更，也可能包括各种情况变更。如，药品规格变更可能伴随辅料变更，或同时伴随药品包装材料变更等。为了叙述方便，本指导标准将一项变更伴随或引发其它变更称之为关联变更。

对于关联变更，研究工作应按照本指导标准中各项变更研究工作基本思绪综合考虑，并进行相关研究。因为这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不一样，故总体上需按照技术要求较高变更类别进行研究药品生产企业新员工入职GMP培训第83页变更药品规格或包装规格

规格是指单位制剂中或单一包装容器中药品重量、体积或浓度等。普通地，对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等规格分别以每片、每粒、每丸重量表示；而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等规格以单一包装容器中药品重量或体积表示。变更药品规格除上述不一样剂型药品规格变更外，还可能包括药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格变更。包括辅料变更应参考辅料变更相关要求进行药品生产企业新员工入职GMP培训第84页变更规格应有科学、合理、必要依据，应遵照方便临床用药标准，其规格需依据药品使用方法用量合理确定，普通应在其临床使用使用方法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面一致性药品生产企业新员工入职GMP培训第85页变更药品处方中已经有药用要求辅料

变更药品处方中已经有药用要求辅料普通包含变更辅料种类、用量、起源、型号或级别等药品生产企业新员工入职GMP培训第86页这类变更应结合变更详细情况，变更对药品影响程度，制剂特征等进行对应研究工作，重点考查以下方面：第一，辅料性质。变更包括辅料是否会影响制剂药品溶出或释放行为，或为影响制剂体内药品吸收速度和程度关键性辅料。第二，制剂特征。对于不一样特征制剂，辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不一样影响。

对于使用新辅料，应按新辅料相关要求提供研究资料，并按照Ⅲ类变更要求药品生产企业新员工入职GMP培训第87页变更生产工艺

变更生产工艺包含变更生产工艺路线、方法、参数等，及因为变更关键生产设备所引发以上变更。

生产工艺变更可能包括中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺变更。其变更可能只包括上述某一步骤，也可能包括多个步骤，应注意对相关变更进行对应研究药品生产企业新员工入职GMP培训第88页生产工艺发生变更后，应说明详细变更情况（包含完整生产工艺及过程控制情况），经过分析产品特征，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中研究和积累数据，全方面分析和评定变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面改变，以及此种改变对药品有效性、安全性方面影响，并按照本指导标准中要求较高变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品无菌确保水平药品生产企业新员工入职GMP培训第89页生产设备变更，主要经过设备变更前后比较，评定设备变更是否造成生产工艺路线、方法或参数等变更，是否会造成药品物质基础改变或影响药品吸收、利用。

因为中药成份复杂性，以及生产过程中影响原因众多，如影响中药材提取过程原因较多，各原因之间还存在一定交互影响(这种影响一定条件下还很大)，使得变更对药品影响难以经过分析说明，难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行，从确保药品稳定均一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，普通应按照Ⅲ类变更进行研究。若提供充分研究数据证实其改变不大，可按Ⅱ类变更进行药品生产企业新员工入职GMP培训第90页变更药品使用期或贮藏条件

变更药品使用期或贮藏条件可能包含以下几个情况：（1）延长使用期；（2）缩短使用期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件。变更可能只包括上述某一个情况变更，也可能包括上述各种情况变更。此种情况下，需注意进行各自对应研究工作药品生产企业新员工入职GMP培训第91页申报药品使用期应不超出所进行长久稳定性试验考查时间。

变更药品使用期或贮藏条件普通属于Ⅰ类变更。假如稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和试验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需依据变更情况进行对应研究工作药品生产企业新员工入职GMP培训第92页变更药品包装材料和容器

药品包装材料和容器是药品组成部分，分为直接接触药品包装材料和容器，外包装及从属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。变更药品包装材料和容器普通有以下情况，即变更包装材料和容器生产厂或供货商，变更直接接触药品包装材料和容器（包含包材类型、容器大小和形状），变更包装系统中从属物，变更外包装。这类变更普通属于Ⅰ类变更药品生产企业新员工入职GMP培训第93页变更药品包装材料和容器应能对确保药品质量和稳定性起到有益作用，或最少不降低其保护作用，药品和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已取得药品包装材料和容器注册证材料药品生产企业新员工入职GMP培训第94页变更药品包装材料和容器对药品质量、安全性及有效性影响普通与下述原因相关，即药品给药路径，药品包装容器系统特征，以及包装材料与药品发生相互作用可能性等。一些情况下，变更药品包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定影响，所以，变更药品包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行研究验证工作侧重点不完全一致药品生产企业新员工入职GMP培训第95页研究工作需依据药品包装材料适用范围、包装容器系统特征、剂型特点、药品给药路径等综合进行。研究工作中重点关注变更前后产品稳定性是否受到影响，药品和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下（一）～（四）类情形，假如符合其前提条件限制（如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），普通药品和包装材料、容器之间发生相互作用可能性不大，稳定性研究中能够不再考查药品和包装材料、容器之间相容性问题。而（五）类情形普通可能对药品产生较显著影响，稳定性研究中尚需关注药品和包装材料、容器之间相互作用药品生产企业新员工入职GMP培训第96页药品生产现场检验风险评定标准药品生产企业新员工入职GMP培训第97页国家食品药品监督管理总局《关于印发药品生产现场检验风险评定指导标准通知》（食药监化监【】53号）一、缺点分类

缺点分为“严重缺点”、“主要缺点”和“普通缺点”，其风险等级依次降低。（详细举例见附件1～3）

药品生产企业新员工入职GMP培训第98页（一）严重缺点

严重缺点是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害缺点。属于以下情形之一为严重缺点：

1．对使用者造成危害或存在健康风险；

2．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；

3．有文件、数据、统计等不真实坑骗行为；

4．存在多项关联主要缺点，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行药品生产企业新员工入职GMP培训第99页（二）主要缺点

主要缺点是指与药品GMP要求有较大偏离缺点。属于以下情形之一为主要缺点：

1．与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险；

2．不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效推行其放行职责；

3．存在多项关联普通缺点，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善药品生产企业新员工入职GMP培训第100页（三）普通缺点

普通缺点是指偏离药品GMP要求，但还未到达严重缺点和主要缺点程度缺点三、风险评定标准

对现场检验所发觉缺点，应依据其缺点严重程度以及产品风险分类，综合判定其风险高低。

风险评定应遵照以下标准：

（一）所评定风险与缺点性质和出现次数相关。

（二）所评定风险与产品风险类别相关。

（三）所评定风险与企业整改情况相关。

当企业重复出现前次检验发觉缺点，表明企业没有整改，或没有采取适当预防办法预防这类缺点再次发生，风险等级可依据详细情况上升一级药品生产企业新员工入职GMP培训第101页严重缺点(举例)附件1

严重缺点(举例)本附件列举了部分严重缺点，但并未包含该类缺点全部。一、厂房

（一）空气净化系统生产需要时不运行。

（二）空气净化系统存在不足造成产生大范围交叉污染，未及时采取有效纠正预防办法，仍继续生产。

（三）高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成药品），未采取专用和独立厂房。

（四）洁净区内虫害严重药品生产企业新员工入职GMP培训第102页二、设备

（一）用于高风险产品生产关键设备未经确认符合要求，且有证据表明其不能正常运行。

（二）纯化水系统和注射用水系统不能正常运行，难以确保稳定提供质量合格工艺用水并造成药品质量受到影响。

（三）有证据表明产品已被设备上异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）严重污染，且未采取办法。

（四）非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备清洁方法未经有效验证药品生产企业新员工入职GMP培训第103页三、生产管理

（一）无书面工艺规程或工艺规程与注册要求不一致。

（二）生产处方或生产批统计显示有重大偏差或重大计算错误，造成产品不合格并投放到市场。

（三）伪造或篡改生产和包装指令、统计，或不如实进行统计药品生产企业新员工入职GMP培训第104页四、质量管理

（一）没有建立有效质量管理系统，质量管理部门不是明确独立机构，缺乏真正质量决定权，有证据表明质量管理部门决定常被生产部门或管理层否决。

（二）产品未经质量管理部门放行同意即可销售。

（三）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先同意即用于生产，产品已放行药品生产企业新员工入职GMP培训第105页五、原辅料检验

伪造/篡改或不如实统计检验结果。六、成品检验

（一）质量标准内容不完整。

（二）同意放行销售前，未按照质量标准完成对成品全项检验。

（三）伪造/篡改或不如实统计检验结果／伪造检验汇报药品生产企业新员工入职GMP培训第106页七、统计

伪造/篡改统计或不如实进行统计药品生产企业新员工入职GMP培训第107页主要缺点举例附件2

主要缺点举例本附件列举了部分主要缺点，但并未包含该类缺点全部药品生产企业新员工入职GMP培训第108页一、人员

（一）聘用或委托无足够资质人员推行质量管理部门或生产部门职责。

（二）质量管理部门与生产部门人员不足，造成偏差或检验结果超标屡次发生。

（三）与生产、质量管理相关人员培训不足，造成屡次发生相关GMP偏差药品生产企业新员工入职GMP培训第109页二、厂房

（一）存在可能造成局部或偶发交叉污染空气净化系统故障。

（二）高风险产品未对空气净化系统过滤器更换、压差监控进行维护/定时确认。

（三）高风险产品辅助系统（如：纯蒸汽、压缩空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。

（四）有证据表明洁净区内未密封孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产粉尘等）。

（五）原辅料取样没有足够预防办法以预防原辅料取样中污染或交叉污染。

（六）无微生物／环境监控标准操作规程（SOP），易受污染非无菌产品生产洁净区未设纠偏程度药品生产企业新员工入职GMP培训第110页三、设备

（一）设备未在要求工艺参数范围内运行。

（二）用于关键生产工艺设备未经确认符合要求。

（三）在线清洁（CIP）设备及在线灭菌（SIP）设备确认内容不完整，不能证实其运行有效性。

（四）与无菌产品接触设备或管道垫圈不密封。

（五）关键设备无使用统计。

（六）专用生产设备清洁方法（包含分析方法）未经验证药品生产企业新员工入职GMP培训第111页四、生产管理

（一）关键生产工艺验证研究／汇报内容不完整（缺乏评定/同意）。

（二）无清场操作规程/清洁操作规程，或该规程未经验证。

（三）工艺规程上主要变更未经同意／无书面统计。

（四）生产中偏差无书面统计，或未经质量管理部门同意。

（五）未对生产收率或物料平衡偏差进行调查。

（六）未定时检验测量器具／无检验统计。

（七）不一样中间物料缺乏适当标识，易造成混同。

（八）不合格物料和产品标识、贮存不妥，可能引发混同药品生产企业新员工入职GMP培训第112页（九）非自动化管理仓储系统，物料接收后，到质量管理部门同意放行期间，待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料未能存放于待检区。

（十）未经质量管理部门同意，生产人员即使用待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料。

（十一）生产批量变更未经有资质人员准备／审核，或生产批量未在验证范围之内变更。

（十二）批生产统计、批包装统计内容不准确／不完整，易对产品质量造成影响。

（十三）无包装操作书面规程。

（十四）包装过程中出现异常情况未经调查。

（十五）打印批号、未打印批号印刷包装材料（包含储存、发放、打印和销毁）控制不严药品生产企业新员工入职GMP培训第113页五、质量控制

（一）设施、人员和检验仪器与生产规模不匹配。

（二）质量控制人员无权进入生产区域。

（三）无物料取样、检验和检验SOP或相关SOP未经同意。

（四）质量管理部门未能正确查对生产与包装文件统计，即同意放