以信息系统的观点了解基因组专家讲座

以信息系统观点了解基因组清华大学生物信息研究所李衍达4月于电子科技大学以信息系统的观点了解基因组专家讲座第1页一、后基因组时代对我们提出要求以信息系统的观点了解基因组专家讲座第2页HGP完成，宣告后基因组时代到来。伴随HGP计划进行与完成，核酸与蛋白质数据成指数增加。大量生物数据等候人们去分析，生物信息学成为研究焦点。对数据分析，解释远远落后于试验速度。 急需应用数学、信息科学、化学、 计算机科学来分析了解数据，更深 入地了解生命现象。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第3页以信息系统的观点了解基因组专家讲座第4页伴随HGP完成，出现了大量课题。不过，后基因组时代关键任务是了解基因组与蛋白质组功效，或者说是解读遗传密码。这是揭示生命奥秘关键一步。人们认识到以往一个基因、一个蛋白质研究并不能解释基因功效。必须在众多基因与蛋白质相互作用中了解其功效。即更重视从系统角度，认识基因之间，蛋白质之间，不一样转录、表示现象之间联络，以及从这种联络组成系统整体特征去了解其功效。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第5页图1.2分子生物学研究思绪转变以信息系统的观点了解基因组专家讲座第6页细胞是揭示生命奥秘基础，细胞研究三个基本问题是：（1）细胞基因组怎样在时间、空间上有序表示；（2）细胞基因组表示产物——结构蛋白质，核酸，脂与多糖等是怎样逐层装配成各种细胞器与组织，自组装调控程序与机理是什么？（3）活性分子，信号分子是怎样调整生命过程。包含染色体、DNA与蛋白质怎样相互作用，细胞信号传递过程与路径分析等。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第7页基因组，蛋白质组功效研究与上述三个基本问题是亲密相关，进行上述问题研究需要对DNA整体序列了解。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第8页二、生物信息学研究特点以信息系统的观点了解基因组专家讲座第9页生物信息学根本目标揭示基因组信息结构复杂性及遗传语言根本规律特点：基因组信息结构复杂性以信息系统的观点了解基因组专家讲座第10页

蛋白质极少单独工作，它们倾向于在一个集团内相互合作，即不能由单个蛋白质去了解其未知功效，而必须同时研究若干个蛋白质。所以，了解蛋白质功效可能由发觉一小段有独特生物化学功效部分而转向硕士物过程，或这些生物化学活动参加路径辨识以及多个蛋白质各自所起作用辨识。即便如此，恐怕仍不能完全研究其功效或因为一些蛋白质缺损而怎样造成疾病发生。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第11页后基因组时代对生物信息学研究要求产生了新改变，这就是：从单原因影响到多原因影响研究；从数据分类、统计到对编码、语法解读；从偶然、个别试验结果得到新知识到对生物内部活动规律了解；从单个生物分子到各种生物分子相互作用分析。以上，无不要求对生物有内在规律性了解，而且都离不开将生物信号与信息作为内涵来了解。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第12页现有一些研究方法不足：（1）把基因组序列作为一个整体系统来分析不够；（2）把物质结构与信息结构联络分析不够；（3）把活性与信息结构联络分析不够；（4）把信息结构作为动力系统分析不够；（5）作为一个遗传语言分析不够。据此，提出将信息与信息结构作为内涵对基因组序列作为整体系统分析构想，以信息系统观点了解基因组以信息系统的观点了解基因组专家讲座第13页生物是在遗传信息与外界信息作用下一个复杂、有序动态系统。基因组包含生命所需信息，包含其产物和调控信息。所以，本质上，基因组是一个信息系统。基因组调控与信息系统调控含有相同规律。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第14页生物在各种层次上，是复杂系统。只有从复杂系统特征角度上，才能了解生物系统整体性能。只有从复杂系统观点，才能准确了解基因组结构特点以及基因组、蛋白质组和物种进化规律。复杂系统：大量单元相互作用而在宏观上突现出某种整体特征。 比如：自相同特征 自组织特征以信息系统的观点了解基因组专家讲座第15页复杂系统理论：不但要看到组成系统基本单元数量，更要看到单元之间相互作用，会产生新性能。为何人类只有3万多基因 这是相互作用产生非线性效应。复杂信息系统正是我们了解基因组及其功效关键。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第16页三、基因组信息结构复杂性以信息系统的观点了解基因组专家讲座第17页对E.Coli全基因组腺嘌呤100bp浓度分布分析，说明含有复杂系统自相同性——具长程相关性。图3.1E.coli腺嘌呤100bp浓度分布曲线及一个同等长度H=0.7fGN过程。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第18页图3.2用各种方法预计E.coli腺嘌呤浓度分布Hurst系数拟合直线图以信息系统的观点了解基因组专家讲座第19页以信息系统的观点了解基因组专家讲座第20页用自相同特征可对外显子、内含子进行分类。不过，DNA序列信息结构自相同性生物含义及其起源，还有争议。长程相关性与DNA分子高级结构相关（Grosberg,etal）？自相同性为DNA复制和功效提供一个尺度无关纠错能力（Voss,1992）？自相同性是因为DNA进化采取扩增—突变模型结果（Li,1989,1991）？以信息系统的观点了解基因组专家讲座第21页生物活性与复杂系统性质有亲密关系。 没有复杂系统实现概念难以了解活性。因为按线性关系，从无活性不能得出活性。只有非线性关系，即复杂系统性质有组成部分没有性质：部分之和小于整体概念，才能出现活性。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第22页四、基因组调控与信息系统调控以信息系统的观点了解基因组专家讲座第23页1、基因调控与网络调控模型图4.1一个基因调控网络模型以信息系统的观点了解基因组专家讲座第24页但也有局部经典步骤2、糖原代谢控制与信息系统分支控制 图4.2以糖原代谢控制为代表分支控制以信息系统的观点了解基因组专家讲座第25页3、组蛋白表示与负反馈控制

图4.3以组蛋白表示控制为代表负反馈控制4、胰岛素受体本身磷酸化与正反馈控制

图4.4以胰岛素受体本身磷酸化作用为代表简单正反馈控制以信息系统的观点了解基因组专家讲座第26页5、细胞周期素控制与复杂正、负反馈控制 图4.5以细胞周期素控制为代表复杂正反馈控制以信息系统的观点了解基因组专家讲座第27页6、细胞分裂周期控制与条件控制

图4.6以细胞 分裂周期控制 为代表 条件 控制以信息系统的观点了解基因组专家讲座第28页7、Ras蛋白活性控制与延时控制

图4.7以Ras蛋白活性控制为代表延时控制以信息系统的观点了解基因组专家讲座第29页8、更多情况下，网络状复杂控制图4.8以信息系统的观点了解基因组专家讲座第30页图4.9以信息系统的观点了解基因组专家讲座第31页结论：（1）基因组调控符合普通控制模型。（2）控制模型控制特征由代表其相互作用 及其本身特征信号系统决定。比如：细胞应答特征，由细胞内信号系统决定。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第32页细胞对稀土离子应答： 图4.10细胞对稀土应答 Fig.4.10Cellularresponsetolanthanides以信息系统的观点了解基因组专家讲座第33页最关键是稀土开启两个细胞信号系统（i）开启肌醇细胞信号系统图4.11稀土促进磷酰肌醇-4,5-二磷酸(PI)水解而且开启肌醇细胞信号系统Fig.4.11Lanthanidesinducehydrolysisphosphatidylinositol-4,5-biphosphate(PI)andtriggertheinositolcellsignallingsystem以信息系统的观点了解基因组专家讲座第34页（ii）开启环核苷酸信号系统在两个信号系统交互作用下，既能推进细胞增殖，又能推进细胞凋亡。细胞内信号系统决定细胞应答特征细胞信号系统决定细胞调控特征图4.12铈(III)离子开启大鼠肝细胞第二信使系统依据杨燕生等(1999)、刘湘陶(1999)、程驿等(1999)Fig.4.12Ce(III)triggerssecondmessengersystemofrathepatocytesBasedonYangetal.(1999),Liuetal.(1999),Chengetal.(1999)以信息系统的观点了解基因组专家讲座第35页9、钙波信号系统模型描述钙波特征Ca2+振荡特征 图4.13以信息系统的观点了解基因组专家讲座第36页单细胞钙波控制模型快系统：内质网、质膜钙泵慢系统：线粒体、质膜Na+—Ca2+交换器 图4.14单细胞 钙波信号系 统模型以信息系统的观点了解基因组专家讲座第37页从信号系统模型所得钙波波形 主 频 率 分 量激励强度图4.15激励强度与震荡主频率分量拟合直线图。主频率分量以信息系统的观点了解基因组专家讲座第38页图4.16模型仿真得到钙波震荡波形，不一样激励强度下震荡幅度基本不变，而频率随激励强度增加而增加以信息系统的观点了解基因组专家讲座第39页基因组信息系统（或信号系统）决定基因组调控性能以信息系统的观点了解基因组专家讲座第40页五、信息系统复杂性对调控影响以信息系统的观点了解基因组专家讲座第41页复杂信息系统有其特点，使其调控特征不一样于普通信息系统。比如，复杂系统自组织特征，自相同，和产生混沌现象，是简单系统没有。生物系统产生，是自组织特征结果。生物宏观表现，如呼吸、生殖周期、心电、脑电波形等展现混沌现象。自组织对基因、蛋白质、物种进化产生影响交配、选择、复制，使物种向某一方向发展，有正反馈过程，形成自组织特征。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第42页Bak与Sneppen进化模型（BS模型）考虑物种间相互作用，能够自组织演化到一个临界状态。在这种状态下，能够间断式出现雪崩进化现象。我们在BS模型上，构架一个生态系统协进化模型（MCEM）。 MCEM：生态系统协进化模型。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第43页（i）单一物种马氏链模型(1)

(2)(3)(4)

图5.1单一物种进化历程

P22P33

1

2

3P11P12P21P23P34P43P32以信息系统的观点了解基因组专家讲座第44页（ii）多物种协进化模型

图5.2多物种 关系网络

图5.3生态系统 进化捕食（寄生）互惠共存竞争生态系统中某一物种112以信息系统的观点了解基因组专家讲座第45页协进化引发突变种群分布，物种进化程度与物种多样性加速。

物种编号 物种编号 进化代数/50 进化代数/50 (a) (c)

物种编号 物种编号 进化代数/50 进化代数/50 (b) (d)图5.4进化中突变种群分布（a,b:考虑物种关系,c,d:不考虑物种关系）以信息系统的观点了解基因组专家讲座第46页 C D 进化代数/50 进化代数/50系统各物种平均进化程度C 系统物种多样性程度D图5.5生态系统进化总体效应（1:不考虑物种关系,2:考虑物种关系）1221以信息系统的观点了解基因组专家讲座第47页生态系统进化幕太古宙早期 38-35亿年前太古宙至早元古代 35-20亿年前中元古代 20-10亿年前晚元古代 10-6亿年前显生宙 6亿年前至今 按百分比为3:15:10:4:6在模型演化过程，可观察到类似现象。在每时期转换中，可观察到进化出现高峰。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第48页C D 进化代数/1000 进化代数/1000(a)生态系统各阶段平均进化程度(b)生态系统进化各阶段物种多样性dC

dD 进化代数/1000 进化代数/1000(c)生态系统各阶段平均进化程度导数(d)生态系统进化各阶段物种多样性导数图5.6地球生态系统进化幕模拟C以信息系统的观点了解基因组专家讲座第49页结束?利用交配，突变，选择，复制形成自组织特征，观察物种进化。（i）模拟进化基本算法框架 图5.7模拟进化 基本算法框架

N Y初始种群交配及随机变异产生子代计算适应度选择以信息系统的观点了解基因组专家讲座第50页（ii）单一个群在有限资源下数量增加过程Logistic曲线 图5.8优势物种 数量与Logistic 曲线拟合结果 ‘*’表示优势物种 数量。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第51页（iii）有/无交配机制种群进化过程比较：(a)(b)图5.9有/无交配机制种群进化过程比较(a)图是存在交配条件下，优势物种扩散过程。其扩散过程符合S曲线。(b)图是不存在交配条件下，优势物种扩散过程。其扩散过程不符合S曲线，形成种群结构速度也比存在交配机制慢很多。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第52页图5.10有/无交配优化速度比较以信息系统的观点了解基因组专家讲座第53页（iv）在有限地域，环境突变条件下，物种形成与分化(a) (b) (c)图5.11在有限地域范围内物种分化灰色点表示原始物种，白色与黑色点表示新物种。(a)进化开始阶段(b)进化中间阶段(c)进化后期以信息系统的观点了解基因组专家讲座第54页(a)(b)(c)图5.12环境突变条件下物种形成和分化(a)环境突变之后，灰色点代表过渡物种出现(b)中期，过渡物种逐步被新物种取代(c)末期，地域被新物种充满，过渡物种基本消失以信息系统的观点了解基因组专家讲座第55页（v）地域面积与物种数量关系。

M=ASZ(a) (b)图5.13地域面积与物种数量关系曲线拟合结果是M=ASZ，其中M是物种数量，A是百分比常数，S是地域面积（S=L2），Z是指数常数。在试验中，C=3%,M=e-3.6760L1.8036=e-3.6760

S0.9018C=2%,M=e-3.5589L1.7137=e-3.5589S0.8568以信息系统的观点了解基因组专家讲座第56页六、几点结论以信息系统的观点了解基因组专家讲座第57页基因组、蛋白质组研究从测序转向功效研究，从试验数据转向了解数据，寻找基本规律。在重视试验、结构分析基础上，生物信息学应重视生物内信息系统分析。

信息系统观点主要是把信号、活性、进化与调控四个方面在信息系统内统一起来，形成一个整体系统。以信息系统的观点了解基因组专家讲座第58页以信息系统观点了解基因组主要有以下几个方面特