血脂异常动脉粥样硬化

血脂异常与动脉粥样硬化

基础与临床医学部1编辑ppt血脂血浆（清）中的脂质=血脂主要是指胆固醇和甘油三酯脂质不溶于水，必须与蛋白质（载脂蛋白）和磷脂一起组织脂蛋白，才溶于血，被运送到各组织血脂代谢=血浆脂蛋白代谢高脂血症=高脂蛋白血症（血脂异常）2编辑ppt提纲血脂代谢与血脂异常动脉粥样硬化与冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂异常血脂异常治疗药物临床研究简介3编辑ppt血脂代谢血脂的成分和生理功能脂蛋白的结构和分类胆固醇的代谢脂质转运系统4编辑ppt血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸血脂组成成分5编辑ppt脂质的生理作用6编辑ppt血脂代谢血脂的成分和生理功能脂蛋白的结构和分类胆固醇的代谢脂质转运系统7编辑ppt甘油三酯和胆固醇必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。亲水表层：载脂蛋白、磷脂和胆固醇疏水内核：胆固醇酯、甘油三酯脂蛋白绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。脂蛋白的结构8编辑ppt0.951.0061.0020406080500直径(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒密度

(g/ml)脂蛋白按照密度和直径进行分类9编辑ppt各类脂蛋白的组成成分特点10编辑ppt富含TG脂蛋白(CM，VLDL)11编辑ppt富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL)12编辑ppt小而密的低密度脂蛋白LDL还可以分为LDL1、LDL2、LDL3和LDL4亚类其中LDL3和LDL4亚类相对于另外两种更小、更密小而密的LDL被认为更容易导致动脉粥样硬化更容易穿透动脉内皮，在动脉壁沉积更易被氧化13编辑pptLP(a)LDL共价结合糖蛋白apo(a)升高的LP(a)与早期心梗有关，并且是动脉粥样硬化性血管疾病的危险因子14编辑ppt血脂代谢血脂的成分和生理功能脂蛋白的结构和分类胆固醇的代谢脂质转运系统15编辑ppt肠道内胆固醇吸收1000mg依折麦布ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GinsbergHN,GoldbergIJ.

InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;

DavisJPetalGenomics2000;65:137–145.树脂类植物固醇ACAT抑制剂饮食胆固醇胆汁中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇胆固醇酯肠粘膜细胞内乳糜微粒300–700mg16编辑ppt依折麦布治疗后的NPC1L1(–/–)(+/+)小鼠的胆固醇吸收状况*p<0.001vs.+/+and+/–+/+=wild-typemice;+/–=heterozygousmice;–/–=NPC1L1nullmiceAdaptedfromAltmannSWetalScience2004;303:1201–1204.01060%Cholesterolabsorption203040+/–+/++/+

Ezetimibe–/–

Ezetimibe50–/–***–69%【NPC1L1是肠道胆固醇吸收的转运蛋白】17编辑ppt胆固醇生物合成途径几乎所有细胞都能合成胆固醇,以肝与小肠更活跃3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A

乙酰CoA甲羟戊酸甲羟戊酸焦磷酸盐异戊烯焦磷酸盐香叶焦磷酸盐焦磷酸法尼酯鲨烯胆固醇多萜醇泛醌HMG-CoA合成酶HMG-CoA还原酶鲨烯合成酶X他汀18编辑ppt

得/天

失

/天

食物300-400mg

粪便中排泄生物合成700-900mg胆汁酸600mg(肝10%)

胆固醇400mg

尿液,皮肤140mg

体内没有分解胆固醇的酶,只能排泄!肾上腺,性腺只能将胆固醇→激素肝将胆固醇→胆汁酸机体胆固醇的平衡19编辑ppt【胆固醇的体内代谢平衡】粪便胆固醇排泄(~700mg/day)肝外组织*AndextrahepatictissueAdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.胆汁排泄胆固醇

(~1000mg/day)重吸收(~700mg/day)肝脏合成*

(~800mg/day)小肠饮食胆固醇

(~300–700mg/day)20编辑ppt健康血管HDLHDL肝脏SR-B1LDL/apoB–EReceptor血管腔动脉粥样斑块【胆固醇的吸收与合成】OvaryIntestineMuscleSkinAdrenalCMAtheroscleroticplaque动脉板块LDLLDL合成–肝脏

吸收–肠道合成－外周组织胆汁饮食肠上皮细胞CEFree

cholesterolABCG5

ABCG8(esterification)Bile

acid吸收肠腔胆固醇微粒胆固醇转运子rMTPACATexcretion21编辑ppt血脂代谢血脂的成分和生理功能脂蛋白的结构和分类胆固醇的代谢脂质转运系统22编辑ppt【脂蛋白代谢】LP代谢外源性代谢内源性代谢饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程由肝脏合成VLDL,后者转变为IDL和LDL,LDL被肝脏或其它器官代谢的过程HDL的代谢——胆固醇逆转运（RCT）23编辑ppt【脂蛋白的生理功能】LDL转运胆固醇到肝外组织细胞HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织24编辑ppt【载脂蛋白】位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo),现已发现有20余种载脂蛋白。载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢过程中,有几种酶也起很重要的作用,主要包括脂蛋白脂酶(LPL),肝脂酶(HL),卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT),酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT),胆固醇酯转移蛋白（CETP),微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)等。25编辑ppt【载脂蛋白的生理功能】26编辑ppt脂蛋白代谢：外源性和内源性27编辑pptHDL:胆固醇的逆向转运(RCT)

BCE胆酸SR-BILDL-R

肝脏FCCELCATA-1A-1CEHL,EL巨噬细胞成熟HDL-CHDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;CE=cholesterylester;FC=freecholesterol;LCAT=lecithin-cholesterolacyltransferase;CETP=cholesterylestertransferprotein;SR-BI=scavengerreceptorclassBtypeI;HL=hepaticlipase;EL=endotheliallipase;ABCA1=adenosinetriphosphate-bindingcassettetransporterA1;ABCG1=adenosinetriphosphate-bindingcassettetransporterG1;VLDL=verylow-densitylipoprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterolAdaptedwithpermissionfromCuchelMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:1710–1712;AssmannGetal.Circulation.2004;109(23suppl1):III-8–III-14.FC新生HDLCETPVLDL/LDL-CFCABCA1SR-BIABCG128编辑ppt【脂蛋白的临床意义】CM可能与AS有关。VLDL水平升高是CHD的危险因子。IDL一直被认为具有致AS作用。LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,

是冠心病的保护因子。29编辑ppt【影响脂蛋白代谢的因素】基

因饮

食肥

胖运

动激

素年

龄30编辑ppt血脂异常高脂血症与血脂异常分类临床表现31编辑ppt【高脂血症定义的变迁】高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,严格说来应称为高脂蛋白血症。近年来,已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而,有人建议脂质异常血症这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。32编辑ppt【原发性高脂血症】在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。这是一类多因素所引起的疾病,是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性高脂血症的病因已明确。引起原发性高脂血症的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重,其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。已知可引起高脂血症的基因异常包括:LDL受体突变,ApoB100缺陷,ApoE突变,LPL和ApoCII异常等。33编辑ppt【继发性高脂血症】继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。可引起血脂升高的常见疾病有甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。此外,某些药物如利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。34编辑ppt【家族性高脂血症】35编辑ppt【高脂血症临床表现】

多数高脂血症并无临床症状，需要依靠实验室检查结果判断脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的AS

家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓

TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎36编辑ppt【学习内容】血脂代谢与血脂异常动脉粥样硬化与冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂异常血脂异常治疗药物临床研究简介37编辑ppt动脉粥样硬化血栓形成:

具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中风/TIA严重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACS*ACS,急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作38编辑ppt中膜– T淋巴细胞– 巨噬细胞

泡沫细胞– “激活”平滑肌细胞– 正常平滑肌细胞纤维帽内膜脂核管腔【动脉粥样硬化斑块的结构】39编辑ppt【稳定与不稳定斑块】40编辑ppt非ST段抬高ST段抬高急性冠脉综合征不稳定性心绞痛NQMIQwMI非ST段抬高心梗心梗DaviesMJ

Heart83:361,2000诊断ECG心肌标志物最后诊断41编辑ppt有创无创QCAIVUSMRICIMT?【动脉粥样硬化斑块的影像学评价】QCA:定量冠脉造影;IVUS:冠脉内血管超声MRI:核磁共振显象;CIMT:颈动脉内膜中膜厚度42编辑ppt【学习内容】血脂代谢与血脂异常动脉粥样硬化与冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂异常血脂异常治疗药物临床研究简介43编辑ppt【LDL-C升高是动脉粥样硬化的主要危险因素】人群研究结果有明确的相关性因果时间顺序明确不同研究中，危险因素的相关结论一致相关性存在量效关系存在危险因素促发疾病的可信机制临床干预危险因素降低疾病的危险性44编辑ppt心血管危险性较高时，仅仅降低LDL-C是不够的低HDL-C是动脉粥样硬化的重要危险因素低HDL-C并不是指南中规定的的治疗目标，但是指出低HDL-C升高患者的动脉粥样硬化危险HDL-C:1.0-1.03mmol/L(男性)HDL-C:1.2-1.3mmol/L(女性)HDL-C每上升0.026mmol/L减少冠心病危险2%至3%

【低HDL-C是动脉粥样硬化的重要危险因素】45编辑pptGottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.【胆固醇与冠心病的相关性】10年冠心病死亡率

(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%46编辑ppt【7国研究：男性TC水平和总死亡率】05101520253035血清TCmmol/L(mg/dL)冠心病死亡率(%)北欧南欧，地中海地区美国塞尔维亚南欧，内陆地区日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)DataarefromtheSevenCountriesStudyof12,467menfromSouthernEuropeanCountries,theUSAandJapan.VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131–136.47编辑pptKannelWB.AmJCardiol1983;52:9B–12B.KannelWB.AmJCardiol1987;59:80A–90A4.03.02.01.0254565HDL-C(mg/dL)CHDriskratio（％）2.01.004.0Total-C/HDL-Cratio3.02.52.01.51.00.52.04.06.08.01012CHDriskratio（％）【HDL-C与CHD发病危险率的关系】FraminghamStudy48编辑ppt【高脂血症的诊断标准】NCEPATPIII(2001),USA49编辑ppt【ATPIII危险分类】高危中等高危中等危险

低危冠心病,周围血管疾病,颈动脉疾病,糖尿病,

2+危险因素

(10年患冠心病的风险>20%)LDL-C目标值

<2.6mmol/L2+危险因素

(10年患冠心病的风险10–20%)－LDL-C目标值

<3.4mmol/L2+危险因素

(10年患冠心病的风险

<10%)－LDL-C目标值

<3.4mmol/L0–1危险因素

－LDL-C目标值

<4.1mmol/L50编辑ppt冠心病等危症包括-糖尿病-症状性颈动脉病-腹主动脉瘤-周围动脉疾病-10年冠心病的危险性>20%(Framingham评分)JAMA2001;285:2486-2497冠心病等危症指发生主要冠脉事件的危险性与已患冠心病者同等，10年内新发和复发的CHD事件危险>20%。【冠心病和冠心病等危症】51编辑ppt【LDL-C以外冠心病的主要危险因素】吸烟高血压(BP140/90mmHg或正在接受抗高血压治疗）低HDL-C(<40mg/dl)†

早发冠心病家族史男性直系亲属<55岁患CHD女性直系亲属<65岁患CHD年龄(男性45岁;女性55岁)

†HDL-C60mg/dl作为“负性“危险因素;如果存在，则从总危险因素中减掉一项.52编辑ppt【ATPIII(2004)危险分层】GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-23953编辑ppt基于近来临床试验的证据建议修改的ATPIII在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点（mg/dL）GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-23954编辑ppt【甘油三酯水平的分类】ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.55编辑ppt【血清HDL-C水平的分类】ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.56编辑ppt特殊性脂质异常

——甘油三酯轻中度升高TG200~499mg/dL(2.26~5.63mmol/L)主要目标：LDL-C达标非-HDL胆固醇:次级目标非-HDL胆固醇=VLDL-C+LDL-C=(总胆固醇–HDL-C)非-HDL胆固醇目标值:LDL-C目标值+30mg/dL(0.8mmol/L)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.57编辑ppt

特殊脂质异常

——甘油三酯明显升高

治疗极高TG500mg/dL(5.64mmol/L)治疗的目标:预防急性胰腺炎通常需服用贝特类或烟酸类尽快降低TG

NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.58编辑ppt特殊性脂质异常:

——低HDL-CHDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)的处理治疗的首要目标是LDL-C达标减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征)非HDL-C是治疗的次级目标(如果TG200mg/dL)可考虑他汀类合用贝特类或烟酸类

(对于冠心病或冠心病等危症)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.59编辑ppt【学习内容】血脂代谢与血脂异常动脉粥样硬化与冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂异常血脂异常治疗药物临床研究简介60编辑ppt【糖尿病：冠心病等危症】HaffnerSMetal.NEnglJMed.1998;339:229-234.7年心梗发生率发病率(%)3.518.820.245.0P<0.001P<0.001非糖尿病糖尿病n=1304n=69n=890n=16901020304050NoDM,NoMI

n=1304NoDM,MI

n=69DM,NoMI

n=890DM,MI

n=16961编辑pptTG水平上升LDL-C水平正常或轻度上升小而密的颗粒致粥样硬化的脂蛋白颗粒乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)残粒异常的残粒构成伴有载脂蛋白(Apo)CIII的上升低HDL-C小而密的颗粒【糖尿病血脂异常的特点】62编辑ppt【学习内容】血脂代谢与血脂异常动脉粥样硬化与冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂异常血脂异常治疗药物临床研究简介63编辑ppt【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】胆酸螯合剂类(树脂类)烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类(贝特类)HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)脂质抗氧化剂(普罗布考)多烯脂肪酸类(鱼油类)天然药物类肠道胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）64编辑ppt调脂药物治疗的疗效比较*A=Atorvastatin;S=SimvastatinAdaptedfromC.M.Ballantyneetal.EurHeartJSuppl2002;4:J9-J18;GagnéCetalAmJCardiol2002;90:1084–1091;BallantyneCMetalCirculation2003;107:2409–2415;DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002;40:2125–2134;SagerPTetalAmJCardiol2003;92:1414–1418.65编辑ppt【树脂类】代表药物66编辑ppt【树脂类】降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。阴离子碱性树脂在肠道内与胆酸呈不可逆的结合，且这类树脂在肠道内不能被吸收，从而胆酸从肠道的回吸收减少，随粪便从肠道排出的胆酸增加，由此促使肝细胞增加胆酸合成。因胆固醇是肝细胞合成胆酸的原料，胆酸合成增加，肝细胞内的胆固醇消耗就增加，肝细胞内胆固醇库存量就减少，通过反馈机制，刺激肝细胞膜加速合成LDL受体，使肝细胞膜LDL受体数目增多，活性增强，以更多地与血流中的LDL结合，并摄入肝细胞内进行代谢，终于使血液中LDL减少；从肠道吸收胆固醇的过程中，需胆酸起乳化作用，胆酸被树脂吸附随粪便从肠道排出，势必影响胆固醇从肠道的消化吸收。67编辑ppt【树脂类】【治疗目标】LDL-C↓↓↓,HDL-C↑,TG↓(?)【适应症】FH(家族性高胆固醇血症)，FCH(家族性混合性高脂血症)【副反应】便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。【药物相互作用】减少酸性药物的吸收。干扰叶酸、地高辛、华法林、

普罗布考、贝特类、他汀类及脂溶性维生素的吸收。【联合用药】丙丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类【临床研究】LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS68编辑ppt【烟酸类】代表药物69编辑ppt【烟酸类】降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢,造成血浆中游离脂肪酸浓度下降,肝脏合成VLDL减少。烟酸在CoA的作用下可与甘氨酸合成烟尿酸,从而竞争性阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。促进LPL的活性,加速脂蛋白中甘油三酯的水解,因而其降TG的作用明显强于其降胆固醇的作用。可能抑制肝脏对HDL的Apo-AI的降解，但不抑制对CE的摄取，从而在一定程度上升高HDL。70编辑ppt【烟酸类】【治疗目标】TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓;LDL-C↓,HDL-C↑↑【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症及其他高脂血症【副反应】潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风，

黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，ALT/AST升高。【药物相互作用】β-阻滞剂，NSAID，磺脲类，他汀类【联合用药】树脂类，贝特类【临床研究】CDP,CLAS,FATS,HATS71编辑ppt【贝特类】代表药物72编辑ppt【贝特类】降脂机制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢,造成血浆中游离脂肪酸浓度下降,肝脏合成VLDL减少。激活过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加ApoAI、ApoAII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少ApoCIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中ApoCIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平。激活过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。73编辑ppt【贝特类】【治疗目标】TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓;HDL-C↑或↑↑,

LDL-C↓【适应症】III型，家族性高甘油三酯血症（IV型），

FCH(家族性混合性高脂血症）【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类【联合用药】树脂，烟酸，他汀类【临床研究】CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT,FIELD74编辑ppt【他汀类】75编辑ppt【胆固醇的合成】乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA甲羟戊酸5-焦硫酸异戊烯焦硫酸法呢焦硫酸鲨烯羊毛醇固醇HMG-CoA还原酶辅酶Q10细胞呼吸链(—)他汀类76编辑pptHMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制77编辑ppt【他汀类】【治疗目标】LDL-C↓↓↓,TG↓↓;HDL-C↑【适应症】高胆固醇血症（FH,FCH)【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高，

AST升高【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素【联合用药】树脂，丙丁酚，(贝特类)，(烟酸)【临床研究】FATS,MARS,CCAIT,PLACII,PLACI,MAAS,

REGRESS,4S,KAPS,WOSCOPS,CARE,LCAS,LIPIDS,HPS,PROSPER,CARDS,ASCOT,TNT,IDEAL,PROVE-IT,A-Z,SPARCL,SAGE,4D78编辑ppt他汀类药物（mg）脂质和脂蛋白水平的改变阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%【他汀类药物降脂疗效对比】Circulation,2000;101:20779编辑ppt1步联合3步递增剂量他汀和依折麦布的联合他汀起始剂量1st2nd3rd他汀起始剂量15–18%加倍+作用于肠道吸收的药物LDL-C减少%5–6%5–6%5–6%BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-790.80编辑ppt【他汀类药物药代动力学简要比较】循环活性代谢产物有有无无有

药代动力学参数洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀普伐他汀阿托伐他汀3A43A42C9无3A4亲脂性是是是否是蛋白结合(%)>9595-98>989850清除半减期(小时)

321.21.814主要的代谢P450同工酶81编辑ppt临床常见，影响患者的治疗依从性可能属于他汀类药物的类效应转氨酶>3倍(ULN)1

发生率<1%发生率2-3%（服用80mg阿托伐他汀）他汀相关的肝功能衰竭发生率较低，与普通人群发生率相近通常为一过性，70%的患者即使继续服药也会恢复正常，持续升高不常见21 Packageinserts2 deDenusSetal.Pharmacotherapy.2004;24:584-5913 ChalasaniN.Gastroenterology.2004;126:1287-1292【他汀类药物与无症状性肝酶升高】82编辑ppt治疗前肝功能异常不增加危险慢性肝脏疾病安全应用

非酒精性脂肪肝(NAFLD)

安全应用代偿性肝硬化安全应用失代偿性肝硬化，急性肝功能衰竭或原因不明的持续性肝酶升高禁忌CohenDEetal.AmJCardiol.2006;97:77C-81C【他汀类药物与肝脏安全性】83编辑ppt