β受体阻滞剂的心脏保护作用黄峻

交感神经活性亢进贯穿心血管疾病的

发生发展进程目前一页\总数二十八页\编于点β受体阻滞剂治疗高血压机制

β受体阻滞剂降低血压、控制心率的作用源于β1受体阻滞率目前二页\总数二十八页\编于点2型糖尿病与交感活性增加2型糖尿病/肥胖胰岛素抵抗交感活性增加去甲肾上腺素分泌室性心律失常刺激β1受体导致心脏和冠脉的损伤

(粥样斑块)BP+非杓型昼夜节律血浆肾素活性血管紧张素

II肾小球内压力

+肾病:1-受体阻滞目前三页\总数二十八页\编于点Page41.PaoloPalatini.EuropeanHeartJournal(2005)26,943-9452.PerskiA,AmHeartJ1992;123:609-616β阻滞剂治疗冠心病机制图阻滞进展失常目前四页\总数二十八页\编于点不同β受体与心肌细胞凋亡的关系儿茶酚胺心脏刺激心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡b1-blockadeb2-blockade心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡b1b2Communaletal1999目前五页\总数二十八页\编于点β受体阻滞剂使心衰患者获益的机制减慢心率→延长舒张期冠脉供血时间减少心肌需氧量抗心律失常(预防猝死)抑制儿茶酚胺导致的心肌细胞的坏死和凋亡(beta-1）上调

β-1受体抑制RAAS系统增加心钠素目前六页\总数二十八页\编于点β1受体去甲肾上腺素(NE)交感神经活性治疗心血管疾病降低疗效:-受体阻滞心血管疾病β2

受体临床不良反应1阻滞和2阻滞临床意义目前七页\总数二十八页\编于点比索洛尔：1选择性最高的受体阻滞剂目前八页\总数二十八页\编于点WellsteinAetal.JCardiovascPharmacol1986;8(Suppl.11):41–45WellsteinAetal.EurHeartJ1987;8(Suppl.M):3–8ß1ß2相当于临床剂量5-10mg/d血药浓度中度β1选择性的阿替洛尔在达到相当于临床剂量（100mg/d）的血药浓度时，β1受体的占有率80%，对β2受体的占有率为25%高度β1选择性的康忻在达到临床剂量（5-10mg/d）的血药浓度时,不与β2受体结合比索洛尔在临床常用剂量时不阻滞β2受体相当于临床常用剂量时的血药浓度目前九页\总数二十八页\编于点β阻滞剂能改善高血压患者的预后β阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率：STOP-H、STOP-H2、MAPHY、UKPDS39、CAPP研究已经提供了充分的证据。BPLTTC荟萃分析显示：β阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与CCB或ACEI无显著差别。目前十页\总数二十八页\编于点循证医学证据试验人数设计药物结论STOP-H1627例随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究β阻滞剂/利尿剂vs安慰剂抗高血压治疗可减少70～84岁的高血压患者的脑卒中发生率，并明显降低总死亡率STOP-H26614例前瞻性、随机、开放、盲终点评估、多中心传统治疗(利尿剂，β阻滞剂)和ACEI或CCB在老年高血压病人，ACEI和钙拮抗剂与较老的抗高血压药物(利尿剂和β阻滞剂)相比有相似的预防心血管死亡率的效果MAPHY3234例多中心、随机对照研究美托洛尔和利尿剂美托洛尔治疗高血压病人，较利尿剂明显减少冠心病事件的发生率及总病死率，明显减少了确诊的首次心血管事件，在非吸烟病人中尤为显著JInternMed.1993;234:317-323Lancet.1999;354:1751-175AmHeartJ.1988;116:338-347目前十一页\总数二十八页\编于点循证医学证据试验人数设计药物结论UKPDS39758例DM随机对照卡托普利vs阿替洛尔在DM病人中，降压疗效相当，减少大血管和微血管并发症效果相当。提示降压本身可能要比治疗药物的选择更重要。CAPP10985例前瞻性对照临床试验卡托普利和β阻滞剂或利尿剂两组心脑血管事件(包括致死与非致死性心梗、脑中风及其他心血管事件)无区别。服β阻滞剂或利尿剂的病人血压较易达到目标。但是该研究观察到卡托普利组病人比通常治疗组病人的糖尿病发生率低。BMJ.1998,317:703-713Lancet.1999;353:611-616目前十二页\总数二十八页\编于点β阻滞剂对2型糖尿病合并高血压患者全因死亡率的影响-UKPDS研究20年随访结果

Deathfromanycause-23%lessonBB(*)目前十三页\总数二十八页\编于点BPLTTC荟萃分析21项大型随机试验，ACEI与ARB之间对于中风和心力衰竭的结果没有明显差异，危险减轻的程度与血压降低的幅度呈正相关。第二轮分析，包括了29项临床试验，涉及16万多患者，结果表明ACEI、钙通道阻滞剂(CCBs)、利尿剂或β受体阻滞剂的治疗方案之间，总的重要心血管事件发生率没有差异。

Lancet.2000;356:1955-1964Lancet.2003;362:1527-1535血压降低治疗试验协作组由一些重要的临床试验组成员承担对抗高血压药物试验结果进行预期计划的综述(荟萃分析)目前十四页\总数二十八页\编于点Page15比索洛尔较美托洛尔更有效降低心肌耗氧量目前十五页\总数二十八页\编于点Page16比索洛尔更有效改善心肌缺血

目前十六页\总数二十八页\编于点β受体阻滞剂对于预防冠心病事件有特殊的保护作用(I)对于合并冠心病的高血压患者，BBs具有降压外的预防冠心病事件的作用P<0.001MRLaw,etal.BMJ2009;338:b1665目前十七页\总数二十八页\编于点Page18比索洛尔有效减少冠心病患者的心脏事件比索洛尔降低冠心病患者心脏事件（死亡、心梗、不稳定心绞痛入院）发生率11%VonArnimTh,etal.JACC,1996;28:20-24比索洛尔qd目前十八页\总数二十八页\编于点

-blockeruseOutcome Immediate Deferred 2P

(n=720) (n=714)

valuesDeathatday7 17 17 0.98 Deathorreinfarction 34 50 0.07 Reinfarction 75 87 0.02 Recurrentchestpain 134 170 0.02急性心肌梗死患者早期应用β受体阻滞剂有效减少再梗死的发生（TIMI-IIB）

Circulation1991:83:422-37目前十九页\总数二十八页\编于点受体阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率研究随访时间年龄药物降低死亡率哥德堡试验90天65-74美托洛尔45%（p=0.032）挪威多中心研究平均61月65-74噻吗洛尔19%（p=0.022）-阻滞心梗试验平均25月60-69普萘洛尔33%（p<0.031）目前二十页\总数二十八页\编于点SawickiPTJIntMed2001;250:11β受体阻滞剂显著降低AMI合并DM患者死亡率研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35目前二十一页\总数二十八页\编于点β阻滞剂降低死亡风险的益处独立于

抗血小板和溶栓等治疗之外（AIRE）应用β阻滞剂的心梗后合并心衰患者总死亡率降低34％，此获益不受抗血小板、溶栓、ACEI、CCB、利尿剂的应用影响

SpargiasKS,etal.Heart.1999;81:25–32.目前二十二页\总数二十八页\编于点心功能不全比索洛尔研究II-CIBISIICIBISII是第一个证实β受体阻滞剂能显著降低慢性充血性心衰全因死亡率的大规模研究剂量滴定目前二十三页\总数二十八页\编于点Page24CIBISII:

比索洛尔降低心衰患者的全因死亡率CIBISII研究结论è比索洛尔使慢性心衰患者全因死亡率风险降低34%1.00.80.600200400600800时间(天)比索洛尔:156死亡(n=1327)安慰剂:228死亡(n=1320)P<0.0001存活率34%CIBISII研究结论目前二十四页\总数二十八页\编于点Internalusedonly

25

25

25

25心功能不全比索洛尔研究III-CIBISIII第一个验证CHF开始治疗时，先使用ACEI或先使用β受体阻滞剂的安全性和疗效的临床试验

研究者发起，多中心，随机，开放，平行对照临床研究入选了1,010名患(NYHAII+III)

10/2002～05/2005,平均随访：1.22±0.42年Circulation.2005;112:2426-2435.目前二十五页\总数二十八页\编于点在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435心功能不全比索洛尔研究III-CIBISIII意向治疗(ITT)人群无终点事件（%）时间(月)5060708090100061218HR0.94(95%CI0.77-1.16)非劣效检验：P=0.0196%危险性下降先使用比索洛尔先使用依那普利目前二十六页\总数二十八页\编于点比索洛尔显著降低轻中度CHF患者猝死率时间(月)先用依那普利先用康忻TM

猝死发生率(%)P=0.04946%在心力衰竭早期，与先用依那普利相比，先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率Willen