糖尿病合并高血压

糖尿病合并高血压第1页，共53页，2023年，2月20日，星期六Doronin,S.etal.J.Biol.Chem.2002;277:10698-10703代谢紊乱与β2受体阻断密切相关00.20.4120+++++-0.1μM胰岛素胰岛素受体底物-1,2β2受体载体（μg）β2受体载体（μg）β2受体（fmol/105细胞）50100120.50.751.0β2受体载体（μg）胰岛素受体底物磷酸化水平（AU）012第2页，共53页，2023年，2月20日，星期六高选择性β1受体阻滞剂

不引起血糖和血脂代谢紊乱总胆固醇（mg/dL

）安慰剂卡托普利比索洛尔LigiaJ.Dominguez,et.al.AmericanJournalofHypertension,1997;10:1349–1355安慰剂卡托普利比索洛尔血糖水平（mg/dL）第3页，共53页，2023年，2月20日，星期六高选择性β1受体阻滞剂

不影响胰岛素水平和敏感性最高酪氨酸激酶磷酸化水平（pmol32PATP/fromInsbound）安慰剂卡托普利比索洛尔P<0.05LigiaJ.Dominguez,et.al.AmericanJournalofHypertension,1997;10:1349–1355安慰剂卡托普利比索洛尔血胰岛素水平（µU/mL）第4页，共53页，2023年，2月20日，星期六

糖尿病第5页，共53页，2023年，2月20日，星期六-阻滞剂长期治疗对死亡率的影响

糖尿病患者vs非糖尿病患者研究例数药物非糖尿病患者糖尿病患者安慰剂-阻滞剂安慰剂-阻滞剂Gunderson1884噻吗洛尔138(15.5)92(10.3)14(30.5)6(11.3)BHAT3837普萘洛尔155(9.2)116(6.9)33(14.4)22(9.3)Kjekshus1670普萘洛尔103(12.8)42(6.5)33(23.4)13(10.2)合计7391*396(11.7)250(7.8)80(19.2)41(9.9)-阻滞剂降低死亡率33%48%*非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例第6页，共53页，2023年，2月20日，星期六β受体阻滞剂保护伴高血压的2型糖尿病患者β受体阻滞剂/非糖尿病β受体阻滞剂/糖尿病无β受体阻滞剂/非糖尿病无β受体阻滞剂/糖尿病生存率%时间（天数）10090800060120180240300360KjekshusJEurHeartJ1990;11:43第7页，共53页，2023年，2月20日，星期六SawickiPTJIntMed2001;250:11β受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35第8页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔对于糖脂代谢的影响临床研究汇总第9页，共53页，2023年，2月20日，星期六研究背景以往的研究证明非选择性β受体阻滞剂对于糖脂代谢具有不良影响，对于糖脂代谢异常患者临床首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作为最高β1选择性的β受体阻滞剂，比索洛尔对于糖脂代谢有无影响成为人们关注的焦点本系列研究用以证明比索洛尔对于糖脂代谢无不良影响，可作为糖脂代谢异常患者的又一临床选择第10页，共53页，2023年，2月20日，星期六研究目录比索洛尔长期给药对于原发性高血压患者糖代谢的影响比索洛尔对高血压合并2型糖尿病患者糖代谢的影响健康志愿者给予比索洛尔和赖诺普利4周对胰岛素敏感性无影响比索洛尔和卡托普利对于原发性高血压患者胰岛素受体酪氨酸激酶活性的影响比索洛尔和赖诺普利对于轻中度原发性高血压患者脂代谢的影响比索洛尔对于老年原发性高血压患者糖脂代谢及生活质量的影响第11页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔长期给药对于原发性高血压患者糖代谢的影响AkiraOwada，ShinSuda，ToshihikoHata，etalClin.AndExper.Hypertension，2001；23（4）：305-316.第12页，共53页，2023年，2月20日，星期六研究目的和方法目的：评价比索洛尔对于高血压患者糖代谢的影响方法：入选患者共13名入选标准：确诊为原发性高血压，且坐位血压稳定并且满足收缩压≥160mmHg或舒张压≥95mmHg的要求患者每天口服5-10mg比索洛尔片剂，试验持续24周测定指标：1.治疗前后的坐位血压；

2.治疗前后的空腹血糖水平和HbA1c水平；

3.葡萄糖耐量试验采用75g糖负荷，分别于糖负荷前、负荷后30分钟、60分钟、120分钟测定了血糖和血浆胰岛素水平

第13页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔联合用药降压效果显著（结果1）第14页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔不影响空腹血糖和HbA1c水平（结果2）空腹血糖(mg/dl)HbA1c(mg/dl)治疗前治疗后T检验114.7±20.35.6±0.3107.0±13.46.1±0.5无统计学显著差异无统计学显著差异第15页，共53页，2023年，2月20日，星期六糖耐量试验结果显示：比索洛尔治疗前后血糖水平未发生变动（结果3）治疗前后各点比值均p>0.05第16页，共53页，2023年，2月20日，星期六糖耐量试验结果显示：比索洛尔治疗前后血浆胰岛素水平未发生变动（结果4）治疗前后各点比值均p>0.05第17页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔对高血压合并2型糖尿病患者糖代谢的影响比索洛尔多中心研究协作组中华内科杂志2005；44（7）：503-505.第18页，共53页，2023年，2月20日，星期六研究目的和方法目的：观察比索洛尔对高血压合并2型糖尿病患者的糖代谢及血压的影响情况方法：卡托普利组45例，12.5mg-25mgbid，试验持续12周

入选患者共92例入选标准：1-2级原发性高血压，经1周安慰剂洗脱期后坐位舒张压90-109mmHg和（或）收缩压140-179mmHg；确诊的稳定型2型糖尿病

比索洛尔组47例，5mg-10mgqd，试验持续12周

分别于0、12周末测定以下指标：1.空腹血糖；2.糖耐量试验餐后2小时血糖；3.HbA1c；并分别于试验前1周、试验开始2、4、6、8、12周末测量血压第19页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔不影响高血压合并2型糖尿病患者的糖代谢水平（结果1）组别比索洛尔组卡托普利组P组空腹血糖（mmol/L）0周12周0周12周0周12周HbA1c（%）餐后2小时血糖（mmol/L）0.880.330.270.690.460.847.0±1.96.4±2.16.2±0.85.7±1.111.2±3.410.1±2.97.0±1.86.8±1.66.0±0.85.7±0.910.7±2.510.0±2.9第20页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔有效降低患者的收缩压和舒张压，尤其降舒张压效果更为显著（结果2）组别比索洛尔组卡托普利组P组收缩压（mmHg）0周12周0周12周舒张压（mmHg）0.560.340.790.05146.2±8.3126.6±7.887.8±7.977.6±7.6147.3±9.6124.8±10.688.3±8.974.5±7.7第21页，共53页，2023年，2月20日，星期六健康志愿者给予比索洛尔和赖诺普利4周对胰岛素敏感性无影响L.Heinemann，T.Heise，J.Ampudia，etalEuropeanJournalofClinicalInvestigation.1995；25：595-600.第22页，共53页，2023年，2月20日，星期六研究目的和方法目的：评价比索洛尔对于胰岛素敏感性的影响方法：第1组，赖诺普利22名健康志愿者随机分为2组在每个给药区间的开始和结束时分别测定志愿者的胰岛素敏感性，每位志愿者要进行4次胰岛素敏感性评估。

第2组，比索洛尔4周赖诺普利比索洛尔4周4周洗脱期两种药物的给药剂量均为5mg/天

第23页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔和赖诺普利均不影响胰岛素敏感性（结果）第24页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔和卡托普利对于原发性高血压患者胰岛素受体酪氨酸激酶活性的影响

LigiaJ，MarioBarbagallo，ScottJ，etalAmJHypertens.1997；10:1349-55.第25页，共53页，2023年，2月20日，星期六研究目的和方法目的：证明比索洛尔与以往的β受体阻滞剂不同，与ACEI具有相似的胰岛素作用效果。方法：入选标准：在每一次安慰剂洗脱期平均坐位舒张压要求>90并且<105mmHg6-7周洗脱期（安慰剂）8周比索洛尔5mg，qd卡托普利25mg，bid4周再洗脱期8周卡托普利25mg，bid比索洛尔5mg，qd在每一阶段结束时采取血样，测定红细胞胰岛素受体结合力和胰岛素受体酪氨酸激酶（TK）活性，同时测定血浆葡萄糖、胰岛素和脂质水平。第26页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔显著增加TK活性和最大TK活性，表明

比索洛尔能够提高胰岛素的效力（结果1）第27页，共53页，2023年，2月20日，星期六卡托普利能够提高TK的敏感性（结果2）第28页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔或卡托普利均不影响糖脂代谢指标（结果3）空腹血糖（mg/dl）血浆胰岛素（uU/ml）I/G甘油三酯（mg/dl）总胆固醇（mg/dl）HDL胆固醇（mg/dl）88.1±3.415.2±1.70.18±0.02205.8±42.1208.1±10.344.1±4.183.1±4.417.1±2.60.21±0.03186.3±40.6193.7±9.346.5±5.386.7±3.916.4±1.90.19±0.03256.0±48.8216.5±12.644.9±4.2NSNSNSNSNSNSP比索洛尔卡托普利安慰剂NS：无统计学差异空腹血糖、血浆胰岛素、胰岛素/葡萄糖（I/G）指数和血脂水平（n=12）第29页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔和赖诺普利对于轻中度原发性高血压患者脂代谢的影响KeijiroSaku，KanLiu，YukikoTakeda，etalClinicalTherapeutics.1995；17（6）：1136-1146第30页，共53页，2023年，2月20日，星期六研究目的和方法目的：评价比索洛尔对于轻中度原发性高血压患者脂代谢的影响方法：赖诺普利10-20mg/天，试验持续12个月，24例完成研究入选患者共60例入选标准：舒张压>90mmHg的轻中度高血压患者

比索洛尔2.5-10mg/天，试验持续12个月，28例完成研究经过4周洗脱期每月测定一次坐位血压；并于基线、3个月、6个月和12个月分别提取血样测定血清脂质和脂蛋白情况第31页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔2.5mg与赖诺普利10mg降压作用相似（结果1）第32页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔不影响脂质代谢水平（结果2）第33页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔对于老年原发性高血压患者糖脂代谢及生活质量的影响羽根田俊，井门明，藤兼俊明等，日本老年医学会杂志.1998；35（1）：33-38第34页，共53页，2023年，2月20日，星期六研究目的和方法目的：评价老年高血压患者应用比索洛尔的有用性方法：81例患者入选入选标准：WHO分类中I~II期原发性高血压患者

比索洛尔5mg，qd，治疗期12周每2周测定一次坐位血压；于比索洛尔给药前和给药12周后检查血清脂质值；在部分患者中进行糖耐量试验；应用生活质量问卷（QOL）进行QOL调查。观察期4周非老年组60例老年组21例第35页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔有效降低老年原发性高血压患者的血压水平（结果1）第36页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔对脂质代谢无不良影响（结果2）第37页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔不影响糖代谢水平（结果3）非老年组（n=7）老年组（n=3）给药前给药后给药前给药后血糖(mg/dl)胰岛素(uU/ml)负荷前负荷后30分负荷后60分负荷后120分负荷前负荷后30分负荷后60分负荷后120分100±4170±40170±40141±438±442±2752±1963±4698±7156±33166±50149±507±538±2350±2854±2197±5184±26211±34180±407±137±173±1478±895±13167±15200±26179±317±239±2878±2479±32比索洛尔给药对糖耐量试验的影响第38页，共53页，2023年，2月20日，星期六比索洛尔不会导致生活质量的下降（结果4）第39页，共53页，2023年，2月20日，星期六总结糖代谢方面，研究显示：

--比索洛尔和赖诺普利均不影响胰岛素的敏感性

--比索洛尔和卡托普利均可对胰岛素受体发挥积极作用

--比索洛尔不影响高血压合并2型糖尿病患者的糖代谢水平脂代谢方面，研究显示：

--比索洛尔对原发性高血压患者的脂代谢无不良影响

--即使用于伴有高脂血症的高血压患者，比索洛尔也显示与赖诺普利相同的安全性

结论：比索洛尔对于糖脂代谢无不良影响，可作为高血压合并糖脂代谢异常患者的又一理想选择第40页，共53页，2023年，2月20日，星期六糖尿病合并高血压发病率:40-50%>75岁发病率:>60%存在广泛肾损害的发病率:100%II型糖尿病患者原发性高血压的发病率增高2-3倍（46%）糖尿病和高血压都是心血管疾病的重要危险因素，心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因（2/3）高血压和糖尿病：致命的联合第41页，共53页，2023年，2月20日，星期六大血管并发症出现早、危害大0102030405060<66-<77-<88-<99-<1010+HbA1c变化(%)每10病人年的发生率(%)心肌梗塞微血管病变2型糖尿病的高血糖与并发症ukpds2型糖尿病早期，以大血管并发症发生为多，且发生率高（40％）第42页，共53页，2023年，2月20日，星期六WHOReport1997.WorldHealthOrganisation.Geneva199740151313104501020304050CHD其它心脏病糖尿病恶性肿瘤脑血管疾病肺炎/流感所有其它Deaths(%)糖尿病患者的死亡原因第43页，共53页，2023年，2月20日，星期六糖尿病并发症的危害越来越受到关注

在糖尿病患者中：冠心病的发病率42－86％5年以上，脑动脉硬化70％脑卒中比一般人高5倍高血压发病率40－80％脂肪肝发病率21－78％下肢组织坏死比一般人多20－40倍失明发病率是一般人的25倍大血管并发症发病广、费用高在西方国家，2型糖尿病已成为主要的卫生负担，占住院费用的10%第44页，共53页，2023年，2月20日，星期六

英国

前瞻性糖尿病研究

Ⅱ型糖尿病不同药物治疗多中心随机研究UKPDSUKProspectiveDiabetesStudyukpds第45页，共53页，2023年，2月20日，星期六UKPDS血压控制研究

研究目的严格血压控制是否可降低II型糖尿病的发病率和死亡率?

ACEI(captopril)和-阻滞剂(atenolol)在降低临床并发症发生风险方面哪个更好?

UKPDS39.BrMedJ1998;317:713-20ukpds第46页，共53页，2023年，2月20日，星期六随机分组1148高血压病人非严格血压控制组n=421严格控制血压组

n=727非严格控制血压组aim:BP<180/105mmHgACEI治疗组n=40035%-阻滞剂治疗组n=35831%严格控制血压组aim:BP<150/85mmHg随机分组n=39034%UKPDS39.BrMedJ1998;317:713-20ukpds第47页，共53页，2023年，2月20日，星期六研究结果血压（mmHg）

时间（年）UKPDS39.BrMedJ1998;317:713-20608010014016018002468SBPDBP严格控制血压组与非严格控制血压组的血压比较非严格血压控制组(n=390)严格血压控制组(n=758)第48页，共53页，2023年，2月20日，星期六血压控制研究亚组ACEI和阻滞剂哪个更好？血压(mmHg)血压控制：ACEI与阻滞剂比较无显著差异UKPDS39.BrMedJ1998;317:713-20608010014016018002468p=0.0046非严格血压控制组(n=390)ACE抑制剂(n=758)阻滞剂时间（年）SBPDBP第49页，共53页，2023年，2月20日，星期六患者不顺应的原因不顺应原因咳嗽血肌酐间歇性跛行/手足冰冷支气管哮喘性功能障碍UKPDS39.BrMedJ1998;317:713-20ukpd