糖皮质激素在风湿性疾病中的应用张奉春

糖皮质激素在风湿性疾病中的应用张奉春第1页/共59页糖皮质激素的作用机制大剂量糖皮质激素的临床应用－SLE

－类风湿性关节炎内容第2页/共59页胞浆中的激素受体（cGR）介导

GC-GR复合物调节基因转录——经典途径

GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体糖皮质激素的作用机制第3页/共59页GG/GR/GREG/GRmRNA蛋白（激素诱导产生）抑制MAP激酶影响转录炎症刺激（如脂多糖、IL-1、TNF）激活的转录因子蛋白激酶mRNA炎症反应蛋白稳定作用

胞浆cGR介导的经典途径第4页/共59页成年人每天给予100~200mg的强的松时，其体内的CG受体即可被全部占领临床实践表明，在超过饱和浓度之后，GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用问题是：第5页/共59页cGR在未与GC结合时，与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些激酶这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸受体介导的非基因作用第6页/共59页大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶（eNOS），促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用Acutecardiovascularprotectiveeffectsofcorticosteroidsaremediatedbynon-transcriptionalactivationofendothelialnitricoxidesynthase.NatMed2002;8(5):473-9受体介导的非基因作用第7页/共59页受体介导的基因转录调节作用：起效需要一定时间，至少需要数小时到数天GC-GR复合物介导的非基因作用：快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用受体介导的非基因作用第8页/共59页研究表明：除了胞浆中存在GC的特异性受体cGR之外，细胞膜上同样存在相应的受体mGR在人类淋巴瘤细胞、S49鼠淋巴瘤细胞上也发现了mGR对其结构和功能的研究尚在进行之中，可能与GC诱导淋巴细胞的凋亡有关Plasmamembrane-residentglucocorticoidreceptorsinrodentlymphomaandhumanleukemiamodels.Steroids.1999Jan-Feb;64(1-2):107-19；ImmunoaffinityisolationofnativemembraneglucocorticoidreceptorfromS-49++lymphomacells:biochemicalcharacterizationandinteractionwithHsp70andHsp90.Endocrine.1999Jun;10(3):271-80细胞膜上的糖皮质激素受体mGR第9页/共59页用LPS激活后的单核细胞的mGR阳性率明显上升，为57.9%。而在类风湿关节炎活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人据此作者推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关Membraneglucocorticoidreceptors(mGR)areexpressedinnormalhumanperipheralbloodmononuclearcellsandup-regulatedafterinvitrostimulationandinpatientswithrheumatoidarthritis.FASEBJ.2004;18:70-80细胞膜上的糖皮质激素受体mGR第10页/共59页激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应Nongenomicactionsofsteroidhormones.NatureReviewsMolecularCellBiology.2003;4:46-55细胞膜介导的生化效应第11页/共59页大剂量GC快速起效的生化效应胞浆中Ca2+浓度的升高是淋巴细胞活化和功能维持的核心因素大剂量GC可以使Ca2+浓度迅速降低，从而阻断淋巴细胞的活化，抑制炎性过程的进展这可能正是大剂量糖皮质激素快速起效的主要作用机制

第12页/共59页FrankButtgereit研究小组于1998年提出了一项新的假说认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：

大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+

浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted.ArthritisRheum1998;41:761-7大剂量GC快速起效的生化效应第13页/共59页研究背景生理及应激浓度GC的作用由GRH介导(GRH的Kd为

10-8

10-9

M)病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等)GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效大剂量糖皮质激素和低亲和力受体第14页/共59页

当TA浓度<100nmol/L时，特异结合有饱和趋势；当TA浓度>100nmol/L时，特异结合又有显著增加

Scatchard图呈上凹曲线，可分解为高、低亲合力两类结合部位大鼠肝胞液存在

低亲和力糖皮质激素结合位点第15页/共59页危重病人往往存在GR功能不全危重病人常见的是GR功能不全，而不是GC大量缺乏GR严重减少降至低于正常一半时，须通过GRL才能满足机体的需要，血浆GC应达到10-6mol/L数量级，因此须给予大剂量GC第16页/共59页糖皮质激素的作用机制

－大剂量糖皮质激素与低亲和力受体大剂量糖皮质激素的临床应用－SLE

－类风湿性关节炎内容第17页/共59页生理作用：内源性糖皮质激素的替代物药理作用：严重感染和炎症休克

炎性风湿性疾病过敏血液病等糖皮质激素的临床应用第18页/共59页

应用IVMEP的炎性风湿性疾病包括：

系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎炎性风湿性疾病第19页/共59页小剂量：强的松15mg·d－1以下中剂量：强的松30mg·d－1

大剂量：强的松大于40mg·d－1

冲击疗法：甲基强的松龙1g·d－1，静脉滴注，连用3天

糖皮质激素的用量第20页/共59页大剂量糖皮质激素冲击疗法1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙（MEP）MEP1g/d×3d，临床反应可持续4～12周第21页/共59页大剂量糖皮质激素在SLE中的应用第22页/共59页文献回顾检索1966-2004年PubMed关于

IVMEP应用于SLE的文献SLE第23页/共59页静脉冲击(IV)MEP适应征适用于有器官和/或危及生命临床表现的SLE，如：神经－精神狼疮肺出血严重血液疾患心肌病变血管炎急性肾功能损害等SLE第24页/共59页MP冲击治疗LN8例每月1g疗程1年

23例---疗效有显著差异

SouthMedJ.1989；82：321-723例冲击缓解>6m,19例>1y,最长>13y8例对照无缓解

PolArchMedWewn.1993；89：7-15SLE第25页/共59页IVMEP快速抑制免疫和炎症反应(1)一项双盲、安慰剂对照研究，25例活动性SLE患者在常规接受口服强的松的基础上应用IVMEP冲击治疗，随访6个月与安慰剂组相比，IVMEP冲击后前2周全身症状明显改善，但1月后即无差别；治疗组低补体血症快速缓解，其他实验室指标无差别Adoubleblind,placebocontrolledtrialofintravenousmethylprednisoloneinsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.1988;47:496SLE第26页/共59页IVMEP快速抑制免疫和炎症反应(2)不良反应轻微，两组间发生率无差别结论:IVMEP在常规口服激素剂量的基础上抑制活动性SLE的免疫和炎症反应，相对安全，但作用不持久

Adoubleblind,placebocontrolledtrialofintravenousmethylprednisoloneinsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.1988;47:496SLE第27页/共59页MEP冲击治疗的不良反应冲击治疗一般是安全的严重的副作用包括致死性心律失常面红、血压轻微升高、头痛、高血糖相对多见骨无血管性坏死可见SLE第28页/共59页MEP及CTX静脉冲击联合治疗血管炎8例血管炎患者，外周神经系统受累接受MEP1g/d/3d+CTX1g/1d5例病情改善，2例无变化，1例死亡在病程短、接受3-4次冲击治疗的患者疗效好

Intravenoustherapywithmethylprednisoloneandcyclophosphamideinvasculitisofperipheralnervoussystem.Evaluationof8patients.ArqNeuropsiquiatr.1998;56:274SLE第29页/共59页结论－IVMEP在SLE中的疗效IVMEP具有明显的抗炎症和免疫抑制作用静脉冲击MEP会快速抑制SLE患者的免疫反应，在2周内临床症状改善、抗dsDNA下降、C3水平回升这些作用在临床试验中被证实对SLE，尤其LN有效SLE第30页/共59页结论－安全性IVMEP出现的不良反应：大多数为感染低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大标准用法1g/d×3d可引起严重感染并发症

Intravenouspulsesofmethypredisoloneforsystemiclupuserythematosus.SeminArthritisRheum.2003;32:370SLE第31页/共59页糖皮质激素在RA中的应用第32页/共59页改变/增加DMARDs起用MTXMTX其他单一DMARD联合用药MTX反应欠佳联合用药其他单剂生物制剂单剂联合用药

早期确定RA的诊断记录疾病活动指标评估预后

病人教育

3个月内开始DMARDs

视情况使用NSAIDs可局部或口服小剂量激素≤10mg

理疗/体疗定期评估疾病活动性2002年ACR修订的RA治疗指南疗效好病情改善疗效差(≥3个月)多种DMARD治疗失败症状性或结构性关节破坏手术第33页/共59页

强的松10mg／d或等效的其他GCs

迅速减轻多数患者的关节炎急性发作

可用于伴有器官受累者

中华医学会风湿病学分会（2003年）第34页/共59页28.7%12.8%58.5%国内RA患者激素应用情况统计第35页/共59页历史回顾(1)上个世纪50年代，糖皮质激素被大量应用于治疗RA，但长期20mg-40mg/d可引起严重的不良反应，此后受到了冷落

80年代，作用再次被重新评价RA第36页/共59页历史回顾(2)1995年，Kirwan认为泼尼松7.5mg/d对于早期活动性RA，可作为辅助性治疗手段，能延缓关节破坏的放射学进程，具有疾病控制作用2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议Theeffectofglucocorticoidsonjointdestructioninrheumatoidarthritis.TheArthritisandRheumatismCouncilLow-DoseGlucocorticoidStudyGroup.NEnglJMed.1995;333:142

RA第37页/共59页小剂量泼尼松治疗RA安全、有效

治疗RA每天剂量不应超过10mg/d小剂量泼尼松能缓解RA的症状并具有疾病控制作用与其他DMARD合用建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法（DEXA）监测骨密度RA第38页/共59页早期、大剂量、短期使用糖皮质激素一些学者主张糖皮质激素应早期、大剂量和短期使用：1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后开始减量，35周时停用疗效明显、快且显著改善多数症状较重的早期活动性RA患者RARandomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18第39页/共59页泼尼松最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常关键，包括大剂量泼尼松在内的联合治疗方法对早期RA患者损伤的抑制作用可持续多年，在随访中表现出关节破坏进展明显缓慢RA早期、大剂量、短期使用糖皮质激素Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18第40页/共59页窗口期是否需要大剂量激素？但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者死亡率增高、不良反应突出，患者的耐受性差

有研究表明10-20%的患者才需要服用泼尼松10mg/d以上的剂量

因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验RA第41页/共59页MP冲击治疗早期RA

剂量mg(n)患者评价医生评价（疗效是否大于6周）

40248/1610/14500226/1613/910002317/620/33w后仍具显著疗效

p<0.005p<0.01

BrJRheumatol.1988;27:211-214第42页/共59页国内资料北京协和医院风湿免疫科

中华全科杂志2005；4：153~155第43页/共59页资料和方法病历选择：

1999年1月至2003年3月门诊就诊及随访RA患者300例分组：初治选择了慢作用药物227例(75.66%)非激素组138例激素组89例第44页/共59页结果：一般情况第45页/共59页疗效分析非激素组

MTX73例53.62%二联59例42.75%MTX+HCQ28例47.46%MTX+SASP20例33.90%MTX+金制剂6例10.17%MTX+LEF4例6.78%MTX+依木兰1例1.69%

三联治疗6例4.35%MTX+SASP+HCQ第46页/共59页疗效分析激素组

P+MTX27例30.34%P+金制剂5例5.62%P+MTX+HCQ31例34.83%P+MTX+SASP16例17.98%P+MTX+LEF6例