临床试验设计方案的撰写专家讲座

临床试验设计方案撰写邓伟wdeng@1临床试验设计方案的撰写第1页临床试验方案设计主要性确保受试者权益和确保临床试验科学性试验能否顺利进行结果是否正确、结论是否可靠取得知情同意

2临床试验设计方案的撰写第2页临床试验方案（Protocol）详细说明研究目标及怎样进行试验科学设计部分:背景、目标、假设、所选设计等操作部分：试验步骤详细说明恪守《赫尔辛基宣言》标准，符合GCP要求和我国药品监督管理当局相关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德3临床试验设计方案的撰写第3页三要素试验设计三要素受试对象处理原因试验效应受试对象试验效应处理原因4临床试验设计方案的撰写第4页临床试验方案（Protocol）由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制订编写研究方案需要较高专业水平，由多方面教授参加，其中统计学方面教授尤为必要。必须由参加临床试验主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期GCP要求了临床试验方案应包含内容5临床试验设计方案的撰写第5页临床试验研究方案内容（I）临床试验题目(首页）方案内容摘要研究背景试验目标试验总体设计受试者入选标准、排除标准、退出试验标准6临床试验设计方案的撰写第6页临床试验研究方案内容（II）治疗方案临床试验实施步骤临床试验疗效评价临床试验安全性评价统计分析质量控制和确保7临床试验设计方案的撰写第7页临床试验研究方案内容（III）伦理学要求数据管理、资料保留临床试验预期进度和完成日期各方负担职责和论文发表等要求主要研究者署名和日期附录参考文件8临床试验设计方案的撰写第8页1.首页题目:简明扼要准确地概括试验药品、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘临床有效性和安全性研究----一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验APhaseI,SingleCenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,StudytoInvestigatetheSafety,TolerabilityandPharmacokineticsofOral***TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevVolunteers.方案号、版本号、日期PI（研究单位）、申办者、CRO9临床试验设计方案的撰写第9页2.方案摘要题目试验分期研究目标研究对象、样本数、中心数研究设计试验药品名称、剂型、剂量：治疗组和对照组疗程10临床试验设计方案的撰写第10页3.背景试验意义疾病负担、发生率、发病原因、对病人影响当前主要治疗方法，优缺点该药品作用机理、已经有临床研究结果可能副作用和疗效11临床试验设计方案的撰写第11页4.试验目标试验目标决定了：试验设计数据搜集分析方法结论、解释所以必需十分明确12临床试验设计方案的撰写第12页4.试验目标目标：评价、预计、比较…..试验用药名称、剂量、方法、给药路径疾病名称病人类型：病情、分型总体目标：安全性、有效性如：沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/泡/次，每日两次吸入，对照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日两次吸入，评定其治疗成人轻、中度哮喘病人临床有效性和安全性

Toevaluatethesafety,tolerabilityandPKprofileof***10mgtabletsadministeredorallyonceadayfor6daysinChinesemaleandfemalevolunteers13临床试验设计方案的撰写第13页5.试验设计随机、对照、盲法研究期间：冲洗期、抚慰剂导入期、治疗期样本量、中心数14临床试验设计方案的撰写第14页6.研究对象选择

（受试对象确实定）

诊疗正确：诊疗方法、诊疗标准病情、病理类型等要有明确要求纳入标准排除标准退出试验标准15临床试验设计方案的撰写第15页6.1纳入标准年纪、性别诊疗分型、严重程度知情同意16临床试验设计方案的撰写第16页病例入选标准（例）①年纪18～65岁；②确诊为类风湿性关节炎；③入选前1周未用影响本试验观察药品，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；④无严重心、肝、肾及血液系统等主要脏器疾病；⑤病人已签署知情同意书；17临床试验设计方案的撰写第17页6.2排除标准疾病类型、严重程度、诊疗严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳病人严重合并症、并发症试验药品禁忌症、过敏最近3个月参加过其它临床试验不含有法律能力或法律能力受到限制研究者认为不适合参加该试验任何其它情况18临床试验设计方案的撰写第18页排除标准（例）①患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；②患有严重心、肝、肾功效不全、糖尿病等其它疾病者；③患有精神疾病，包含严重癔症；不具备自主能力者④对本品过敏或不耐受者⑤妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；⑥最近3个月参加过其它临床试验⑦任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；⑧研究者判断依从性不好，不能严格执行方案19临床试验设计方案的撰写第19页6.3退出试验标准病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件发生其它可能影响病人治疗结果疾病服用了该研究禁止药品主要研究者认为有理由退出20临床试验设计方案的撰写第20页退出试验标准（例）①服药过程中出现其它疾病影响药效观察；②患者未能按要求剂量、次数、疗程服药超出3天；③试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察药品；④严重不良事件或意外妊娠⑤依从性差⑥失随访⑦研究对象要求退出⑧研究者认为研究对象有必要终止本项研究21临床试验设计方案的撰写第21页7试验用药品以及治疗方法

（处理原因）药品治疗试验用药随机编盲、分配方法治疗方法药品管理合并用药要求非药品治疗处理：手术、护理、饮食治疗等22临床试验设计方案的撰写第22页7.1试验用药品名称:试验药、对照药对照药选择理由剂量规格包装：双盲包装标签23临床试验设计方案的撰写第23页7.2试验药品分配随机表制作编盲和揭盲要求盲底底保留药品分配方法未进行盲法试验理由24临床试验设计方案的撰写第24页7.3治疗方法抚慰剂导入期（筛选期、清洗期）治疗期基础治疗、辅助治疗要求禁忌药应明确要求剂量调整要求25临床试验设计方案的撰写第25页7.3.1剂量、给药方法与疗程以药代动力学研究作为理论基础由I、II期试验确定申办者应提供科学试验数据，并应经过充分讨论26临床试验设计方案的撰写第26页7.3.2剂量调整对长久用药试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：疗效不显著病人应考虑调整剂量高血压病人：依据血压调整剂量化疗试验：依据白细胞和血小板等计数修改剂量，包含终止用药应预先要求标准和剂量27临床试验设计方案的撰写第27页7.3.3辅助治疗基础治疗假如是必须应要求：（伦理）如心衰、糖尿病治疗某抗癫痫药：在原有治疗基础上添加治疗合并用药：在治疗过程中，因为病人其它一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究药品，为合并用药。可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些能够用，哪些不可用对疗效有显著影响辅助治疗应明确要求如：睑腺炎切开引流？28临床试验设计方案的撰写第28页7.4药品管理发放清点保留回收29临床试验设计方案的撰写第29页8.临床试验实施步骤流程图：随访安排观察指标随访时间和检验项目表每项检验详细内容、观察指标每个受试者试验程序依从性提前退出病人处理30临床试验设计方案的撰写第30页病人反应评定基线评定：排除不合格病例、比较病人均衡性、作为分析协变量反应主要和次要疗效指标辅助指标病人监控其它方面资料事实资料测定资料临床评定病人主诉9临床试验疗效评价

（效应指标）31临床试验设计方案的撰写第31页主要和次要评定指标：I安全性II、III有效性疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异临床指标试验室检验指标测定方法：如细菌培养、心电图评分方法疗效评定9临床试验疗效评价

（效应指标）32临床试验设计方案的撰写第32页10.安全性评价定义评价内容：临床、试验室指标、生命体征等严重程度与试验药品关系严重不良事件定义和汇报制度处理和随访33临床试验设计方案的撰写第33页11.统计分析样本量预计：方法统计分析数据集ITT人群：经过随机化，最少服用一次研究药品，且最少有一次服药后疗效统计PP人群：按方案完成全部随访观察，无违反方案情况病例（有效病例）Safty人群：经过随机化，最少服用一次研究药品，不论有没有疗效统计统计分析计划34临床试