癌症治疗的过去现状和未来专家讲座

NanjingUniversity癌症治疗过去、现实状况和未来南京大学医学院魏继武癌症治疗的过去现状和未来第1页NanjingUniversity肿瘤不是单一疾病，而是一组相关疾病:本身基因环境原因生活方式SomevirusesorbacteriaHeredityDietHormonesWorryRadiationSomechemicals癌症到底是什么？癌症治疗的过去现状和未来第2页NanjingUniversity癌症莫非只有这十大特征？HanahanDandWeinbergR,癌症治疗的过去现状和未来第3页NanjingUniversity癌症特征成为治疗靶点一、维持增殖信号1、肿瘤丝裂原信号调控：自分泌、间质刺激、受体蛋白上调或结构改变等。2、细胞突变使下游信号通路活化：B-Raf突变-MAPK活化；PI3K突变—Akt/PBK3、破坏增殖信号负反馈机制：Ras二元开关GTP酶突变；PTEN无功效；mTOR（负反馈调整PI3K)失活等。4、过分增殖信号能触发细胞衰老：癌细胞能够逃避衰老而适应高水平增殖信号癌症治疗的过去现状和未来第4页NanjingUniversity癌症特征成为治疗靶点二、逃避生长抑制1、抑制抑癌基因表示：如RB、p53突变2、逃避细胞接触抑制：Merlin,LKB13、TGF-beta促进EMT癌症治疗的过去现状和未来第5页NanjingUniversity癌症特征成为治疗靶点三、抵抗细胞死亡1.细胞凋亡2.自噬介导了癌细胞生存和死亡3.坏死含有促进炎症和肿瘤潜能癌症治疗的过去现状和未来第6页NanjingUniversity癌症特征成为治疗靶点三、抵抗细胞死亡1.细胞凋亡：癌症治疗的过去现状和未来第7页NanjingUniversity癌症特征成为治疗靶点三、抵抗细胞死亡1.细胞凋亡：癌症治疗的过去现状和未来第8页NanjingUniversity癌症特征成为治疗靶点三、抵抗细胞死亡

自噬利于癌细胞在压力状态下生存

肿瘤能经过容忍一定程度上坏死，招募炎症细胞，把生长剌激因子带给生长过程中残余细胞癌症治疗的过去现状和未来第9页癌症特征成为治疗靶点四、永生化体细胞只能够经过有限数量连续细胞生长和分化周期，癌细胞则含有“无限制”（？）复制潜能。A)重复细胞分化周期先造成衰老，若细胞绕过这个屏障，则进入危机状态；此时细胞大多数死亡，少数细胞摆脱危机而显示无限复制潜能，称为永生化

B)端粒保护染色体末端参加无限复制：多个串联六肽重复序列组成端粒，在非永生化细胞中渐渐缩短，最终不能再阻止染色体DNA末端融合生成不稳定双着丝粒染色体，造成混乱核型从而威胁到细胞生存。C)端粒酶是一个特异DNA多聚酶，能够把端粒重复节段加到端粒DNA末端，在非永生化细胞中基本看不到，但在90%自然永生化细胞中（包含癌细胞）到达功效显著水平。抑制端粒酶活性造成端粒缩短，从而活化增殖屏障。癌症治疗的过去现状和未来第10页端粒酶新功效：以前认为端粒酶能延长和维持端粒DNA，它功效仅限于此。但最近研究表明端粒酶所起作用与细胞增殖相关与端粒维持无关。癌症特征成为治疗靶点癌症治疗的过去现状和未来第11页肿瘤需要营养和氧供给及排除代谢废物。在血管生成过程中产生肿瘤相关新生血管输送这些供给。成人中部份生理进程如伤口修复和生殖周期，血管生成暂时开启，而在肿瘤进展过程中，“血管生成开关”几乎是总是激活并连续开启（？），造成致正常静止血管连续形成新血管以支持不停扩大肿瘤生长。五、肿瘤血管生成癌症特征成为治疗靶点癌症治疗的过去现状和未来第12页癌症血管生成血管生成开关平衡癌症治疗的过去现状和未来第13页癌症血管生成异型相互作用作为治疗干预靶点没有治愈创伤“woundthatdonotheal”癌症治疗的过去现状和未来第14页六、侵袭和转移迁出与转移是否癌症独有？原发肿瘤大小与转移风险：1589名乳腺癌长达46年随访癌症治疗的过去现状和未来第15页侵袭转移级联发育6个独立步骤迁出与转移是否癌症独有？癌症治疗的过去现状和未来第16页基因组不稳定是因还是果？七、基因组不稳定性和变异肿瘤细胞变异累积能因监视系统妥协而加速细胞增殖驱动细胞增殖抑制DNA修复基因正常组织细胞增殖调控方式原癌基因抑癌基因癌症治疗的过去现状和未来第17页炎症：癌症元凶？八、促肿瘤炎症肿瘤相关炎症反应在增强肿瘤生成和进展影响方面有奇特作用，能帮助初始肿瘤取得特征性能力。炎症能经过向肿瘤微环境输送生物活性分子而对各种特征能力有利，包含支持增殖信号生长因子，限制细胞死亡生存因子，前血管生成因子，使血管生成、侵袭和转移变轻易胞外基质降解酶，以及造成EMT活化诱导信号和使其它特征变得轻易程序。炎症细胞能释放化学物质，尤其是活性氧，对周围癌细胞有诱导突变活性，加速了它们向高度恶性状态遗传进化。癌症治疗的过去现状和未来第18页肿瘤代谢：是否重编程？九、代谢重编程OttoWarburg首先观察到一个癌细胞能量代谢反常特征：即使氧存在，癌细胞能把能量代谢限制成大部分是糖酵解，造成了被称为“富氧糖酵解”状态。瘤内共生：一些肿瘤中包含两种癌细胞亚群，能量产生路径中有差异。一个亚群由葡萄糖依赖（Warburg-效应）细胞组成，它们分泌乳酸,第二个亚群细胞优先地输入和利用由它们邻居产生乳酸作为它们主要能量起源，但需要依赖部分柠檬酸循环来完成。乏氧癌细胞依赖葡萄糖作燃料并以废物形式分泌乳酸，乳酸被它们氧合好同胞输入并优先应用作为燃料。有氧酵解是由诱导增殖癌基因编程另一个表现型。癌症治疗的过去现状和未来第19页癌症需要免疫逃逸吗？十、免疫逃逸免疫监视理论认为，细胞和组织不停受到致敏免疫系统监控，它负责确认和消除绝大多数早期癌细胞（？）。肿瘤能够防止免疫系统各种武器去除或有能力限制免疫学杀伤范围，从而逃避被去除。癌症治疗的过去现状和未来第20页十、免疫逃逸癌症需要免疫逃逸吗？癌症治疗的过去现状和未来第21页NanjingUniversity肿瘤微环境与肿瘤干细胞肿瘤干细胞是否存在？肿瘤复杂性甚至超出正常组织。组成肿瘤微环境细胞有一系列细胞类型：1、肿瘤细胞与肿瘤干细胞2、内皮细胞3、周细胞4、免疫炎症细胞5、癌相关成纤维细胞6、肿瘤间质干细胞和祖细胞7、外泌体、囊泡等信号相互作用：异型信号协调肿瘤微环境细胞癌症治疗的过去现状和未来第22页NanjingUniversity肿瘤微环境肿瘤微环境：癌细胞温床癌症治疗的过去现状和未来第23页NanjingUniversity癌症特征成为治疗靶点HanahanDandWeinbergR,癌症治疗的过去现状和未来第24页1971年12月，尼克松总统签署“国家癌症法令。到现在总共超出了90亿美元用于癌症科研、治疗和预防。1973年，NCI开启美国癌症流行病学和预后（Endresults）监控项目，搜集相关数据。1978年，Interferon-α成为首个癌症生物治疗临床试验药品；FDA经过tamoxifen用于治疗乳腺癌复发患者。1979年，研究人员发觉突变型p53常见于肿瘤。1980年，RobertGallo等分离出与一个致癌人类嗜T细胞病毒-1。1981年，首个预防肿瘤疫苗—抗人乙型肝炎病毒疫苗。1983年，科学家研究繁殖出严重联合免疫缺点小鼠，用于肿瘤研究。1986年，生物统计学家JohnBailar在NewEnglandJournalofMedicine上写到：我们正在失去这场抗癌战争1989年，HaroldVarmus和MichaelBishop因发觉首个原癌基因Src而取得诺贝尔奖44年抗癌路癌症治疗的过去现状和未来第25页1992年，FDA同意合成yewbark衍生物Taxol（paclitaxel）治疗乳腺癌1993年，国会要求调查长岛乳腺癌发病环境原因。10年研究没有显著性发觉；该年被称为“p53分子年”1994年，与乳腺癌和卵巢癌相关BRCA1基因被克隆，BCRA2在第二年被克隆出来1998年，FDA同意Herceptin(trastuzumab)单克隆抗体治疗高表示HER2转移性乳腺癌1998年，曾取得诺贝尔奖JamesWatson在纽约时报宣称，阻断肿瘤血管（抗肿瘤血管治疗）能够“在2年内治愈肿瘤”年，FDA同意Gleevec(imatinib)，作为靶向药品治疗慢性髓性白血病。《时代》杂志称之为“神奇子弹”年，NCI所长AndrewvonEschenbach宣称“到年，彻底毁灭肿瘤带来痛苦和死亡”44年抗癌路癌症治疗的过去现状和未来第26页44年抗癌路年，FDV同意Avastin，作为一个抗肿瘤血管生成药品，与化疗联合治疗结肠癌；儿童肿瘤里程碑：经治疗后，近80%儿童急性淋巴细胞型白血病能够无癌存活5年或以上。年，NIH开启癌症基因组图计划，对肿瘤遗传改变进行分类年，FDA同意Gardasil疫苗预防引发人类宫颈癌HPV感染-年，乳腺癌发病率下降，归功于早期筛查和降低激素替换疗法年，JamesWatson写到：现在是时候从癌症遗传组学，转向“了解肿瘤细胞化学反应”或细胞代谢了。年，FDA同意Provenge作为首个肿瘤疫苗治疗转移前列腺癌。能够延长4个月生命，但费用需要93,000美元PLX4032，一个肿瘤靶向药品，能够延长晚期黑色素瘤患者生存时间癌症治疗的过去现状和未来第27页抗肿瘤药品发展简史1942年氮芥50年代烷化剂和抗代谢物（氨基蝶呤、5-FU、6-巯基嘌呤、MMC、溶肉毒素60-70年代抗生素（博来霉素、丝裂霉素、阿霉素）抗代谢药（阿糖胞苷、FT-207)植物药（长春花碱、长春新碱、鬼臼乙叉甙、喜树碱）其它：顺铂80年代蒽环类：表阿霉素、吡柔比星铂类化合物：卡铂、奥沙利铂、草酸铂喜树碱衍生物：羟基喜树碱90年代微管稳定剂：紫杉醇、紫杉特尔拓扑异构酶I抑制剂：拓扑肯特、伊利诺肯特代以来针对肿瘤发生发展过程分子靶点药品：激酶及其信号转导通路分子抑制剂、新生血管生成抑制剂、细胞周期阻滞剂、抗转移药品等癌症治疗的过去现状和未来第28页细胞毒药品vs分子靶向药品细胞毒药品定义：以DNA、RNA和微管蛋白等对细胞死攸关共有组分为靶点特点：当前肿瘤治疗药品主体，同时作用于肿瘤细胞和正常细胞，对实体瘤疗效差、毒副作用大、耐药性分子靶向药品定义：靶向与正常细胞和肿瘤细胞中差异巨大调控细胞增殖生长关键分子及其信号转导通路抗肿瘤药品特点：当前肿瘤药品研发主要方向，特异作用于肿瘤细胞，选择性高、毒性低癌症治疗的过去现状和未来第29页抗肿瘤药新靶点研究传统药品作用靶点：核酸、特定酶、微管蛋白、激素。生物技术药品作用靶点。分子靶向药品分类：细胞信号转导--蛋白酪氨酸激酶抑制剂--丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂--PI3K-AKT-mTOR信号通路--MAPK信号通路DNA损伤修复系统泛素化-蛋白酶体系统肿瘤新生血管生成表观遗传修饰系统细胞外基质肿瘤代谢细胞周期肿瘤疫苗癌症治疗的过去现状和未来第30页肿瘤治疗为何会失败？肿瘤对初始有效治疗产生耐药耐药性产生主要是因为癌细胞在遗传表型上改变药品分子经过浆膜转移能力丢失

产生将药品泵出浆膜能力

取得了代谢药品能力

中和药品

加速破坏DNA分子修复肿瘤耐药机制：基于肿瘤细胞机制：细胞内药品浓度降低；药品被囊泡捕捉、外泌；药品活性降低；药品或其中间产物失活加紧；对药品毒性、损害抵抗力增强；药品靶点改变基于宿主依赖性机制：解剖学上药品屏障；宿主-药品相互作用造成在正常组织中药品失活增加、活化降低癌症治疗的过去现状和未来第31页肿瘤治疗失败最主要原因是？全部物质都是有毒，没有毫无毒性物质。正确药品剂量决定论它是毒物还是有治疗作用患者不耐受？肿瘤异质性？转移与复发？患者心理瓦解？失去有效免疫监视？过分治疗？癌症治疗的过去现状和未来第32页肿瘤合理治疗挑战与机遇何时才能治愈肿瘤？肿瘤遗传组不稳定，造成基因突变，产生新生长信号、耐药等。肿瘤存在多通路生长增殖调控环路，复杂抗凋亡调控路径肿瘤干细胞对现有治疗不敏感及对复发潜在威胁肿瘤与基质细胞异质相互间作用没有合理反应人类肿瘤动物模型，包含：不能表示真实肿瘤模型，药品代谢动力学和药效动力学等；更主要是，动物模型根本不可能表示人类肿瘤患者精神、情感等方面反应（身体有病，心能承受；心灵忧伤，谁能承担）癌症治疗的过去现状和未来第33页准确诊疗是否能够根治肿瘤？有效治疗方法发展和临床应用依赖于疾病准确诊疗肿瘤标志物：能够帮助临床医生区分真正需要强势治疗和可被忽略或定时监测症状和进展肿瘤区分对治疗敏感和不敏感肿瘤一样主要癌症治疗的过去现状和未来第34页肿瘤是否也有精准治疗一说？有效治疗方法发展和临床应用依赖于疾病准确诊疗功效基因组学，蛋白质组学（肿瘤或血清蛋白质表示谱）等技术长久目标是将每一患者肿瘤归类于某一特定亚型，并应用已经证实对这一肿瘤亚型有效药品或方法进行治疗。量体裁衣地选择药品治疗方法，能在一个准确选择患者人群中产生很高药品反应率癌症治疗的过去现状和未来第35页量体裁衣地选择药品治疗方法，能在一个准确选择患者人群中产生很高药品反应率。不过，能否控制肿瘤复发？再次治疗效果怎样？肿瘤治疗再思癌症治疗的过去现状和未来第36页临床上，医生对癌症患者是否治疗过分？肿瘤治疗再思癌症治疗的过去现状和未来第37页一个癌症患者需要什么样治疗对于癌症高发年纪（60岁及以上），假如苦苦与癌症抗争了3-4年，无癌生活5-10年后逝世……一名年轻癌症患者，经手术后化疗，5年追踪，一切检验指标正常。但患者一直处于肿瘤复发忧虑当中……癌症治疗的过去现状和未来第38页改变与癌症关系：生活完全被医药、医生取代？Apatientmeans…?治什么叫治愈肿瘤：医学？身体？精神？心理？家庭？社会？作为一个完整个体，除了医疗，还有别吗？抗击癌症战争，实质上是？？一个癌症患者需要什么样治疗癌症治疗的过去现状和未来第39页NanjingUniversity癌症预防一旦肿瘤发生了侵袭并开始转移后，用化疗和放疗伎俩来去除它们是无所作为。肿瘤预防最终将使疾病相关死亡率更显著地下降癌症治疗的过去现状和未来第40页NanjingUniversitySomevirusesorbacteriaHeredityDietHormonesRadiationSomechemicals癌症预防CancervirusesorbacteriaCarcinogenicradiationCarcinogenicchemicals癌症治疗的过去现状和未来第41页NanjingUniversity可能增加癌症风险原因：饮食酒精运动肥胖环境原因确切增加癌症风险原因烟草感染射线免疫抑制剂人类能够从哪几个方面来进行有效癌症预防？癌症治疗的过去现状和未来第42页15x10x5xNon-smokerCigarettesSmokedperDayLungCancerRiskIncreaseswithCigaretteConsumptionLungCancerRisk01530生活习惯：禁烟癌症治疗的过去现状和未来第43页NoninfectedwomenHPVInfectionIncreasesRiskforCervicalCancerCervicalCancerRiskLowHighWomeninfectedwithHPV防止癌相关病毒癌症治疗的过去现状和未来第44页生活习惯：防止过量日光照射癌症治疗的过去现状和未来第45页NanjingUniversityIonizingradiationmaybeusedtotreatothercancers,butthismay,insomecases,induceasecondformofcancerOnereportestimatesthatapproximately29,000futurecancerscouldberelatedtotheapproximately70millionCTscansperformedintheUSin医疗预防：防止过量医学射线癌症治疗的过去现状和未来第46页SomeCarcinogensintheWorkplace环境：防止接触致癌性化学物质砷石棉苯铬氯乙烯煤烟氡萘胺癌症治疗的过去现状和未来第47页1930IncidenceofMostCancersYear199019701950环