肝功能不全病理学专家讲座

第十五章肝功效不全肝功能不全病理学第1页概述1肝性脑病2肝肾综合征3目录肝功能不全病理学第2页第一节概述肝脏大致解剖图肝功能不全病理学第3页消化与吸收功效：胆汁对脂肪消化和吸收代谢功效：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功效：氨、药品、毒物维持机体凝血及免疫功效：凝血因子、免疫球蛋白、补体肝脏功效肝功能不全病理学第4页一、肝脏疾病常见病因和机制致病原因病因及疾病生物性原因甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性原因杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药品；慢性酒精中毒遗传性原因肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性原因原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性原因饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等肝功能不全病理学第5页二、肝脏细胞与肝功效不全肝小叶结构肝功能不全病理学第6页肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉肝功能不全病理学第7页肝细胞电镜模式图肝功能不全病理学第8页肝功效不全(hepaticinsufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功效黄疸、出血、继发性感染、肾功效障碍、肝性脑病肝功能不全病理学第9页（一）肝细胞损害与肝功效障碍代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活降低，糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成降低，运载蛋白功效障碍肝功能不全病理学第10页葡萄糖耐量试验：受检者口服一定量葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不显著病人采取该试验来诊疗有没有糖代谢异常。

糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不显著，耐量曲线平坦。多见于内分泌功效低下，如甲状腺功效低下、肾上腺皮质功效低下和垂体功效低下。

肝功能不全病理学第11页水电解质代谢紊乱

肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；

③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP降低）电解质代谢紊乱：①低钾血症（醛固酮）；②低钠血症（ADH）肝功能不全病理学第12页肝硬变时肝腹水发生机制肝功能不全病理学第13页胆汁分泌和排泄障碍

胆红素摄取、运载、酯化、排泄障碍可造成高胆红素血症或黄疸胆汁酸摄入、运载或排泄障碍可造成肝内胆汁淤积肝功能不全病理学第14页凝血功效障碍：肝功效严重障碍可诱发DIC生物转化功效障碍药品代谢障碍，易发生药品中毒解毒功效障碍，毒物入血增多激素灭活功效减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）肝功能不全病理学第15页（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

kupffer细胞功效障碍可造成肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功效下降2.内毒素去除降低1.产生活性氧2.产生各种细胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引发凝血肝功能不全病理学第16页（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调整肝窦血流。

失去脂肪滴，并增殖表示平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量I型胶原纤维基质金属蛋白酶(MMP)表示降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表示增强星形细胞被活化肝功能不全病理学第17页（四）肝窦内皮细胞与肝功效障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调整蛋白表示低下，抗凝活性低；经过小孔调整血液-肝细胞间物质交换。介导Kupffer细胞与内皮细胞黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞黏附

产生一些生物活性物质和细胞因子，造成肝细胞损害肝功能不全病理学第18页（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功效障碍肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状关键小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等关键小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用肝功能不全病理学第19页【肝性脑病，hepaticencephalopathy】是指继发于严重肝脏疾患中枢神经系统机能障碍所展现精神、神经综合症。第二节肝性脑病肝功能不全病理学第20页一、肝性脑病病因与分类病因机理分类急性严重肝病肝脏不能处理毒性代谢产物内源性脑病慢性肝病伴门-体分流毒性产物绕过肝脏外源性脑病肝功能不全病理学第21页物质代谢障碍凝血功效障碍免疫功效障碍黄疸生物转化障碍早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随即（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态

肝性脑病分期肝功能不全病理学第22页二、肝性脑病发病机制

急性或慢性肝细胞功效衰竭，肝脏功效失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞代谢和功效障碍。◆氨中毒学说◆假性神经递质学说◆血浆氨基酸失衡学说◆γ－氨基丁酸学说肝功能不全病理学第23页1.生理情况下体内氨起源①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨②自血液弥散至肠腔尿素分解产氨③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨去除

①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外②肾小管上皮产氨与H+

结合成胺盐排出（一）氨中毒学说

NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性肝功能不全病理学第24页②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-粪

鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others

正常人血氨起源与去路NH3肝功能不全病理学第25页肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP肝功能不全病理学第26页产生增多①肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑→分解蛋白质↑→产氨↑↑②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑④肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤肾脏产生少许氨⑥肠道pH影响血氨增高原因pH↑pH↓NH4+NH3肝功能不全病理学第27页氨去除不足

①

代谢障碍造成鸟氨酸循环ATP不足

②鸟氨酸循环酶活力降低③门体分流不经过肝脏血氨增高原因肝功能不全病理学第28页

①-酮戊二酸消耗→参加三羧酸循环量降低→ATP↓②NADH消耗，妨碍呼吸链递氢过程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成降低→ATP↓④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP1干扰脑能量代谢血氨增多引发肝性脑病机制NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP肝功能不全病理学第29页2脑内神经递质改变①兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱降低②抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

肝功能不全病理学第30页3氨对神经细胞膜抑制作用①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶活性②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞肝功能不全病理学第31页（二）假性神经递质学说因为假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动传递发生障碍，从而引发神经系统功效障碍而造成昏迷。肝功能不全病理学第32页脑干网状结构上行激动系统功效

◆维持大脑皮质兴奋性

◆睡眠周期与醒觉网状结构神经递质

◆乙酰胆碱

◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸肝功能不全病理学第33页假性神经递质生成路径假性神经递质：肝功效障碍时体内产生一类与正常神经递质结构相同，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。肝功能不全病理学第34页（三）血浆氨基酸失衡学说特征：

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支链氨基酸（BCAA)降低

缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸

原因及机制：胰高血糖素↑→增强组织蛋白分解代谢肝功效障碍芳香族氨基酸释放入血芳香氨基酸降解降低胰岛素↑→组织摄取和利用支链氨基酸↑肝功能不全病理学第35页苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa肝功能不全病理学第36页

5-羟色胺是中枢神经系统中一个抑制性递质，是去甲肾上腺素拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引发睡眠，故认为它可能是引发肝性昏迷一个主要原因。

肝功能不全病理学第37页（四）GABA学说谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶与突触后膜GABA受体结合---细胞外氯离子内流—神经原出现超极化抑制昏迷肝去除能力↓GABA抑制中枢神经系统功效血脑屏障肝功能不全病理学第38页1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短链脂肪酸-----8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物质甲基吲哚与吲哚毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸（五）其它神经毒质在肝性脑病发病中作用肝功能不全病理学第39页毒性协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸协同增强毒性氨与GABA协同作用

氨抑制GABA转氨酶活性GABA氨与氨基酸百分比失调

高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA

、AAA

肝功能不全病理学第40页当前观点肝性脑病发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，尤其是高血氨致病性非常主要肝功能不全病理学第41页氮负荷增加：

高蛋白摄入，消化道出血，肾功效不全血脑屏障通透性增强：

缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强

镇静剂，麻醉剂，止痛剂等三、肝性脑病诱发原因肝功能不全病理学第42页四、肝性脑病防治病理生理基础(一)去除诱因严格限制蛋白质摄入量预防食道下端静脉破裂出血慎用镇静剂和麻醉剂保持大便通畅