医学宣讲医学知识宣讲

第一篇药品制剂基本理论

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医学宣讲医学知识宣讲1/42第二章药品溶液形成理论第一节药用溶剂种类及性质（掌握）第二节药品溶解度与溶出速度（掌握）第三节药品溶液性质与测定方法（了解）医学宣讲医学知识宣讲2/42第一节药用溶剂种类及性质

药品溶液形成是制备液体制剂基础，以溶液状态使用制剂：注射剂（包含高分子溶液注射剂）内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；医学宣讲医学知识宣讲3/42一、药用溶剂种类（一）水水是最惯用极性溶剂，理化性质稳定，生理相容性好，依据制剂需要制成【纯化水、注射用水、无菌注射用水】

（二）非水溶剂醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；烃类；亚砜类医学宣讲医学知识宣讲4/421.醇与多元醇类

乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丁醇和苯甲醇等,能与水混溶。2.醚类四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等,能与乙醇、丙二醇和甘油混溶。3.酰胺类二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等,能与水和乙醇混溶。4.酯类三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆寇酸异丙酯等。5.植物油类花生油、玉米油、芝麻油、红花油等。6.亚砜类二甲基亚砜,能与水和乙醇混溶。常见非水溶剂：医学宣讲医学知识宣讲5/42二、药用溶剂性质溶剂极性大小常以介电常数和溶解度参数衡量。

（一）介电常数(dielectricconstant)溶剂介电常数表示在溶液中将相反电荷分开能力，它反应溶剂分子极性大小。介电常数借助电容测定仪，经过测定溶剂电容值C求得（故又称“电容率”）：ε=C/C0介电常数大溶剂极性大，介电常数小极性小。医学宣讲医学知识宣讲6/42表2-1物质溶解性与溶剂介电常数溶剂溶剂近似介电常数适宜溶质水80无机盐,有机盐二醇类50糖,鞣质甲醇、乙醇30蓖麻油,蜡醛,酮,氧化物20树脂,挥发油己烷,苯,乙醚,石油醚5脂肪,汽油矿物油、植物油0石蜡,烃类溶剂极性递减溶质水溶性递

减

医学宣讲医学知识宣讲7/42溶解度参数是表示同种分子间内聚力，也是表示分子极性大小一个量度。溶解度参数越大，极性越大。

i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；

i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/2

两组分溶解度参数越靠近，越能互溶。因为整个生物膜i平均值(21.07±0.82）与正辛醇i值(21.07)靠近，因而正辛醇惯用来模拟生物膜相求分配系数一个溶剂。

（二）溶解度参数(solubilityparameter)医学宣讲医学知识宣讲8/42第二节药品溶解度与溶解速度（一）药品溶解度表示方法溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解最大药量。三种表示方法：1.溶解度惯用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质最大克数来表示；2.溶解度也可用物质摩尔浓度mol/L表示。3.《中国药典》药品溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶（详见表2-4）。一、药品溶解度医学宣讲医学知识宣讲9/42各国药典中常以近似溶解度术语表示：药品溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(TheMerkIndex)、专门性溶解度手册等。微溶以下吸收就差医学宣讲医学知识宣讲10/42（二）溶解度测定方法1.药品特征溶解度及测定方法药品特征溶解度（intrinsicsolubility）是指药品不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液浓度，是药品主要物理参数之一。表示——S0，口服药品<1mg/ml则难吸收。对新化合物而言更有意义。医学宣讲医学知识宣讲11/42特征溶解度测定方法——依据相容原理图在测定数份不一样程度过饱和溶液情况下，将配制好溶液恒温连续振荡到达溶解平衡，离心或过滤，取上清液并适当稀释，测定药品在饱和溶液中浓度。以测得药品溶液浓度为纵坐标，药品质量/溶剂体积比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即药品特征溶解度。医学宣讲医学知识宣讲12/422.药品平衡溶解度及测定方法药品溶解度数值多是（表观）平衡溶解度（equilibriumsolubility），测量详细方法是：取数份药品，配制从不饱和溶液到饱和溶液系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，测定药品在溶液中实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线转折点A，即为该药品平衡溶解度。医学宣讲医学知识宣讲13/42平衡溶解度测定曲线★★★★★★★C00S0SA平衡溶解度实际浓度配制浓度常见药品75%是弱酸，20%弱碱，应分别在弱酸弱碱中才能准确测定，即便如此，要完全排除溶剂影响也是不轻易。医学宣讲医学知识宣讲14/42注意事项：不论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体温（37℃）两种条件下进行如考查pH对溶解度影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统测定应恒温搅拌并考虑不一样药品到达溶解平衡时间取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶药品。医学宣讲医学知识宣讲15/42氢键对药品溶解度影响较大①药品与溶剂间成氢键→极性溶剂中溶解度↑

极性溶剂中溶解度↓

②药品分子内成氢键

非极性溶剂中溶解度↑有机弱酸弱碱药品→可溶性盐→溶解度↑难溶性药品→引入亲水基团→水中溶解度↑（三）影响药品溶解度原因及增加药品溶解度方法1.药品分子结构——相同相溶（总标准）医学宣讲医学知识宣讲16/422.溶剂化作用和水合作用药品离子水合作用与离子性质相关，阳离子和水之间作用力很强，普通单价阳离子结合4个水分子。药品溶剂化是溶剂分子经过它们与离子相互作用，而累积在离子周围过程。该过程形成离子与溶剂分子络合物，并放出大量热，影响药品在溶剂中溶解度（影响水化作用）。

医学宣讲医学知识宣讲17/42多晶型现象（polymorphism）:一个物质能以两种或两种以上不一样晶体结构存在现象,又称同质多象或同质异象。只限于结晶物质范围，不包含非晶质和液体、气体中异构现象。组成相同、晶体构型不一样物质叫作多晶型体，它们可经过相变而彼此转变。晶型不一样，造成晶格能不一样，药品熔点、溶解速度、溶解度也不一样。溶解度和溶解速度由小到大次序：

稳定晶型＜亚稳定晶型＜无定型

（如VB2）3.

多晶型影响医学宣讲医学知识宣讲18/424.溶剂化物（solvate）药品在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型发生改变，形成药品溶剂化物。当溶剂为水时称为水合物。药品经溶剂化后，溶出速率将发生改变，普通溶出速率大小次序为：有机溶剂化物>无水物>水合物。如，琥珀酸磺胺嘧啶医学宣讲医学知识宣讲19/425.粒子大小影响可溶性药品：粒子大小对溶解度影响不大。难溶性药品：粒径＞2μm时，粒径对溶解度无影响；粒径0.1~100nm，溶解度随粒径减小而增加。用Ostwald-Freundlich方程描述难溶性药品与粒子大小关系。

医学宣讲医学知识宣讲20/426.温度影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs>0，还是放热△Hs<0。

△Hs>0，溶解度随温度升高而升高；△Hs<0，溶解度随温度升高而降低。药品溶解过程中，溶解度与温度关系式：

lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)

式中：S1

、S2—分别在温度T1和T2下溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。医学宣讲医学知识宣讲21/42pH影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解度受pH影响很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)

弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)同离子效应：若药品解离型或盐型是限制溶解组分，则其在溶液中相关离子浓度是影响该药品溶解度大小决定原因。普通向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。7.pH与同离子效应医学宣讲医学知识宣讲22/42混合溶剂：指能与水任意百分比混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药品溶解度溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇可与水组成混合溶剂。潜溶剂：混合溶剂中各溶剂在某一百分比时，药品溶解度出现极大值溶剂(cosolvent)。潜溶剂机理：（1）两溶剂之间发生氢键缔合（2）改变了溶剂介电常数8.混合溶剂影响医学宣讲医学知识宣讲23/42（1）助溶剂：加入第三种物质时,可增加难溶性药品在溶剂中溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物。机理：可溶性络合物、复盐或缔合物（复杂，不确定）分类：有机酸及其盐类：苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。酰胺类：如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。举例：9.

添加物影响医学宣讲医学知识宣讲24/42（2）加入增溶剂：增溶(solubilization)是指一些难溶性药品在表面活性剂作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液过程。含有增溶能力表面活性剂称为增溶剂，被增溶物质称为增溶质。对于以水为溶剂药品，增溶剂最适HLB值为15~18。惯用增溶剂为聚山梨酯类（吐温）和聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽）。医学宣讲医学知识宣讲25/42增溶方式

a

内部溶解型

b

交织插入型

c

表面吸附型

d

外壳溶解型苯、甲苯水杨酸

对羟基苯甲酸

医学宣讲医学知识宣讲26/42每1g增溶剂能增溶药品克数称增溶量。增溶剂使增溶制剂含有很好稳定性：①可预防药品被氧化，药品因为嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护；②可预防药品水解，可能是因为胶束上电荷排斥或胶束妨碍了催化水解

H+或OH-靠近药品缘故。医学宣讲医学知识宣讲27/42①增溶剂种类：种类不一样，其增溶量不一样。同系列增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；对强极性或非极性溶质，非离子型增剂剂HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性低药品，结果则相反。

如吐温20与吐温80（表3-2）影响增溶原因：医学宣讲医学知识宣讲28/42②药品性质增溶剂种类和浓度一定时，同系物药品分子量愈大，增溶量愈小。③加入次序普通先将药品与增溶剂混合，再加水稀释。④增溶剂量若配比不妥则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。（甲酚皂溶液制备是常见现象）医学宣讲医学知识宣讲29/42二、药品溶出速度药品溶出速度：指单位时间药品溶解进入溶液主体量。溶出过程包含溶解--扩散两个连续过程，固体药品溶出速度主要受扩散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)→dC/dt=(D/Vh)S(Cs-C)

（一）药品溶出速度医学宣讲医学知识宣讲30/42dC/dt=KS(Cs-C)→dC/dt=(D/Vh)S(Cs-C)

式中，K为溶出速率常数；Cs—固体表面饱和层浓度；C—t时刻主体中药品浓度；D—溶质在溶出介质中扩散系数；Ｖ—溶出介质体积；h—扩散层厚度。当Cs＞＞C（即C低于0.1Cs）时，认为是漏槽条件。溶液主体扩散层饱和层固体医学宣讲医学知识宣讲31/42用Noyes-Whitney方程分析主要影响原因：dC/dt=(D/Vh)S(Cs-C)

固体粒径与表面积温度溶出介质性质溶出介质体积扩散系数（与溶剂黏度及药品分子大小相关）扩散层厚度（搅拌）片剂、胶囊剂等剂型溶出，还受处方中加入辅料以及溶出速度测定方法相关。（二）影响药品溶解速度原因和增加溶解速度方法医学宣讲医学知识宣讲32/42第三节药品溶液性质与测定方法半透膜溶剂侧溶剂透过半透膜进入溶液侧，最终到达渗透平衡时两侧所产生压力差即为溶液渗透压(osmoticpressure)。其大小反应是溶液中各种溶质对渗透压贡献总和。渗透压单位以渗量Osm表示，1Osm是6.022×1023个粒子在1L水中存在浓度。通惯用每千克溶剂中溶质毫渗透压摩尔来表示豪渗透压摩尔浓度（即，mOsmoL/kg）渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型含有主要意义。一、药品溶液渗透压（一）渗透压医学宣讲医学知识宣讲33/42用冰点降低法—间接求得渗透压毫渗透压摩尔浓度比：指供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液毫渗透压摩尔浓度比率。其测定：

毫渗透压摩尔浓度比=OT/OS

式中：OT—测得药品溶液渗透摩尔浓度；

OS—测得标准液0.9%NaCl溶液渗摩尔浓度。渗透压比＝1为等渗溶液,＞1时为高渗溶液,＜1时低渗溶液。（二）渗透压测定方法医学宣讲医学知识宣讲34/42（一）药品溶液pH1.生物体内不一样部位pH血清和泪液pH约为7.4，胰液pH约为7.5~8.0，胃液pH约为0.9~1.2，胆汁pH约为5.4~6.9，血浆pH为7.4，普通血液pH低于7.0或超出7.8会引发酸中毒或碱中毒，应防止将过高pH或过低pH液体输入体内。二、药品溶液pH与pKa值测定医学宣讲医学知识宣讲35/422.药品溶液pH药品溶液pH偏离体液正常pH太远时，轻易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口溶液时，必须注意药液pH。普通注射液pH应在4.0~9.0范围内，不然将引发疼痛和组织坏死；滴眼液pH应为6.0~8.0。采取pH应考虑pH对药品稳定性与药品溶解性影响。医学宣讲医学知识宣讲36/423.