盐酸曲美他嗪片根克通

盐酸曲美他嗪片

（根克通）

学术推广会盐酸曲美他嗪片根克通第1页瑞阳制药有限企业热烈欢迎各位领导教授光临盐酸曲美他嗪片根克通第2页主要内容瑞阳制药有限企业企业介绍产品介绍：根克通——盐酸曲美他嗪片盐酸曲美他嗪片根克通第3页企业概况

瑞阳制药有限企业位于山东省淄博市沂源县城。前身为山东沂蒙新华制药厂，始建于1966年，是山东省第一家粉针剂生产厂家。

1998年企业改制，组建更名为山东瑞阳制药有限企业，企业规模属大型二级企业。

年9月在新加坡上市，年6月更名为瑞阳制药有限企业。

厂区一角

企业现有总资产30亿余元，占地面积52万平方米，员工4000余人。盐酸曲美他嗪片根克通第4页中国全部医药工业企业第26位（见于工业和信息化部颁布《中国医药统计年报》）；中国化学药品工业企业第20位（见于工业和信息化部颁布《中国医药统计年报》）；中国经典医院用药金额位居全国第21位（见于第62届中国国际医药春季交易会《化学制药行业产销形势分析》）。行业地位盐酸曲美他嗪片根克通第5页生产规模认证情况

18个生产车间全部经过国家药品GMP认证；企业经过IS09001、ISO14001和OHS18001国际质量、环境、职业健康安全管理体系认证。产品类型原料药、粉针剂、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、小容量注射剂、口服液、栓剂、合剂等十大剂型350多个品种规格。进入基本药品目录品种有42种；现有医保目录中，瑞阳有230多个品种规格产品。年生产能力原料药1600吨以上，其中头孢类原料药1000吨；粉针（冻干）剂20亿瓶以上；小容量注射剂2亿支以上；片剂20亿片以上；胶囊剂10亿粒以上；颗粒剂1亿袋以上；栓剂1000万粒以上；合剂500万瓶以上。盐酸曲美他嗪片根克通第6页研发实力药品研究所山东大学瑞阳药品研究所美国乔治敦大学瑞阳药品研究所瑞阳上海药品研究所清华大学山东大学沈阳药科大学天津大学上海医工院山东医科院等３0多家合作合作院校取得结果企业先后负担国家、省、市各类计划项目10项，取得60余项专利证书、60多个新药证书结果产品注射用美洛西林钠制剂及原料药等7个产品经过了山东省科技结果判定，有4项填补国内空白，新药葛根汤颗粒被认定为“国家重点新产品”。企业青霉素半合抗粉针制剂分装水平、中药提取水平和头孢类原料药合成技术均到达国内领先水平。盐酸曲美他嗪片根克通第7页完善销售网络

新产品不停上市以及规范市场运作，使我们企业含有较强市场竞争力，产品销往全国29个省市、自治区，并远销德国、土耳其等30多个国家，取得了良好信誉。盐酸曲美他嗪片根克通第8页

销售收入

实现销售收入34.7亿元，利税5.1亿元，利润2.7亿元

实现销售收入25.11亿元，利税3.77亿元，利润2.03亿元

实现销售收入40亿余元，利税6亿余元，利润3.4亿元盐酸曲美他嗪片根克通第9页RationaleforametabolicapproachtoIschemicHeartDisease优化心肌能量代谢治疗缺血性心脏病曲美他嗪片

Trimetazidine根克通®

盐酸曲美他嗪片根克通第10页主要内容代谢特点作用机理临床研究临床使用盐酸曲美他嗪片根克通第11页

“心脏不但是一个泵，而且是一个需要经过代谢取得能量器官，代谢性疾病——心肌缺血，需要用理想代谢方案治疗。”—— OpieL.

心肌缺血系列改变：发作心绞痛只是浮出水平面冰山顶端，而最早期缺血改变是代谢改变。参考文件：Opie.L.Lancet1999,353:768-769盐酸曲美他嗪片根克通第12页正常心肌代谢特点LopaschukGD,StanleyWC.Circulation.1997;95:313-315.盐酸曲美他嗪片根克通第13页两条路径产能耗氧比葡萄糖 6 36 6O2Cost ATP ATP/O2游离脂肪酸 26 130 5盐酸曲美他嗪片根克通第14页每消耗1个O2分子葡萄糖vs游离脂肪酸

6ATPvs5ATP消耗一样氧,葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高12%---28%所以相对游离脂肪酸路径而言，葡萄糖氧化路径是一个更高效供能路径。盐酸曲美他嗪片根克通第15页缺血时心肌细胞代谢特点StanleyWC,LopaschukGD,HallJL,McCormackJG.CardiovascRes.1997;33:243-257.OlivierMF,OpieLH.Lancet.1994;343:155-158.盐酸曲美他嗪片根克通第16页

葡萄糖氧化路径是高效产ATP路径，所以在O2有限情况下为了生成更多能量

应该促进葡萄糖氧化，抑制游离脂肪酸氧化，以利用有限氧生成更多ATP.盐酸曲美他嗪片根克通第17页

能否找到一个药品

●降低脂肪酸氧化

●

刺激葡萄糖氧化优化心肌能量代谢治疗心肌缺血盐酸曲美他嗪片根克通第18页RationaleforametabolicapproachtoIschemicHeartDisease优化心肌能量代谢治疗缺血性心脏病曲美他嗪片

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盐酸曲美他嗪片根克通第19页曲美他嗪:独特代谢作用机制盐酸曲美他嗪片根克通第20页曲美他嗪：独特代谢作用机制抑制更耗氧游离脂肪酸氧化,促进葡萄糖氧化,

利用有限氧，产生更多ATP,增加心脏收缩功效降低缺血再灌注时细胞内离子改变 ·降低酸中毒 ·降低钙离子过载增加细胞膜磷脂合成ElBanani,BernardM,BaetzD,etal.CardiovascRes.;47:637-639.基于优化线粒体能量代谢心肌细胞保护作用盐酸曲美他嗪片根克通第21页作用特点曲美他嗪经过保护细胞在缺血或缺氧情况下能量代谢，阻止细胞内ATP水平下降，从而确保了离子泵正常功效和透膜钠-钾流正常运转，维持细胞内环境稳定。曲美他嗪不影响心肌对氧供需，并直接作用于缺血细胞而不引发显著血流动力学改变，保护细胞收缩功效，限制氧自由基造成细胞溶解和内膜损伤，因而减轻心肌再灌注损伤，缩小试验性心肌梗死面积，改进缺血性心脏病所致心功效不全。曲美他嗪增加冠脉血流贮备，延迟运动诱发缺血发生。-限制血压快速波动而心率没有显著改变。-显著降低心绞痛发作频率。-显著降低硝酸甘油消耗量。盐酸曲美他嗪片根克通第22页

传统概念改进血液动力学当代概念改进代谢活动——1860——1960——1970——1990

硝酸酯类ß-阻滞剂钙离子拮抗剂代谢类药品

一个新治疗方案盐酸曲美他嗪片根克通第23页曲美他嗪:权威推荐美国心脏病学会（ACC）美国心脏协会(AHA）美国医师协会-美国内科协会（ACP-ASIM）欧洲心脏病学会（ESC）《稳定型心绞痛治疗指南》

唯一明确推荐代谢类药品

盐酸曲美他嗪片根克通第24页代谢类药品

(曲美他嗪)经过抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖代谢治疗心肌缺血。曲美他嗪抗心绞痛疗效已被证实,鉴于其作用不是经过心率和血压下降实现（从根本上不一样于血液动力学药品），完全能够与血液动力学药品适用。曲美他嗪已经有多年应用经验。药品治疗改进症状及改进缺血提议使用代谢类药品(曲美他嗪),作为联适用药或单药治疗冠心病心绞痛。TheEuropeanSocietyofCardiologyGuidelinesonthemanagementofstableanginapectoris,TheEuropeanSocietyofCardiology,EuropeanHeartJournal()27,1341--1381盐酸曲美他嗪片根克通第25页代谢性药品：曲美他嗪经过调整心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，改进心肌缺血及左心功效，缓解心绞痛。可与β受体阻滞剂等抗心肌缺血药品联用或作为传统药品不能耐受时替换治疗。

《慢性稳定性心绞痛诊疗与治疗指南》

中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会曲美他嗪是唯一明确推荐代谢类药品Ref:中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊疗与治疗指南，中华心血管病杂志，:35(3):195-206年3月公布盐酸曲美他嗪片根克通第26页

曲美他嗪（根克通）临床应用意义：※从临床应用角度出发，曲美他嗪是经过代谢路径治疗心肌缺血药品。※它不一样于硝酸酯类、β-阻滞剂和钙拮抗剂（增加冠脉血流，降低氧耗，降低心肌收缩力.HR.BP.降低回心血量），它不改变血流动力学参数。盐酸曲美他嗪片根克通第27页曲美他嗪适应症冠心病心绞痛心肌炎心力衰竭心肌梗塞冠脉功效不全各种病因所致左心功效不全眩晕耳鸣辅助治疗盐酸曲美他嗪片根克通第28页盐酸曲美他嗪临床应用：急性心肌梗死再灌注：改进心肌再灌注，促进心功效恢复，降低并发症，有利于预后。急性心肌梗死溶栓再通：能缩小梗死面积，减轻再灌注损伤，保护心脏功效。冠心病伴糖尿病心力衰竭：长久服用曲美他嗪可使心功效显著改进，生活质量显著提升。慢性心力衰竭：改进患者心脏收缩功效，降低心律失常发生，显著提升运动耐量。急性病毒性心肌炎：改进患者心悸、胸闷等症状。盐酸曲美他嗪片根克通第29页盐酸曲美他嗪临床应用：血运重建术再发心绞痛：曲美他嗪能缓解症状，而且耐受性十分出众。缺血性心肌病糖尿病患者：曲美他嗪能够改进左心室收缩功效。运动诱导性心肌缺血：曲美他嗪能减轻运动诱发心肌缺血，并增强左心功效。缺血性扩张型心肌病：曲美他嗪起到心脏保护作用，改进左心功效，且耐受性好。经皮腔内冠脉成形术：术前数天给予曲美他嗪预处理治疗，能够预防与缺血相关损伤心脏保护作用。冠脉搭桥手术：术前数天给予曲美他嗪预处理治疗，遇有保护心肌预防保护作用。发生缺血再灌注损伤作用。盐酸曲美他嗪片根克通第30页曲美他嗪

临床疗效及安全性盐酸曲美他嗪片根克通第31页主要单位：朱文玲教授中国协和医科大学北京协和医院协作单位：中国人民解放军总医院（北京301医院）上海新华医院上海市第六人民医院武汉华中科技大学同济医院

广东省人民医院曲美他嗪治疗冠心病合并左心功效不全

疗效及安全性研究Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功效不全病人疗效研究，中华心血管病杂志.933(9):793-795冠心病合并左心功效不全盐酸曲美他嗪片根克通第32页曲美他嗪治疗冠心病合并左心功效不全

--显著改进心绞痛症状P<0.0001n=60曲美他嗪20mgtid,6个月每七天心绞痛发作次数硝酸甘油使用量P<0.01Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功效不全病人疗效研究，中华心血管病杂志.933(9):793-795冠心病合并左心功效不全盐酸曲美他嗪片根克通第33页606060累计

224Ⅳ

2417Ⅲ

303330Ⅱ

26219Ⅰ

治疗6个月治疗3个月治疗前CCSC

曲美他嗪治疗冠心病合并左心功效不全

--显著改进心绞痛症状Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功效不全病人疗效研究，中华心血管病杂志.933(9):793-795冠心病合并左心功效不全盐酸曲美他嗪片根克通第34页n=60曲美他嗪20mgtid,6个月曲美他嗪治疗冠心病合并左心功效不全

--显著提升左室射血分数左室射血分数(%)P<0.001P=0.0026Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功效不全病人疗效研究，中华心血管病杂志.933(9):793-795冠心病合并左心功效不全盐酸曲美他嗪片根克通第35页606060累计

135Ⅳ

81323Ⅲ

403728Ⅱ

1174Ⅰ

治疗6个月治疗3个月治疗前NYHA

曲美他嗪治疗冠心病合并左心功效不全

--显著改进患者心功效Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功效不全病人疗效研究，中华心血管病杂志.933(9):793-795冠心病合并左心功效不全盐酸曲美他嗪片根克通第36页※显著降低心绞痛发作次数和硝酸甘油使用量※显著改进心绞痛症状※提升冠心病病人左心功效研究结论曲美他嗪：冠心病合并左心功效不全盐酸曲美他嗪片根克通第37页曲美他嗪与美多心安联合治疗心绞痛疗效及安全性评价

TRIMPOLII研究研究设计：多中心、双盲、抚慰剂对照。美多心安50mgbid美多心安50mg+曲美他嗪20mgtid美多心安50mg+抚慰剂tidn=227参考文件：H.Szwedetal.EurHeartJ.;21(suppl363):1921.W0 W12ETETET：运动试验联合阻滞剂盐酸曲美他嗪片根克通第38页运动试验结果至ST段下降1mm时间至心绞痛发作时间P=0.02P<0.01W12-W0 W12-W0抚慰剂 曲美他嗪+ +美多心安 美多心安W12-W0 W12-W0抚慰剂 曲美他嗪+ +美多心安 美多心安联合阻滞剂参考文件：H.Szwedetal.EurHeartJ.;21(suppl363):1921.秒秒盐酸曲美他嗪片根克通第39页临床结果每七天心绞痛发作次数改变率每七天心绞痛发作次数改变率(%)W12-W0P=0.02美多心安美多心安

+

+抚慰剂 曲美他嗪联合阻滞剂参考文件：H.Szwedetal.EurHeartJ.;21(suppl363):1921.盐酸曲美他嗪片根克通第40页

曲美他嗪联合阻滞剂美多心安，较美多心安与抚慰剂联合能显著提升运动耐量。

曲美他嗪联合阻滞剂美多心安，较美多心安与抚慰剂联合显著降低临床心绞痛发作次数。曲美他嗪联合阻滞剂含有完全附加疗效。TRIMPOLII研究结论联合阻滞剂参考文件：H.Szwedetal.EurHeartJ.;21(suppl363):1921.盐酸曲美他嗪片根克通第41页糖尿病合并冠心病治疗背景：糖尿病患者冠心病发病率比普通人群高2-4倍糖尿病患者心肌脂肪酸氧化增加，影响心脏收缩功效糖尿病患者经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）再狭窄机率高糖尿病合并冠心病盐酸曲美他嗪片根克通第42页设计:TRIMPOL-I为多中心,开放研究，700例冠心病患者经过基础治疗后，进入稳定控制期，其中，50例糖尿病合并冠心病患者作为亚组研究。n=700稳定控制期 曲美他嗪20mg，一天三次

W-1 W0 W4ET-1 ET0 ET4临床检验临床检验 临床检验ET：运动试验糖尿病合并冠心病患者用曲美他嗪治疗

抗缺血效果和耐受性TRIMPOL-I亚组研究参考文件：SzwedHetal.ESS,1997;4:237-247盐酸曲美他嗪片根克通第43页运动试验结果3.68.7±138.8363.2±133.5440.2±138.9*8.43±2.38.67±2.49.39±2.5**P<0.01运动连续时间

总做功秒MET参考文件:SzwedH,CardiovascDrugsTher.1999;13:217-222糖尿病合并冠心病盐酸曲美他嗪片根克通第44页运动试验结果288.2±137.9301.6±129.4358.3±145.8*222.7±179.3238.3±171.6400.0±153.0**P<0.01至ST段下降1mm时间至心绞痛发作时间

秒秒参考文件:：SzwedH,CardiovascDrugsTher.1999;13:217-222糖尿病合并冠心病盐酸曲美他嗪片根克通第45页TRIMPOLI-substudy

结论

对有糖尿病冠心病人,传统对血流动力学有影响抗心绞痛药品控制无效时适用代谢类药品曲美他嗪,能够改进心绞痛症状和运动负荷试验结果,且有极好耐受性，能够和胰岛素合并用药，不影响血糖参数。参考文件：SzwedH,CardiovascDrugsTher.1999;13:217-222糖尿病合并冠心病盐酸曲美他嗪片根克通第46页曲美他嗪联合倍他司汀治疗眩晕症临床观察山莨菪碱曲美他嗪+倍他司汀（n=88）治疗期间复方丹参注射液+安定片（n=88）本研究采取随机、对照试验n=176国际医药卫生导报年第16卷第03期IMHGNFebruary，Vol.16No.03盐酸曲美他嗪片根克通第47页国际医药卫生导报年第16卷第03期IMHGNFebruary，Vol.16No.03临床结果P﹤0.01盐酸曲美他嗪片根克通第48页盐酸曲美他嗪经过优化细胞能量代谢，从细胞水平保护缺血脑细胞，发挥抗脑细胞凋亡作用，减轻因中枢神经缺血而产生神经精神症状。盐酸曲美他嗪与倍他司汀联合治疗眩晕症疗效好，无显著不良反应。研究结论盐酸曲美他嗪片根克通第49页曲美他嗪对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌

功效障碍收缩反应作用：一项24个月研究

设计：

200例伴有缺血性左心功效不全和多血管冠心病心绞痛患者随机分为两组，一组在常规治疗基础上口服曲美他嗪(20mg每日3次)，另一组在常规治疗基础上接收抚慰剂，共24个月应用门控单光子发射CT（SPECT）评价曲美他嗪对心肌灌注长久效应；基线和治疗24个月后，全部患者注射(99m)Tc-MIBI(显像剂）进行症状限制性心肺运动试验

参考文件:TaherEl-Kadyetali,AmJCardiovascDrugs

;5(4):271-278NewStudy盐酸曲美他嗪片根克通第50页参考文件：El-Kadyetal,AmJCardiovascDrugs,;5(4):271-278

曲美他嗪显著降低冠心病死亡率NewStudy盐酸曲美他嗪片根克通第51页质量标准

当前，国内生产曲美他嗪厂家中，瑞阳“根克通”执行单独质量标准，与法国施维雅“万爽力”执行质量标准是相同。瑞阳“根克通”和施维雅“万爽力”杂质含量均是：小于0.2%。而国内同产品执行质量标准杂质含量是：小于0.5%