药品设计中的生物药剂学因素专家讲座

14药品设计中生物药剂学原因1药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第1页绪论原料药辅料(Excipients)药品剂型病人服用(局部、全身)片剂、胶囊剂、栓剂、乳膏剂，etc.生物药剂学(biopharmaceutics)：influencingfactors生物利用度(bioavailability):PK&PD2药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第2页合理药品设计，生物药剂学研究①药品物理与化学性质;②给药路径,包含用药部位解剖和生理特征(Eg,口服,局部用药,血管内注射,植入剂，透皮贴剂等);③期望药效学结果（Eg,速效、长期有效）;④药品与赋形剂毒理学、安全性;⑤赋形剂和剂型在药品输送过程中作用；Rational&Logical3药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第3页1、药品吸收限速步骤制剂-药品崩解固体药物颗粒溶解溶液中药物吸收体内药品4药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第4页5药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第5页2、影响药品BA药剂学原因应考虑原因①剂型(eg.溶液剂，混悬剂，栓剂)②药品中辅料特征③药品分子理化性质④药品给药路径。6药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第6页2.1崩解（Disintegration）药典法：免做崩解试验—口含片、咀嚼片、缓控释制剂或需重复起作用药品。BCS一类药品：进行崩解试验，免做溶出试验。7药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第7页固体药物颗粒本体溶液停滞层2.2溶解度和溶出速度(Solubility&dissolution)Noyes-Whitney方程影响原因:①有效药品理化性质②辅料性质③生产工艺。方法与条件FDA：口服固体药品必须进行溶出试验。8药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第8页3、药品物理化学性质pKa值与pH值关系最适稳定性及最终药品溶解性要求。粒子大小影响药品溶解性、溶出速度。多晶型不一样晶型改变药品溶解性、稳定性，晶型间转变。吸湿性吸潮可影响药品物理结构、稳定性。分配系数药品相对亲水亲油特征。亲油性好？辅料间相互作用辅料与药品相容性，辅料中微量元素影响药品稳定性。pH稳定性关系介质pH值影响溶液稳定性。消化道内pH值改变等。9药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第9页溶解度、pH和药品吸收溶解度-pH关系(Solubility-pHprofile)：药品在不一样生理pH值下溶解度。弱酸性、弱碱性药品∝pHvariationinGItract辅料影响：缓释、速释等。

稳定性-pH关系(Stability-pHprofile)：药品在不一样pH值下溶解度。）药品降解反应速度常数对pH值下溶解度。药品在酸碱作用下发生了分解,那么药品在胃肠道中可能也会分解。10药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第10页稳定性、pH和药品吸收稳定性-pH关系(Stability-pHprofile)：药品降解反应速度常数对pH值下溶解度。药品在酸碱作用下发生了分解,那么药品在胃肠道中可能也会分解。红霉素：酸性条件降解，碱性条件稳定。Eg.肠溶性红霉素、难溶性红霉素11药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第11页粒径大小与药品吸收（难溶性药品：崩解剂、表面活性剂等）12药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第12页13药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第13页多晶型、溶剂化物和药品吸收无定形态(Amorphous)，非晶型态；溶剂化物（Hydrate），溶剂或水；去溶剂化物（Desolvate）：自由能大小？14药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第14页多晶型对药品体内药品动力学影响混悬剂中β形态百分数15药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第15页溶剂化物对药品体外释放影响16药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第16页粘合剂:氢氯噻嗪—5%淀粉浆>10%阿拉伯胶>2%PVP

稀释剂:难溶性、小剂量药品——主要崩解剂:润滑剂:硬脂酸镁和滑石粉增粘剂:吸收—胃排空、肠道速度、扩散速度表面活性剂:4、制剂原因影响药品溶解辅料影响(均匀性、成型性、有效性和稳定性)17药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第17页在固体制剂中惯用辅料辅料剂型中性质辅料剂型中性质乳糖稀释剂滑石粉润滑剂磷酸二钙盐稀释剂蔗糖(溶液)粒化剂淀粉崩解剂,稀释剂聚维酮(溶液)粒化剂微晶纤维素崩解剂,稀释剂羟丙甲基纤维素包衣硬脂酸镁润滑剂二氧化钛包衣着色剂硬脂酸润滑剂甲基纤维素包衣或粒化剂氢化植物油润滑剂醋酸邻苯二甲酸纤维素肠溶包衣18药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第18页口服液体制剂中惯用辅料辅料剂型中性质辅料剂型中性质羧甲基纤维素钠混悬剂丙烯乙二醇助溶剂黄原胶混悬剂尼伯金甲酯尼伯金丙酯防腐剂藻酸钠混悬剂蔗糖甜味剂黄原胶树脂触变性混悬剂聚山梨醇表面活性剂维格姆触变性混悬剂芝麻油乳化剂介质山梨醇甜味剂玉米油乳化剂介质乙醇助溶剂，防腐剂19药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第19页辅料对口服药品药动参数影响辅料举例KatmaxAUC崩解剂微晶纤维素,羟甲基淀粉醚钠盐/—润滑剂滑石粉,氢化植物油/—包衣羟丙基纤维素­­—­——肠溶衣醋酸邻苯二甲酸纤维素/—缓释剂甲基纤维素,乙基纤维素/—缓释剂(蜡剂)蓖麻蜡,聚乙二醇/—缓释剂(树脂/黏液)维格姆,黄原胶/—20药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第20页药品间及药品与辅料间相互作用1.胃酸调整:2.络合作用:3.吸附作用:4.固体分散作用:亲水性高分子聚合物5.包合作用:b-环湖精21药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第21页H2-受体拮抗剂—西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁质子泵抑制剂—奥美拉唑、兰索拉唑、洋托拉唑、雷贝拉唑等胃酸分泌胃肠道pH值酮康唑胃肠道吸收22药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第22页肝脏首过效应造成生物利用度低下代表性药品(F<0.5)AlprenololHydralazineNaltrexoneAmitriptylineImipramineNicardipineChlormethiazoleIsoproterenolNicotineChlorpromazineIsosorbidedinitrateNifedipineCytarabineKetamineNitroglycerinDesipramineLabetololPapaverineDextropropoxypheneLidocainePhenacetinDiltiazemLorcainidePentazocineDoxepinMercaptopurinePentoxifyllineDoxorubicinMetoprololPropranololEncainideMorphineScopolamineEstradiolNalbuphineTestosterone5-FluorouracilNaloxoneVerapamil23药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第23页胃小肠Food,particularlyaheavymeal,increasesthegastrictransittimeofsmallpellets()andoflargesingleunits().Incontrast,neitherfoodnorthephysicalsizeofthesolidaffectsthesmallintestinetransittime.Thedatawereobtainedinhealthyyoungadultsusingdrug-freenon-disintegratingmaterials.24药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第24页25药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第25页润滑剂对药品溶出及吸收影响硬脂酸镁百分含量26药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第26页辅料举例KatmaxAUC崩解剂MCC，HMS-Na/-润滑剂Talc，氢化植物油/-包衣HPC------肠溶衣CAP/-缓释剂MC，EC/-缓释剂（蜡类）蓖麻油，PEG/-缓释剂（树脂/黏液）维格姆，黄原胶/-辅料对口服药品PK参数影响27药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第27页5、溶解与药品溶出测试①批间药品释放均一性②稳定性③外推和核准后变更(SUPAC)④预测体内表现(IVIVC)溶出度测定应用28药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第28页溶解条件仪器：器皿大小（几微升~几升，500~1000mL，mL，1%SDS）及形状；漏槽条件（Sinkcondition）：介质量应该不少于3倍用于形成药品饱和溶液量（USP-NF）；搅拌速度：低速-50~75rpm（考查制剂原因影响）高速：预防形成“核形区域”介质：0.1mol/L盐酸，PBS，人工胃液，水，人工肠液，体积与pH值温度：37oC，经皮给药（32oC）29药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第29页可能影响药品溶解及释放条件药品粒子大小、多形性、表面积、溶解介质中稳定性药品剂型辅料(润滑剂,混悬剂等)介质体积、pH值、物质量浓度、互溶酶催化剂、表面活性剂介质温度仪器水化效应搅拌速度、用于溶解容器形状、容器中药片放置、坠子(对于悬浮药品及黏壁药品)30药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第30页溶解方法概要仪器名称药品仪器1转蓝片剂仪器2浆法片剂、胶囊剂、改良药品、混悬剂仪器3摆动圆柱缓释药品仪器4流室含低水溶性药品制剂仪器5盘上浆法透皮药品仪器6圆柱体透皮药品仪器7摆动圆盘缓释药品转瓶（非USP-NF）缓释药品扩散室（非USP-NF）软膏剂、乳剂、透皮贴剂溶解仪器31药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第31页32药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第32页转篮法试验条件温度：37oC转速：100rpm适宜剂型：胶囊剂、崩解慢、漂浮型制剂。浆法试验条件温度：37oC转速：50rpm（片剂）25rpm（混悬剂）适宜剂型：胶囊剂、崩解慢、漂浮型制剂。仪器:由一系列圆柱形,装有摆动圆柱体平底玻璃容器组成；用途：缓释微丸。温度：37℃。摆动圆柱法流室法仪器：蓄水池及泵，流速4~16ml/min；同时进行6个样品测试；漏槽用途：低溶解度药品缓释制剂温度：37℃。33药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第33页用途：经皮吸收制剂。仪器：样品盛放器或盛放盘组成。温度：32℃。盘上桨法圆柱体法用途：经皮吸收制剂。仪器：在转篮位置,不圆柱体用来盛放样品。温度：32℃。摆动圆盘法用途：经皮吸收制剂。仪器：马达驱动部件使体系垂直往返运动。温度：32℃。34药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第34页肠溶药品测试方法方法B方法A方法：用0.lMHCl处理2h,再换成pH值为6.8缓冲介质(0.2MNa3PO4，2MNaOHorHCl调pH)，45min或按要求时间进行。方法：用0.lMHCl处理2h,倒掉，换成pH值为6.8缓冲介质(0.2MNa3PO4,37oC)，45min或按要求时间进行。目标：在酸相中没有显著溶解(每点<10%溶解)，且在缓冲对应有要求百分数药品溶出。35药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第35页StageNumberoftestedAcceptancecriteriaS16EachunitisnotlessthanQ+5%.S26Averageof12units(S1+S2)isequaltoorgreaterthanQ,andnotlessthanQ-15%.S312Averageof24units(S1+S2+S3)isequaltoorgreaterthanQ,notmorethan2unitsarelessthanQ-15%,andnounitislessthanQ-25%.DissolutionacceptanceQ>75%,in45min.36药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第36页其它溶出试验方法转瓶法内在溶解法蠕动法扩散室Franz扩散室37药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第37页溶解测试中变量控制问题仪器：桨法—固定中心与桨排列（涡流）,防止摇摆或倾斜；转篮法—胶性物质、小颗粒对筛网阻塞。操作方法：起泡—吸附在制剂表面；50rpm-桨法≈100rpm转篮法，转速增加，溶出增加；桨法更轻易区分不一样药品之间差异；低密度制剂-转篮法润湿性差，黏性制剂-转篮法阻塞筛网，悬浮性制剂-不锈钢核（沉淀于底部）。38药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第38页体内体外关联

（IVIVC）药品制剂药动学（血药浓度）-理化性质（溶出度）相关性。速溶口服固体制剂溶解测试差异较大。适宜测试方法，预测药品吸收速度。体外溶出特征：取决于API物理性质、剂型、溶解仪器水化效应及介质。多起源药品：original和copy品，USP要求药剂学等效与生物学等效？39药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第39页CLASSII(溶出)CLASSI(胃排空)CLASSIV(Casebycase)CLASSIII(膜通透性)膜通透性

溶解度LowHighLowHigh

DrugscanbeimprovedusingabsorptionenhancementDrugscanbeimprovedusinglipid-basedmicroemulsiontechnology控制药品吸收主要原因药品生物药剂学分类系统40药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第40页药品BCS分类与体内外相关性预测类别溶解度通透性体内外相关性预测I高高假如药品胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无。II低高假如药品在体内体外溶出速度相同，含有相关性；但给药剂量很高时就难以预测。III高低透过是吸收限速过程，且溶出速度没有相关性。IV低低溶出和透过都限制药品吸收，不能预测其体内外相关性。41药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第41页药品通透性类别评价a-甲基多巴低氨基酸转运模型药品安替比林高通透性标示物阿替洛尔低细胞旁路转运模型药品咖啡因高卡马西平高氢氯噻嗪低IV类呋塞米低IV类酮洛芬高甘露醇高或低通透性高或低边缘模型药品美托洛尔高或低通透性高或低边缘模型药品萘普生高PEG400-4000低体内研究不被吸收模型药品普萘洛尔高雷尼替丁低茶碱高维拉帕米高体内研究中P-gp药泵作用阳性模型药品用于药品通透性分类研究几个模型药品42药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第42页药品生物药剂学分类系统43药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第43页药品生物药剂学分类系统Cmax与药品溶解百分数体内外关联tmax与药品转篮法30min内溶解百分数体内外关联44药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第44页体外溶解与体内吸收不相关药品吸收复杂性与溶出设计不合理45药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第45页药品制剂设计中生物药剂学原因1.药代动力学原因4.患者原因治疗目标毒性作用副作用顺应性与对药品接收性价格2.药品原因5.生产原因药品物理化学性质价格、原材料实用性、稳定性、质量控制、生产方法3.药品原因药品药代动力学药品分布希望剂型希望药品剂量安全、有效靶向性有效浓度足够长时间46药品设计中的生物药剂学因素专家讲座第46页药品设计中物化性质原因pka值与pH值关系最适稳定性及最终药品溶解性要求。粒子大小影响药品溶解性,因而影响药品溶解速度多态性药品不一样晶型能够改变药品溶解性。各种形式稳定性是主要,因为多形体可从一个形式变为另一个形式吸湿性吸潮可影响药品物理结构及稳定性分配系数说明了药品相对亲水亲油性；亲油性好药品从药品中溶解和溶出性质差。辅料间相互作用辅料与药品相容性及辅料中微量元素会影响药品稳定性；详细说明