特殊人群用药

首都医科大学宣武医院药剂科Email:特殊人群用药及肝肾疾病对临床用药的影响

李晓玲1、特殊人群的合理用药2、

肝肾疾病对临床用药的影响

内容

特殊人群的定义儿童(0-17y)

孕妇和哺乳期妇女

老年人(60y以上)

药代动力学的4个过程Whatisrationaluseofdrug?

RightpatientsRightdrugRightdoseRightrouteRighttimeItensuresthattherightpatientsgetstherightdoseoftherightdrugthroughtherightrouteattherighttime.

SectionI

特殊人群合理用药孕妇和哺乳期妇女合理用药儿童合理用药老年人合理用药孕妇和儿童合理用药PARTI药代学特点高风险药物药物使用原则

ThePregnantWoman:

TheLastTherapeuticOrphanBecauseoftheethical,medicolegal,andfetalsafetyconcernsregardingpregnantwomen,fewpharmacokinetic,pharmacodynamic,orclinicaltrialsareconductedduringpregnancy

Principlesofclinicalpharmacology，Thirdedition，AcademicPress.2012.

由于妊娠期用药存在伦理、法律、致命安全性等一系列问题，针对孕妇的药代药效研究及临床试验严重缺如！Zinacef(cefuroxime)labeling

头孢呋辛说明书

国外说明书：Thereare,however,noadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.Becauseanimalreproductivestudiesarenotalwayspredictiveofhumanresponse,thisdrugshouldbeusedduringpregnancyonlyifclearlyneeded.国内说明书：【孕妇及哺乳期妇女用药】（西力欣）

没有实验证据表明头孢呋辛可能会引起胚胎致病或胎儿畸形。但是正如所有药物一样，妊娠初期应谨慎使用。

Whatshouldwedo？Doctor

药代动力学的4个过程孕妇吸收的改变

口服药吸收

胃酸分泌减少

胃动力减少

早孕呕吐

减慢下降

生物利用度？孕妇分布改变血浆容积增加体重增加体液总量增加孕妇非孕妇血药浓度

低于孕妇代谢改变

孕期肝药酶活性改变影响药物清除代谢改变药物CYP3A4底物升高Midazolam咪达唑仑CYP1A2底物降低Caffeine咖啡因CYP2C9底物升高Phenytoin苯妥英CYP2C19底物升高Proguanil

氯胍NAT2底物降低Caffeine咖啡因葡醛酸结合升高Lamotrigine

拉莫三嗪孕妇排泄改变肾血流量增加25%～50%肾小球率过滤增加50%

？孕妇清除率提高？降低？提高

药物胎盘转运的生理学特点大多数药可通过胎盘在母体和胎儿间进行转运出生缺陷的主要原因妊娠期用药与致畸胚芽生成期：受孕6---8天胚胎期Embryonicphase：从受孕第3~8周末胎儿期：从受孕第9周~足月严重的形态异常、畸型主要发生哪一期？妊娠期答：胚胎期

药物致畸最敏感期畸形部位形成期神经系统15-56天心脏24-40天眼24-39天四肢24-46天外生殖器36-55天已知的致畸药物

抗癌药：甲氨蝶呤、白消安、巯嘌呤、环磷酰胺

头部畸形、流产、肾、输尿管缺损、四肢缺陷、外耳缺陷；激素类药：已烯雌酚睾酮、孕酮可的松

女胎出生后的阴道腺癌、腭裂、死产、早产无脑畸形；

抗甲状腺药：甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑等

智力低下；四环素类：四环素等

先天性白内障、手指或肢体短小、牙齿黄染；

镇静、安定药：沙利度胺

Thalidomide

短肢畸形、心脏及听器缺陷、肛门闭锁

减少致畸风险的策略1979年

美国FDA——妊娠用药分级标准

FDA妊娠期用药分级标准妊娠分级解释药物举例A已证实此类药对胎儿没有不良影响，是最安全的一类叶酸维生素B6B动物试验说明对胎畜无危害，但没有对人类的充分研究的报道。多种临床常用药均属于此类青霉素雷贝拉唑格拉司琼C对动物及人均无充分研究；或对动物胎畜有不良影响，但没有对人类的有关观察报道。这类药物临床选用最为困难，喹诺酮类地高辛氨氯地平D对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疾病的效益明显地超过这些危害四环素类胺碘酮地西泮X已证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物乙烯雌酚米索前列醇1.明确适应症

用药治疗必须有明确适应证，如非必要，尽量不用，必须用药时要权衡利弊后再给药，并提醒孕妇不要自行用药2.使用安全药物

采用对于药物代谢有清楚说明的药物、己证明对灵长目动物胚胎无害的药物，

尽量避免使用新药、未确定对人体胚胎是否有害的药物3.掌握正确用药时间

开药时需清楚地了解妊娠周数，最好能在妊娠足四个月以后开始用药，并选用适当的剂量和用药时间妊娠期用药原则4.必要时TDM测血药浓度

必要时进行血药浓度监测，避免使用可在胎儿体内形成较高浓度的药物。

5.紧急情况终止妊娠

若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应考虑终止妊娠妊娠期用药原则（续）生殖毒性药品安全使用干预研究

（北医三院牵头）生殖毒性药品：

维A酸软膏，沙利度胺，来氟米特等研究方法：问卷调查、前后对照宣教人群：患者、医生、药师临床科室：皮肤科、免疫科、妇产科

利

弊母乳喂养有利于婴儿发育增进母子感情大多数药物能通过乳汁分泌，影响婴儿哺乳期妇女合理用药

哺乳期妇女的药物浓度多数药物在乳汁中仅有很小量，对乳儿无明显影响有些药物从乳汁中排出量较大

erythromycin红霉素

carbamazepine卡马西平

phenobarbital巴比妥

diazepam地西泮

哺乳期高风险药物禁用药物

抗肿瘤药物激素甲硝唑

喹诺酮类……慎用药物氨茶碱氨基糖苷类吩噻嗪类硫脲类……

哺乳期妇女用药原则

哺乳后用药推迟哺乳选用成熟药物

暂停哺乳案例分析女性，30y，急性乳腺炎

暂停哺乳Rx：左氧氟沙星0.2g，Bid，ivgtt

用药5天后，症状明显改善Q：停药后多长时间恢复哺乳？

左氧氟沙星半衰期3.4-6.7hoursSectionI

特殊人群合理用药孕妇和哺乳期妇女合理用药儿童合理用药老年人合理用药新生儿、婴幼儿、儿童吸收的改变婴儿吸收改变的原因

胃酸分泌少胃排空延迟胃肠蠕动不规则

齐多夫定红霉素茶碱磺胺类药物对乙酰氨基酚新生儿、婴幼儿、儿童分布的改变小儿总体液约占体重的比例大，改变药物的分布容积

主要影响细胞外水溶性药物

磺胺类、青霉素、速尿、头孢菌素，氨基糖苷类

？负荷剂量才能达到成人浓度

提高新生儿代谢Graybabysyndrome（灰婴综合症）

症状：呼吸困难、进行性血压下降、循环衰竭、皮肤苍白和发绀。

时间：一般发生于治疗的第2至第9天，停药后可恢复。

危险：症状出现2天内的死亡率可高达40%。氯霉素堆积

葡萄糖醛酸转移酶缺乏婴幼儿排泄肾功能不完善导致排泄减少

药物半衰期延长

磺胺类药物

青霉素

头孢菌素类

氨基糖苷类

地高辛

儿童用药特殊效应

有些药物在新生儿和婴儿身上会出现特殊的药效学作用药物敏感性增加，常规剂量吗啡可引起呼吸抑制；血脑屏障不全，神经系统毒性反应；葡萄糖醛酸转移酶活性不足，灰婴综合症；皮质激素对抗生长激素作用，生长发育障碍；四环素类药物可沉积于骨组织和牙齿，色素沉着。儿童合理用药原则1.明确诊断，合理用药

白喉杆菌感染，氯霉素？红霉素？青霉素？2.防止抗生素、糖皮质激素的滥用

滥用抗生素：产生耐药菌株，发生不良反应

滥用糖皮质激素：抑制免疫功能、抑制生长发育、抑制骨骼生长、易患感染性疾病3.选择适宜的药物剂型及给药途径

口服适宜剂型：糖浆剂、含糖颗粒剂、糖衣片

不宜使用直肠给药和经皮给药

儿童合理用药原则4.严格掌握用药剂量5.重视用药依从性在保证疗效的前提下减少给药次数和缩短疗程——选用缓控释制剂（阿奇霉素）建议生产适合儿科使用的药物制剂和规格

糖浆剂、含糖颗粒剂、增加果味香料

滴剂、混悬剂、咀嚼片、泡腾片，配置计量杯等小儿年龄相当于成人用量比例小儿年龄相当于成人用量比例初生1/18-1/142岁-4岁1/4-1/31个月-6个月1/14-1/74岁-6岁1/3-2/56个月-1岁1/7-1/56岁-9岁2/5-1/21岁-2岁1/5-1/49岁-14岁1/2

-2/3抗生素：

掌握适应症的同时重视有害反应。退热药：

一般临床上使用对乙酰氨基酚，剂量不宜过大，可反复使用。镇静止惊药：在患儿高热、烦躁不安、剧咳不止等情况下可考虑给予镇静药。发生惊厥时可用苯巴比妥、水合氯醛、地西泮等镇静止惊药。儿童药物选择儿童药物选择镇咳止喘药：婴幼儿一般不用镇咳药，多用祛痰药口服或雾化吸入，使分泌物稀释、易于咳出。哮喘病儿常用氨茶硷等止喘药，但新生儿、小婴儿慎用。止泻药与泻药：

对腹泻患儿不主张用止泻药，除用口服补液疗法防治脱水和电解质紊乱外，可辅以含双歧杆菌或乳酸杆菌的微生态制剂调节肠道的微生态环境。小儿便秘一般不用泻药，多采用饮食调整和通便法。新生儿、早产儿用药：

幼小儿童的肝肾代谢功能均不够成熟，不少药物易引起毒副反应，如磺胺药、维生素K3可引起高胆红素血症，氯霉素引起“灰婴综合征”等，故应慎重。剂量选择原则高剂量

急病、重病.用药时间短、疗程呈浓度依赖性的药物毒性小，安全范围大的药物低剂量慢性病，需长期用药者体质差，营养不良毒性大，安全范围小的药物儿童剂量计算方法（1）按体重计算

剂量小儿＝kg小儿体重×药量/每日（每次）/每kg体重（2）按体表面积计算（Bodysurfacearea）剂量小儿＝（剂量成人/1.73m2）×体表面积m2小儿（3）按成人体重计算

小儿剂量＝（成人剂量×小儿体重kg）/50案例分析患者，男，14岁，体重50kg，急性化脓性扁桃腺炎。Rx：注射用阿莫西林钠克拉维酸钾[用法用量]静脉滴注或静脉注射。成人一次1.2g，一日3～4次，疗程10～14天。小儿每次每公斤体重30mg，一日3~4次。

如何计算用药剂量？SectionI

特殊人群合理用药孕妇和哺乳期妇女合理用药儿童合理用药老年人合理用药胃运动机能减退，胃酸分泌减少，胃排空时间延长，肠蠕动减弱，血流量减少。

1.老年人PK特点-吸收脂肪组织增加，使水溶性药物表观分布容积变小，血药浓度增加，而脂溶性药物表观分布容积变大，再分布现象增多，半衰期延长；血浆蛋白含量也随年龄的增长而降低，使一些药物与血浆蛋白结合率也相应降低，血液中的游离型药物浓度明显增加，导致药物作用增强。

2.老年人PK特点-分布老年人肝血流量减少；功能性肝细胞减少，肝脏的微粒体酶活性降低，使药物代谢作用随年龄增长而降低。3.老年人PK特点-

代谢老年人肾单位的数量减少，肾血流量降低，肾小球过滤下降，肾小管分泌功能减退影响药物排泄，使药物血药浓度增高或延缓药物机体的消除，使药物半衰期延长，从而老年人更易发生毒副作用。4.老年人PK特点-排泄老年患者药代动力学

t1/2ADR药物剂量

闫妍，王育琴，等.中国药物不良反应杂志，2015,17（1）：22张晓兰，王育琴，等.药物不良反应杂志.2015.16（2）：79老年人合理用药原则

选用尽可能少的药物

若需联用药物，则不宜超过3-4种，否则极有可能导致不良反应的发生或加剧。减少合并用药，不宜超过3-4种给予最低有效剂量

老年人用药应以最低有效剂量开始治疗或者是由小剂量逐渐加大，以求找到最合适的剂量，一般采用成年人的2/3或3/4的剂量，最好是剂量个体化。选择适宜的药物剂型

首选缓控释制剂。强调用药依从性合理的爱好和饮食1、

特殊人群的合理用药2、

肝肾疾病对临床用药的影响内容肾功能不全

多种原因引起的，肾小球严重破坏，使身体在排泄代谢废物和调节水、电解质、酸碱平衡等方面出现紊乱的临床综合征肾功能的标志：肌酐清除率（Clcr）

Ccr（%

normalrange

）肾功能<80%肾小球滤过功能减退50-70ml/min肾功能轻微损害31-50ml/min肾功能中度损害30ml/min肾功能重度损害11-20ml/min早期肾功能不全6-10ml/min晚期肾功能不全5ml/min肾功能不全终末期男性:ClCr,m=[(140-A)×BW(kg)]/(0.814×Crs)女性:ClCr,f=ClCr,m×0.85A：年龄，BW：体重(kg)，Crs

：血清肌酐值(Cr)。Cr单位：μmol/lCLcr计算——Cockroft-Gault公式mg/dl:0.814---72肾功能不全时的给药方案降低维持剂量延长给药间隔同时调整用药习惯药物剂型药效学特点口服给药：规格有限，固定给药剂量，延长给药间隔胃肠外给药：降低单次剂量，维持常规给药间隔治疗指数窄的药物（氨基糖苷类和万古霉素）：同时调整案例分析患者，男，70岁，体重71kg。因“重症肺炎”入院。血常规示：WBC12×109/L，血生化示：肌酐97μmol/L（19-104μmol/L）。医生根据经验结合患者的感染情况，给予亚胺培南/西司他丁1gq8h进行抗感染治疗。6天后患者的感染控制，但血肌酐水平升至200μmol/l。之后停用亚胺培南西司他丁，改用氨苄西林钠舒巴坦，7天后患者的血肌酐水平恢复正常。Q：亚胺培南/西司他丁的剂量是否合理？如不合理，请给出建议，并阐明理由。亚胺培南/西司他丁说明书肾功能正常成年患者剂量计算

表（一）肾功能正常和体重≥70公斤*的成年病人静脉用药方案亚胺培南/西司他丁说明书肾功能损害成年患者剂量计算肝功能不全的用药主要经肝脏代谢的药物时，