白血病进修医师讲课

白血病进修医师讲课第1页/共85页白血病定义白血病（Leukemia）是造血系统的恶性疾病，主要是造血器官内白血病细胞恶性增生和非造血器官内的白血病细胞侵润。白血病细胞分别由造血系统的粒、红、巨核、淋巴及单核系细胞恶性转化而来。根据白血病发病的单克隆学说，白血病是由一个最先突变的干细胞经过不断增殖和发展而形成。它具有异常形态，代谢及功能，它呈无限制的生长，失去分化成熟的能力及相应的功能。第2页/共85页小儿白血病是可治之症在50年代前急性白血病仅活数月70年代开始单剂化疗药使小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）存活率为20%，70年代后采用多药联合及颅脑预防性照射存活率达50%，近20余年化疗方案不断改进，骨髓移植的成功及MICM（特别是染色体、分子生物学技术）诊断技术提高对分型及预后判断使治疗方案合理应用。近来小儿ALL5年EFS达80%。第3页/共85页病因

病因尚未明确，发生白血病有关因素：1、病毒因素：RNA肿瘤病毒在动物实验中表明可致白血病、日本发现HTLV-1病毒与成人T细胞白血病有关。2、免疫因素：免疫监视功能3、化学与电离辐射因素：长崎原子弹爆炸、苯4、遗传因素：单卵双胎、家族遗传性5细胞恶性转化与抑癌基因异常失活使癌基因过度表达。第4页/共85页分类（一）急性型1、急性淋巴细胞白血病（ALL）2、急性非淋巴细胞白血病(AML)（二）慢性型1、慢性粒细胞白血病(CML)2、慢性淋巴细胞白血病（三）特殊型1、先天性白血病2、急性混合性白血病3、嗜酸粒细胞白血病第5页/共85页急性淋巴细胞白血病AcuteLymphoblasticLeukemia,ALL第6页/共85页临床表现第7页/共85页1、一般症状病程1—2月多见。早期多为倦怠、无力、食欲不振。年长儿关节疼也较常见。临床表现第8页/共85页2、贫血

早期即出现进行性苍白，以皮肤、粘膜较明显，随着贫血的加重可出现活动后气促、无力、心慌。T细胞型ALL由于发病急，确诊时贫血反而不严重。发生贫血的原因：造血系统中某系白血病细胞恶性增生，抑制了红系造血，如有出血进一步加重贫血程度。临床表现第9页/共85页3、发热

大多有发热，热型不定。发热原因：主要是继发感染，以上呼吸道感染多见；其次为白血病细胞大量产生核糖代谢增加。临床表现第10页/共85页4、出血

50%的病人出血。以皮肤粘膜出血、瘀斑多见，其次鼻衄、消化道出血。出血原因：血小板减少；毛细血管壁白血病细胞侵润而致渗透性增强；凝血障碍。临床表现第11页/共85页5、白血病细胞所致脏器侵润症状常见侵润部位：肝、脾、淋巴结、骨关节少见部位：皮肤、胸腺、心脏、肾脏等缓解后期：常见中枢神经系统、睾丸、临床表现第12页/共85页实验室检查第13页/共85页血象：

外周血白细胞的改变是本病的特点。WBC可高于100×109/L，亦可小于10×109/L，约30%在5×109/L以下。末梢血片出现未成熟细胞，但早期或WBC低者亦很难找到，给诊断带来困难。贫血为正细胞正色素性，程度轻重不一。血小板大多减少，仍有25%在正常范围。实验室检查第14页/共85页骨髓象：

骨髓检查是确诊及评定疗效的重要依据。骨髓增生活跃或极度活跃。分类中原始+幼稚细胞>30%可诊断，但往往在50%甚至90%以上。骨髓几乎被白血病细胞占据，红系与巨核细胞不易见到。白血病细胞胞体大，核大、变形折叠，核仁多明显。白血病细胞成熟、分化停滞

实验室检查第15页/共85页3、细胞化学染色利用骨髓细胞不同生物化学性质，有助于鉴别不同类型白血病细胞。ALL的原始及幼稚细胞显示：糖原染色粗颗粒阳性，过氧化物酶染色阴性。4、免疫学检查5、细胞遗传学检查6、其它（查明髓外侵润部位）：如胸片、脑CT腹部B超、脑脊液等实验室检查第16页/共85页分型第17页/共85页

MIC分型根据形态学、免疫学和遗传学分型，将ALL分为几个亚型。更有利于判断预后和治疗。

形态学分型：目前国际通用FAB分型，即将细胞大小、核浆比例、核仁大小及数目、胞浆嗜碱程度分为L1、L2、L3。分型第18页/共85页L1L2L3细胞大小

小

大细胞为主

大，大小一致核染色质

粗细一致疏松细点，均匀核型

规则不规则规则核仁

少1个或多个明显，一个或多个胞浆量少不定较多胞浆嗜碱性

轻不定深蓝胞浆空泡

无不定蜂窝状分型第19页/共85页L1第20页/共85页L2第21页/共85页L3第22页/共85页

免疫学检查白血病细胞具有相应的正常细胞分化阶段的免疫标志。国际上用“分化簇”（CD：clusterofdifferention）对单克隆抗体统一命名。主要将ALL分为T细胞系及B细胞系两大类。B细胞ALL占70—75%，B细胞ALL又分为若干亚型（国内分四型）。T细胞系ALL约占15—20%。分型第23页/共85页B系ALL亚型HLA-DRCD19CD10CyuSmIg早前B型++------普通型+++----前B型++++--成熟B型+++--+T系ALL

相关CD7、CD2、CD5、TdT、CytCD3均阳性★部分病人具有淋巴和粒细胞两种抗原特点称为混合性或杂合性白血病。

分型第24页/共85页免疫学检查第25页/共85页细胞遗传学分型近来研究表明染色体异常直接与预后有关。（1）数量异常超二倍体占ALL的1/4，预后好。假二倍体，即伴有结构异常的46条染色体，常见染色体异常。亚二倍体，较少见，约3%,以45条前居多。分型第26页/共85页（2）结构异常约50%为染色体异位，多数已明确其基因定位。如：t（12；21）（TEL/AMLI）占22%，预后好。t（9；22）（BCR-ABL）占4%，伴>10岁预后差t（4；11）（MLL），t（11；19），t（1；11）占5%，小婴儿ALL中1/2伴t（4；11）预后差。分型第27页/共85页临床分型第28页/共85页标危（SR)中危(MR)

中危－II

中危－I高危(HR)临床分型ALL临床分型第29页/共85页标危第八天（经过一周强的松预治疗后）外周血幼稚细胞<1000/ul）即强的松反应良好）WBC<20000/ul，同时年龄≥1岁且<6岁治疗第33天骨髓完全缓解细胞遗传学上无t（9；22）或BCR/ABL融合基因；无t（4；11）或MLL/AF4融合基因；非T-ALL。必须符合以上全部6条

临床分型第30页/共85页中危第8天（经过1周强的松预治疗后）外周血白血病细胞＜1000/μl；治疗第33天骨髓象完全缓解；无t（9；22）或BCR/ABL融合基因；以上3条必须完全符合同时至少符合以下其中之一：白细胞≥20,000/μl；年龄＜1岁；年龄≥6岁；

T-ALL。

t（4；11）或MLL/AF4融合基因。临床分型第31页/共85页中危中危I组：符合以下任何条件之一

t（4；11）或MLL/AF4融合基因年龄≥12岁年龄<1岁初诊时外周血白细胞≥100X109/LT-ALL

成熟B淋巴细胞白血病中危II组：除中危I组以外的中危病人

临床分型第32页/共85页高危第8天（经过1周强的松预治疗后）外周血白血病细胞≥1000/μl（强的松反应不良）；治疗33天骨髓象未缓解；t（9；22）或BCR/ABL融合基因；不论年龄和白细胞数，只要符合以上条件之一即可诊断为HR

临床分型第33页/共85页第33天骨髓完全缓解的定义骨髓象：肿瘤细胞＜5%，细胞增生正常或轻度减低。临床症状、体征或影像学检查未发现白血病的局部浸润。经鞘注第33天脑脊液未见白血病细胞。

第34页/共85页鉴别诊断

再生障碍性贫血：与白细胞减少的急性白血病有相似点，但本病不伴有肝脾淋巴结肿大，骨髓中无幼稚细胞。风湿与类风湿性关节炎：与首发症状关节痛而无明显血液学改变的急性白血病相混淆，遇不典型的病历应争取及早做骨髓象检查。第35页/共85页鉴别诊断传染性单核细胞增多症：可有肝、脾和淋巴结肿大、发热，白细胞数增高，并出现异型淋巴细胞。但一般血红蛋白及血小板计数正常，血清嗜异凝集反应阳性，EBV阳性，骨髓检查无白血病改变类白血病反应：感染引起的白细胞增高，特别在婴幼儿期还可伴有肝脾淋巴结肿大，末梢血象中出现少许幼稚粒细胞和幼稚红细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶一般均升高，骨髓中原+早＜10%。第36页/共85页鉴别诊断恶性肿瘤骨转移：如神经母细胞瘤，可出现全血减少，并可有突眼，外周血出现特殊细胞。但骨髓检查，癌细胞多成堆或成菊团样排列，尿VMA增高，多可找到原发病。第37页/共85页一、 原则：按型选方案。采用多药强烈诱导化疗方案。疗程2年半—3年。二、 治疗顺序：诱导缓解，巩固，庇护所预防，早期强化，维持及加强治疗。治疗第38页/共85页第39页/共85页第40页/共85页急淋化疗（以标危为例）（一）联合化疗诱导缓解治疗目的是白血病细胞未产生耐药前，尽量杀灭白血病细胞，而尽量少损伤正常细胞，使骨髓造血功能恢复。目前采用多种药物联合强烈化疗，争取在短期内使骨髓幼稚细胞<5%，即获得骨髓完全缓解（Completeremission简称，CR）。研究表明CR时间<4周预后好。治疗.化疗第41页/共85页VDLPPred60mg/m2/dPOtidD1-7敏感试验

D8-28足量

D29开始减量

VCR1.5mg/m2/次IV每周一次共4次

DNR30mg/m2/次IVd8，d15

共2次

L-Asp6000u/m2/次Imd12—d33Q2d共8次

IT：MTX、Ara-C、Dexd1、d15、d33治疗.化疗第42页/共85页CAT

CTX1000mg/m2/次IV，d36

Mesna400mg/m2/次静点,于CTX0、

4、

8小时

Ara-C75mg/m2Vd38—d41、d45—d486MP50mg/m2QNPod36—d49

ITD45第43页/共85页巩固治疗6-MP25mgm2/dPOQN共8周HD-MTX3g/m2/次，第2周起每2周一次，共4疗程。用法:总量1/10MTX静点(30分钟内)，其余9/10在23.5小时内均匀滴注。于静推MTX后2小时鞘注一次。于静推MTX48小时后予四氢叶酸钙解救。15mg/m2静推，以后每6小时一次，共4次。第48小时查血MTX浓度。第44页/共85页再诱导治疗Dex8mg/m2/dPOtidD1-21D22开始减量VCR1.5mg/m2/次IV每周一次共4次阿霉素30mg/m2/次IVd8、15、22、29共4次

L-Asp5000u/m2/次Imd8、11、14、17、20、23

Q2d共8次

第45页/共85页再诱导治疗CTX1000mg/m2/次IV，d1

Mesna400mg/m2/次静点,于CTX0、

4、

8小时

Ara-C75mg/m2Vd3—d6、d10—d136MP50mg/m2QNPod36—d49

ITD3第46页/共85页维持治疗：VP/6MP+MTX

（1）VCR1.5mg/m2/次

Dex6mg/m2/日，口服7天。（2）6MP75mg/m2/日，睡前一次，

MTX20mg/m2/次，肌注，每周一次，总疗程：女孩2年半，男孩3年。第47页/共85页庇护所预防若不做中枢神经系统白血病（CNSL）预防,CNSL发生可达50%以上。因为血脑屏障的存在使多种药物不能或极少进入脑膜，使白血病细胞在颅内繁殖而发生CNSL。

第48页/共85页鞘注：在诱导缓解治疗即开始。标危ALL—每二周一次。维持治疗中每12周一次，其间穿插用大剂量甲氨喋呤，至直停药。目前多采用三联鞘注，即：MTX、Ara-C、Dex。大剂量甲氨喋呤（HD-MTX）加四氢叶酸钙解救。颅脑放疗：适应征:高危ALL,中危方案中诊断时有中枢神经系统白血病、T-ALL或白细胞≥100×109/L的病人。预防方法第49页/共85页（二）支持治疗及预防感染：

当前强烈诱导化疗在杀伤白血病细胞时，化疗药物对造血系统及身体脏器在一段时间内造成不同程度损伤。

骨髓抑制：中性粒细胞缺乏，WBC计数通常<1000，易合并感染。血小板减少，当<20×109/L易有自发性出血，必要时输注血小板。用化疗后血红蛋白下降，故往往补充压积红细胞。第50页/共85页定义:指肿瘤细胞短期内大量溶解,释放细胞内代谢产物,引起以高尿酸血症/高血钾/高血磷/低血钙和急性肾功能衰竭为主要表现的一组临床综合征,多由化疗引起。高危因素:疾病类型、肿瘤负荷、肾功能状态、化疗药物类型支持治疗肿瘤溶解综合征(tumorlysissyndromeTLS)第51页/共85页肿瘤溶解综合征临床表现尿酸增多、急性肾功能衰竭电解质紊乱:高钾血症、高磷和低钙血症凝血异常诊断处理:水化碱化、别嘌呤醇支持治疗第52页/共85页

免疫功能低下：

化疗药多为免疫抑制剂，特别长期应用造成机体细胞、体液免疫功能低下，加之粒细胞缺乏，白细胞吞噬趋化，功能缺陷。白血病患儿极易合并感染，并且一旦感染，容易迅速扩散，易发生败血症，病情急转直下，死亡率极高。病原主要是革兰氏阴性菌：大肠杆菌、绿脓杆菌、肺炎克雷白等；病毒：CMV、微小病毒B19、水痘、带状疱疹等；还有少见条件致病菌，如：卡氏肺囊虫、霉菌感染。支持治疗第53页/共85页护理注意化疗前清除急、慢性感染灶。保护隔离、严密消毒，防止交叉感染，有条件进入层流间做好口腔、会阴部、皮肤护理十分重要。对感染发生的高危患儿及合并严重感染患儿可用高效价丙种球蛋白。支持治疗第54页/共85页促进造血功能恢复：

必要时可输成份血：血小板、红细胞。并合理应用粒细胞刺激因子G-CSF或GM-CSF。目的是缩短骨髓抑制持续时间，预防减少感染的发生。支持治疗第55页/共85页病例1

入院前2月出现体温低热：38℃左右，伴右下肢疼痛，在当地医院予抗炎治疗效果不佳，查体未发现诸关节红肿热痛，在当地拍骨片示：骨膜炎。查血常规：WBC17.6×109/L,Hb78g/L,血小板179×109/L

诊断：？

第56页/共85页病例2：

患儿女10月发热咳嗽三天，后背肺部听诊可闻及细湿罗音。胸片：右下肺小片影，近2月反复上呼吸道感染。化验血象：Hb90g/L,WBC22×109/L,中性75%，淋巴22%，幼稚细胞2%。偶见晚幼红。血小板88×109/L。诊断：？第57页/共85页急性非淋巴细胞白血病

AcuteMyelogenousLeukemia,

AML

第58页/共85页临床表现

主要症状与ALL相似。

M2型可见眼眶部侵润形成绿色瘤（占1/5），脾肿大（占1/4）。

M3型常伴低白细胞和低血小板，在诊断和治疗中往往合并DIC。

M4、5型可见牙龈肿胀和皮肤侵润，发生CNSL较高（占1/5--1/4）。

M6型常伴明显贫血，可伴有骨疼（占1/3）第59页/共85页MIC分型1、形态学分型M1-M72、免疫学分型常见抗原表达：CD13、CD14、CD15、CD33等。其中CD14多见于M4与M5，M6可见血型糖蛋白A，M7可见膜糖蛋白IIb/IIIa、糖蛋白Ib。3、细胞遗传学较多的染色体改变+8，t(15;17),t(8;21),inv(16),del(5),-7等。第60页/共85页急性非淋巴细胞白血病分型急性非淋巴细胞白血病（AML）

1、原粒细胞未分化型M12、原粒细胞部分分化型M2（M2a、M2b

）

3、颗粒增多的早幼粒细胞M3（M3a、

M3b

）

4、粒-单核细胞M4（M4a、M4b、

M4c）

5、单核细胞白血病M5（M5a、M5b

）

6、红白血病M67、急性巨核细胞白血病M7

第61页/共85页M1第62页/共85页M2第63页/共85页M3第64页/共85页M4第65页/共85页M5第66页/共85页M6第67页/共85页M7第68页/共85页Auer小体第69页/共85页免疫学检查第70页/共85页治疗及预后疗效：发达国家中化疗加骨髓移植长期存活达40--50%。有效治疗药物：柔红霉素（DNR），去甲氧柔红霉素（IDR）、阿糖胞苷（Ara-c）、VM26、6-巯基嘌呤（6MP）、高三尖杉酯碱（H）组成DA、DAT、EDA、HA等方案。

第71页/共85页危险度评估标准

低危：具有良好核型t(8;21)，inv(16)，t(9;11)的病人中危：低危和高危之间的病人――无良好核型高危：核型-5，-7，t(6;9)MDS转为AML，继发AML注：病人如无好的核型，即使形态学提示有良好预后的病人（如M4eo）亦不能进入低危组。

第72页/共85页缓解状态评估标准

完全缓解：骨髓增生正常，白血病细胞<5%部分缓解：骨髓增生正常，白血病细胞

5％～20％未缓解：白血病细胞>20%第73页/共85页治疗方案★诱导治疗：DAE★诱导后化疗ACE★巩固治疗：MitAC、HA★造血干细胞移植适应征接受三疗程化疗后肿瘤细胞仍持续存在的病人。中、高危病人。标危有配型相合相关供者的病人。对诱导治疗无反应的病人。第74页/共85页★M3的特征:细胞形态学细胞免疫表型遗传学—90%具有t(15;17),形成

PML-RARα融和基因★

1986年我国王振义首创用ATRA（全反式维甲酸）诱导白血病细胞进行分化而使M3病人获CR，减少DIC而致的死亡，取得良好的疗效，已成为举世著目的化疗药物之一。★

ATRA诱导APL