痛风及高尿酸血症治疗新进展

痛风及高尿酸血症治疗新进展第1页/共50页

主要内容概述发病机制进展诊断进展治疗进展第2页/共50页痛风概论痛风（gout）是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所引起的一种临床综合征。5-12%的持续高尿酸血症，发展为痛风（结晶沉积）成人患病率：欧洲1~2%美国3.9%

中国大陆<1%性别（M：F）5-10:1＞65岁男性——最常见的炎性关节炎＞85岁女性——患病率＞RA第3页/共50页血尿酸水平与痛风发病率

血尿酸水平(mg/dl)痛风发病率

>9.0 7.0-8.9%7.0-8.9 0.5-0.37%<7.0 0.1%2项大量人群的队列研究，随访11年，UA6mg/dl者较UA6mg/dl者发病率（年龄标准化）：男性增加4倍，RR4.57女性增加17倍，RR16.90第4页/共50页血尿酸水平

正常值范围高尿酸血症

umol/L(mg/dl)umol/L(mg/dl)男性150～380（2.4～6.4）>420（7.0）女性更年期前

100～300（1.6～5.0）

>357（6.0）

更年期后

同男性

同男性不同人群的尿酸正常值范围不同（多用均数+2个标准差)高尿酸水平不同地区不同：欧美2-18%,中国台北17.3%（>30岁），中国大陆2.4-5.7%(>20岁）和24%（>65岁）血清中饱和浓度第5页/共50页痛风及高尿酸血症的高危因素遗传与肥胖：有家族遗传史(遗传性酶异常或尿酸排泄障

碍）及肥胖者疾病：高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病药物诱发：维生素B12、胰岛素、青霉素、噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、抗痨药、环孢菌素A创伤与手术：外伤、烧伤、外科手术等饮食习惯：饮食无度、酗酒和高嘌呤饮食等第6页/共50页高尿酸血症的危害

第7页/共50页血尿酸水平与胰岛素抵抗及甘油三脂

Vuorinen-MarkkolaH,Yki-JärvinenH:Hyperuricemiaandinsulinresistance.

J

Clin

Endocrinol

Metab

1994,78:25-29.

血尿酸水平与胰岛素敏感性负相关，与血甘油三酯水平正相关第8页/共50页痛风或高尿酸血症的并发病痛风并发高血压占75％、高血脂占25％；并发慢性肾功能衰竭、冠心病及糖尿病分别占17％、13％和4％Eular推荐指南强调：痛风或高尿酸血症与动脉硬化、高血压、心衰及代谢综合征密切相关！是这些疾病的非常重要的独立危险因子

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主要内容概述发病机制进展诊断进展治疗进展第10页/共50页痛风的发病机制痛风关节炎的急性发作主要是由于血尿酸值迅速波动所致。是尿酸钠盐结晶引起的炎症反应血尿酸突然↑：尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状尿酸盐；血尿酸突然↓：痛风石表面溶解，并释放出不溶性针状结晶。尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→导致细胞坏死→释放出更多的炎性因子→引起关节软骨溶解和软组织损伤→急性发作。第11页/共50页尿酸的代谢产生排泄过程内源性尿酸外源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肾脏排泄2/3肠内分解1/3进入尿酸池60%参与代谢每天排泄500-1000mg第12页/共50页

高尿酸血症的发病机制进展尿酸生成增加：多基因遗传是原发性高尿酸血症关键原因①次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)部分缺乏；②磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶(PRS)的浓度和活性增高，使PRPP的量增加；③黄嘌呤氧化酶活性增加④新发现了编码尿酸盐转运蛋白基因SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A12的单核苷酸多态性与血尿酸水平及痛风发病密切相关⑤台湾学者发现：痛风的易感基因定位于染色体4q25区，台湾原住民的染色体1q21和4q25可能是痛风的敏感基因部位。这是首次应用全基因组扫描方法对原发性高尿酸血症和痛风的分子遗传学的研究的重要发现！第13页/共50页高尿酸血症的发病机制进展

尿酸排泄减少（1）肾脏对尿酸盐的排泄的影响：

①人阴离子交换器(hURAT1)活性增强或基因表达增加：主要参与尿酸在肾近端小管的重吸收

②人尿酸盐转运子

(hUAT)功能的降低或基因表达减弱：主要参与尿酸在肾近端小管的分泌，与尿酸排泄减少有关（2）脂代谢与尿酸排泄：

①载脂蛋白E2等位基因介导

②极低密度脂蛋白(VLDL)水平呈负相关第14页/共50页痛风发病机制关键因子进展炎性细胞因子(IL-1、IL-8、TNF-α)相关的信号通路、补体系统、免疫球蛋白、抗原递呈细胞的活化、中性粒细胞凋亡等在过去十年中，对痛风的认识的最重要进展就是：MSU晶体可以激活NLRP3炎症因子，它是一种可以将IL-1β前体和IL-8前体转化成它们的活化状态的多分子复合物第15页/共50页痛风发病机制及关键因子:IL-1β第16页/共50页痛风发病机制及关键因子:IL-8第17页/共50页

主要内容概述发病机制进展诊断进展治疗进展第18页/共50页痛风诊断标准（ACR/Eular）A．滑液检出尿酸结晶；B．经化学检测证实的痛风石；C．有以下12条中的6条者，

⑴急性关节炎发作>1次；⑵关节炎症在1天内达到最高峰；⑶单关节炎；⑷关节发红；⑸拇趾跖趾关节痛或肿；⑹单侧拇趾跖趾关节；⑺单侧跗骨关节；⑻可疑痛风石；⑼血尿酸高；⑽一个关节非对称性肿(x线片)；⑾无破环的皮质下囊肿(x线片)；⑿关节炎发作时滑液培养阴性。具备以上A、B、C三项中的任何一项者可做出痛风性关节炎诊断第19页/共50页

诊断标准：尿酸盐结晶符合其中三项中之一项中可确诊1.关节液中有尿酸盐结晶2.痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶3.具备下列临床、实验室和X线征象等12条中的6条者：（1977年ACR)第20页/共50页诊断标准：X线改变第21页/共50页22痛风诊断进展：MRI

左T1WI矢状位，中T2WI矢状位，

T2WI/SPIR矢状位

第22页/共50页23痛风诊断进展：MRI痛风石形成，T2WI呈低信号，增强后滑膜明显强化，痛风石轻度强化T1WI/SPIR+C冠状位T1WI/SPIR+C轴位T2WI/SPIR冠状位第23页/共50页痛风诊断进展：超声双轨征正常痛风CPPD第24页/共50页痛风诊断进展：双能CT近年来，双能CT（Dualenergyacquisitiontechnique）逐渐代替病理，开始应用于临床诊断和鉴别诊断第25页/共50页痛风诊断进展：关节针镜第26页/共50页

主要内容概述发病机制进展诊断进展治疗进展第27页/共50页痛风治疗的目标迅速有效地缓解和消除急性发作症状；预防急性关节炎复发；纠正高尿酸血症，促使组织中沉积的尿酸盐晶体溶解，并防止新的晶体形成，从而逆转和治愈痛风；治疗其他伴发的相关疾病

2012“ACR指南”特别强调相关疾病的重要性，同时提出积极控制可以导致高尿酸血症的合并疾病是预防、治疗痛风的重要环节，值得引起重视！第28页/共50页一、急性痛风发作期处理1.秋水仙碱（1.2mg片剂）开始负荷剂量1.2mg1hr后0.6mg12小时后0.6mgqd-bid“ACR指南”强调前两次服药后，12小时开始规则用药

2.糖皮质激素－泼尼松开始0.5mg/kg，用药5－10天，停药

或用药2-5天，7-10天逐渐减量，停药3.NSAID的应用第29页/共50页

2012ACR痛风发作期治疗建议

1.急性痛风发病24小时内，应该给与药物治疗：NSAIDs、糖皮质激素、秋水仙碱是急性关节炎发作的一线治疗药物，对于严重以及顽固的病例，可以联合使用，秋水仙碱应该在痛风发作36小时内开始使用

2.急性发作期，已经使用的降尿酸药物可以继续使用

3.当开始使用降尿酸药物治疗时，应该预防性使用抗炎药物，如果有疾病活动征像或者尿酸水平未达标，应该继续用药。

第30页/共50页二、痛风的降尿酸治疗（指南）2006年欧洲抗风湿联盟（EULAR）—《关于痛风治疗的循证医学推荐》2007年英国风湿病学会（BSR）及英国风湿病学医师协会—《痛风治疗指南》2011年中华医学会风湿病学分会—《原发性痛风诊断与治疗指南》2012年美国风湿病学会（ACR）—《痛风治疗指南》各指南的推荐有共识，也有不同；但均强调降尿酸治疗。第31页/共50页降尿酸药物种类降尿酸药物促进尿酸

排泄类药物抑制尿酸生成类药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂促进尿酸分解类药物-尿酸氧化酶Pegloticase（国内未上市）促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布司他第32页/共50页抑制尿酸生成：别嘌醇疗效确切价格便宜起始剂量≤100mg/d，极量900mg/d

—eGFR≤30ml/min则50mg/d严重不良反应——别嘌醇高敏反应综合征（AHS）—发生率0.1%~0.4%，死亡率20%—高危因素：利尿剂、肾功能不全、新近使用高危人群使用前筛查HLA-B*5801

—阳性不使用别嘌醇

HungSIetal.ProcNatlAcadSci,2005,102:4134-4139第33页/共50页黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂2009年2月美国FDA已批准上市日本武田北美制药公司（Takeda）,商品名uloric国内2013年已上市抑制尿酸生成：非布司他(Febuxostat)

次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶尿酸黄嘌呤氧化酶第34页/共50页非布司他的特点属非嘌呤类，无别嘌醇类似结构对XO有高选择性不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的其他酶主要经肝脏代谢为葡糖苷酸，几乎不经肾脏代谢T1/2

：5～8H，半衰期长

IC50：其抑制牛及小鼠和大鼠肝脏中黄嘌呤氧化酶的能力分别是别嘌醇的3-15倍与别嘌醇无交叉过敏，可用于别嘌醇过敏的患者暂未发现严重不良反应轻中度肾功能不全时降尿酸作用不受影响第35页/共50页非布司他主要疗效指标最后3个月（第20周末、24周末、28周末）血清尿酸浓度均低于6mg/dL的比例非布司他（80mg）降尿酸的效率高于别嘌呤醇非布司他（40mg）降尿酸的有效率非劣效于别嘌呤醇第36页/共50页三组病人不良反应症状发生率第37页/共50页uloric日本上市后不良反应的收集状况（1年）38※上市后的不良反应与临床试验相比，痛风发作的比率呈低、但，作为不良反应发生倾向，痛风发作、

胃肠功能障碍、神经系统、全身障碍、肝损、皮肤损害占多半，与临床试验时没有太大之差。2311031242311721511373351339212123121113211211113125341213221544121159654102342137614211010203040501个月间2个月间3个月间4个月间5个月间6个月间7个月间8个月间9个月间10个月间11个月间12个月间痛风发作皮膚障碍胃肠功能障碍神経系肝损全身障碍临床检查其他不良反应：208例277件（其中严重：30例46件）推定患者数/年：83,629例上市后调查期间不良反应：228例临床试验例数：1027例上市后的使用，安全性没有问题。第38页/共50页何时开始降尿酸治疗？目标？治疗起点：SUA>420μmol/L（男性）SUA>360μmol/L（女性）控制目标：SUA<360μmol/L对于有痛风发作的患者，SUA<300μmol/L第39页/共50页高尿酸血症是否要治疗？无症状性高尿酸血症

1.缺乏RCT证据，2012ACR指南中不涉及无症状性高尿酸血症的处理2.目前一般认为无症状性高尿酸血症出现下列表现之一必须进行治疗：

①血尿酸>12mg/dl(714mmo1/L)；

②24h尿尿酸>1100mg(6.545mmo1)。

③急性血尿酸产生过多(如白血病患者接受化疗时)；

④有明显的痛风、尿路结石家族史。第40页/共50页2006年EULAR急性痛风复发2007年BSR患者第2次发作1年内再次发作2011年中华医学会风湿分会急性痛风复发2012ACR急性发作≥2次/年痛风指南有关降尿酸治疗的差异第41页/共50页降尿酸治疗的疗程（指南）2006年EULAR无明确推荐2007年BSR无明确推荐2011年中华医学会风湿病学分会

长期甚至终身服用2012年ACR终身继续接受原有的使sUA<6mg/dl的治疗措施2013年中华医学会内分泌学分会sUA达标后应持续使用，定期监测第42页/共50页国内外痛风治疗认识和推荐总结第43页/共50页三、痛风其它治疗推荐对于严重痛风患者，可以使用尿酸酶（Pegloticase）治疗，药周期多长，目前缺乏共识，主要针对传统降尿酸治疗耐药或者不能耐受者。

推荐联合使用小剂量阿司匹林，在痛风患者中预防心血管疾病危害。

注意降血脂/血糖的联合治疗第44页/共50页痛风其它治疗推荐非药物治疗

1.肥胖者减肥，尽量回复正常的体重指数（BMI）

2.提倡健康的饮食，适当运动

3.戒烟，保证充足的水分摄入2012ACR与既往指南不同的是：所有