代谢综合征与心血管疾病课件

代谢综合征与心血管疾病关注代谢综合征概述代谢综合征是以多种危险因素聚集为特征，以腹型肥胖和运动减少为始动因素，以脂毒性和胰岛素抵抗为重要环节，以心血管损害为主要后果的临床综合病征．近年来发病率急剧增加，尤其是老年人．欧美患病率达25%．我国社区患病率约为17%左右．代谢综合征的名称更迭1979年Fronzo等发现肥胖，２型糖尿病，高血压，高甘油三酯血症，低高密度脂蛋白血症和动脉粥样硬化患者多存在胰岛素抵抗(IR)和高胰岛素血症．1988年Reaven提出X综合征(syndro-meX)，包括IR，糖尿病/糖不耐受(DM/IGT)，高胰岛素血症，高甘油三酯(TG)，低高密度脂蛋白(HDL)，高血压等．WHO代谢综合征的工作定义1，糖耐量或空腹血糖异常，或糖尿病．2，IR(用高胰岛素钳夹技术测定的葡萄糖利用率低于下位1/4位点)；还包括以下>=2个以上表现：３，高血压(BP>=140/90mmHg)；４，高TG血症(TG>=1,7mmol/L，150mg/Dl)，低HDLc(男<0,9mmol/L”35mg/dl”，女<1,0mmol/L”39mg/dl”)；５，中心型肥胖(腰围/臀围比男>0,90，女>0,85，或BMI>30)６，微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率>=20ug/min或白蛋白/肌酐>=30mg/g)此外，还可包括高尿酸血症，凝血异常，高PAI-I等中华医学会糖尿病分会诊断代谢综合征的标准具备下列四个组成成分中三个或全部者可诊断为代谢综合征：１，肥胖BMI>=25kg/m2;２，高血糖空腹血糖>=6,1mmol/L(110Mg/dl)及/或糖负荷后血糖>=7,8mmol/L(140mg/dl)及/或已确诊的糖尿病;３，高血压SBP/DBP>=140/90mmHg或已确诊为高血压;４，血脂紊乱空腹TG>=1,7mmol/L(150mg/dl)空腹HDLc男<0,9mmol/L(35mg/dl)；女<1,0mmOl/L(39mg/dl)ATPIII诊断代谢综合征的标准NCEP-ATPIII提出符合下列五个条件中的三种以上者可诊断为代谢综合征：１，腹型肥胖腰围男>102cm；女>88cm；BMI>26kg/m2；２，TG>150mg/dl；３，HDLc男<40mg/dl(1,00mmol/L)；女<50mg/dl(1,30mmol/L)４，血压>=130/85mmHg；５，空腹血糖>=110mg/dl(6,1mmol/L)代谢综合征的病因学有三类；１，肥胖和脂肪组织不正常；２，胰岛素抵抗；３，几种独立因子的聚合，如来源于肝脏，血管和免疫的分子介导代谢综合征的某种具体成分(非酯化脂肪酸，细胞因子TNFa，IL6，resistin，adiponectin，leptin，PAI-I等)．胰岛素抵抗(InsulinResistance)胰岛素抵抗是一种病理状态，指的是机体对正常浓度的胰岛素的生物效应低于正常，即胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损，机体代偿性分泌过多的胰岛素产生高胰岛素血症，而造成很多临床上密切相关的异常，如内皮功能障碍/微量白蛋白尿，高血糖，高血压，血脂异常，低纤维蛋白溶解症以及炎症等，进而形成代谢综合征．脂毒性(或谓脂中毒)

(Lipotoxicity)脂肪组织是能量储存器官，也是控制能量平衡的内分泌器官．可分泌多种具有生理活性的蛋白质－即脂肪细胞因子(adipocytokines)，包括瘦素(leptin)，肿瘤坏死因子a(TNFa)，纤溶酶原激活物抑制剂－I(PAI-I)，抵抗素(resistin)，脂联素(adiponectin)等．脂毒性或脂中毒胰岛B细胞内TG增多或沉积，导致B细胞功能障碍，继之出现B细胞凋亡，坏死，也可导致胰岛纤维化及胰岛硬化(isletcirrhosis)及B细胞衰竭．脂肪肝是IR的新成员，是转氨酶升高(ALT，AST升高)的主要原因．如伴有脂肪性肝炎(steotohepatitis)可致肝细胞坏死，凋亡和肝纤维化，其后果为肝硬化．瘦素(Leptin)瘦素是白脂肪细胞释放的一种激素，其影响食欲，代谢和脂肪堆积，以多种方式影响心血管系统．其主要生理作用是防止脂肪酸堆积于非脂肪组织，如骨骼肌，肝脏，胰和心脏．正常情况下，瘦素作用于外周组织的瘦素受体，使脂肪酸发生氧化代谢，防止脂肪酸堆积于要害部位的非脂肪组织．若瘦素缺乏或其受体突变，或由于下游信号通路瘦素作用丧失，造成TG堆积于非脂肪组织，引起细胞凋亡，细胞功能不正常．瘦素致AS的机制瘦素增加是代谢综合征的组成成分．瘦素致动脉粥样硬化的机制是：１，引起内皮功能紊乱，可使ET-I产生增加；２，引起内皮细胞增殖与新生血管形成；３，促进VSMC迁移和增殖；４，促进血栓形成；５，增加泡沫细胞，诱导氧化应激；６，激活内皮细胞的蛋白激酶A(PKA)使脂肪酸氧化增加，剂量依赖的增加氧自由基产生，增加MCP-I转录，导致炎症损伤．FFA增加FFA增加，可刺激葡萄糖刺激的胰岛素分泌；抑制胰岛素在肌肉与肝脏中的生物效应(在肝促进葡萄糖输出)；抑制葡萄糖的转运和磷酸化而抑制葡萄糖的摄取；抑制肌糖原合酶；过多FFA氧化时有利于糖异生；FFA增加对胰岛B细胞功能有明显影响．FFA增加富含TG的脂代谢TG小HDL易于水解，HDLFFA肝脏肝IR，葡萄糖输出与转运运异常糖异生作用sdLDLcsdLDLc致动脉粥样硬化作用最强，其特点是：１，易被氧化修饰，更易被巨噬细胞吞噬，促进细胞因子级联反应，进一步引起血管内皮和平滑肌损害；２，与糖蛋白亲和力增加，更易与糖蛋白结合，并进一步沉积在内膜中；内皮功能障碍/微量白蛋白尿代谢综合征的某些组分具有促进AS作用，可导致内皮功能异常．内皮功能障碍是AS与心血管病的始动因素，主要表现两方面：一是循环中过多的FFA可破坏NOS的活性；二是MS的血脂异常，高血糖，高血压，高凝状态，炎症反应等均可破坏内皮细胞而促进AS和大血管病的发生．微量白蛋白尿微量白蛋白尿是内皮功能障碍的标志，它的出现提示血管通透性异常．微量白蛋白尿与胰岛素抵抗和高血压相关，并且是心血管病的一项重要的预测因子，也是代谢综合征中预测心血管病死亡的最重要危险因素．糖调节异常糖调节异常是代谢综合征的主要组分．由于IR使机体组织对胰岛素反应和敏感性下降，血浆葡萄糖不能有效的清除，而进一步刺激胰岛B细胞释放胰岛素，导致高胰岛素血症．当胰岛B细胞功能无力维持高胰岛素血症时，即可发生高血糖－糖尿病．糖尿病可引起大血管病变，也可引起微血管病变．促炎与促血栓状态促炎状态是多种机制所致．其中一个机制是肥胖．过多的脂肪组织释放炎性细胞因子，而致CRP升高直接造成IR与AS.代谢综合征时，PAI-I增高，纤维蛋白原(fibrinogen)升高，均可促血栓形成．代谢综合征的机理腹型肥胖(脂毒性，脂肪细胞因子激活，FFA增加)内皮功能障碍/高血糖微量白蛋白尿胰岛素抵抗高血压血脂异常代谢综合征炎症(血管)低纤维蛋溶解症心血管疾病MS心血管病的机制较复杂．除血液动力学和神经体液因素外，糖脂代谢障碍起着十分重要的作用．有人将糖脂能量代谢紊乱，导致的心肌能量代谢途径的改变，产生的心脏结构和功能异常的现象称为心脏代谢性重塑(cardiacmetabolicremodeling)．代谢综合征的防治随着代谢综合征患病率的增加，心脑血管病发病率也增加，并增加心血管病死亡的危险，因而防治MS已是新世纪医务界面临的主要挑战．ATPIII指出治疗代谢综合征对预防心血管病是非常重要的．首先是治疗性生活方式的改变．治疗性生活方式的改变

TLC超重或肥胖者减肥；有氧运动；采取地中海式饮食减少饱和脂肪酸，以不饱和脂肪酸替代，多吃蔬菜，水果等；戒烟；限酒药物治疗研究表明，MS通过改变生活方式可使T2DM发生风险减低58%．如改变生活方式无效，则应在TLC的基础上药物治疗．但药物治疗必须针对代谢综合征多种病理过程，采用多种药物联合治疗方案．PPARr激动剂使脂肪回到脂肪细胞是防治代谢综合征的主要措施．过氧化物酶增殖物激活受体r(PPARr)激动剂－噻唑烷二酮类即格列酮类药物，作用于过氧化物活化受体r，使前脂肪细胞分化，增加皮下存储脂肪的空间，因而使脂肪异位沉积明显减少，消除脂毒性，是防治代谢综合征的最有效的药物．格列酮类药物的益处高血糖胰岛素抵抗MMP9高血压HDL/HDL2PAI-ILDL/sdLDLhsCRP格列酮类药微量白蛋白尿VSMC位移内脏脂肪/腰/增殖臀比内皮功能氧化应激/ROS格列酮类对心血管的潜在益处作用潜在益处降低MCP-I水平使单核细胞的移行速度减慢，而单核细胞可导致斑块的的形成降低ROS水平减少导致sdLDL微粒形成数目抑制VSMC迁移使纤维帽形成减慢，而纤维帽帽是由VSMC形成降低MMP-9水平稳定纤维帽，其破裂主由MMP酶所激化二甲双胍(Metform)二甲双胍可以促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取，增加外周组织对胰岛素的敏感性．通过肌肉和肝脏的双重作用，改善糖代谢，改善胰岛素抵抗和葡萄糖调节作用；通过抑制糖异生和糖原分解，抑制肝糖输出；增加葡萄糖转移因子４(GLUT4)数量和分布，增加外周组织对葡萄糖摄取和利用，增加葡萄糖的储存和代谢功能．二甲双胍对代谢综合征的作用代谢综合征二甲双胍胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗高胰岛素血症改善高胰岛素血症超重或肥胖控制体重高血糖降糖作用血脂紊乱改善血脂水平高血压无直接作用高凝状态改善溶栓动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化作用纠正血脂谱在代谢综合征时，虽然LDLc量变不明显，但已发生质的改变－即sdLDLc增加，而sdLDLc的致动脉粥样硬化作用最强故降脂仍应以降LDLc为主，使LDLc降至<2,6～1,8mmol/L(100～70mg/dl)．同时应降低TG，TC/HDL比值，升高HDLc调脂治疗可降低心血管病的发病率和死亡率．脂联素(adiponectin)脂联素是脂肪细胞产生的一种抗AS蛋白，以三种异构体形式(HMW型，trimer型，hemamer型)存在于血清中，有多种重要的生理作用，如：１，改善脂代谢与胰岛素抵抗；２，抗动脉粥样硬化作用；３，可使肥胖者减轻体重；４，调节炎症反应集聚于受损的动脉减轻血管炎症反应．有研究，脂联素每升高6,9g/ml，CVD危险降低63%.控制高血压高血压有即刻致残致死效应，应予以高度重视．UKPDS揭示了患有糖尿病和高血压的患者，仅控制血糖，虽可减少小血管并发症，但不能显著减少具有致残和致死后果的大血管并发症(心梗或脑卒中)；并明确显示，在控制血糖的同时，加强对血压的控制，显著的减少了心梗和脑卒中．控制血糖血糖调节异常是代谢综合征的主要组成部分，应予以有效的控制．除饮食控制与运动外，可用二甲双胍，格列酮类药，a葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖“拜糖平，acabode”，伏格列波糖“倍欣，voglibose”)，促胰岛素分泌剂(磺脲类与非磺脲类，非磺脲类于餐后可随血糖高