临床医学-药物性肾损害

药物性肾损害肾损害发生机理直接细胞毒性机体对药物过敏反应-急性间质性肾炎尿路堵塞局部缺血直接细胞毒性1肾脏血供丰富，使大量药物流入肾脏。2肾毛细血管内皮细胞的表面积大，使肾组织与药物接触机会多。3抗菌药物由肾小管分泌和再吸收，使肾小管细胞接触的药物浓度远高于其他组织和器官，达到局部细胞中毒浓度。4肾功能不全时主要经肾排泄的抗菌药物在体内蓄积，可加重肾毒性。机体对药物过敏反应

药物作为抗原，激活免疫反应而影响肾脏

药物作为抗原进入机体产生抗体，抗原抗体免疫复合物沉积在肾脏造成肾损害。药物可产生抗肾小管基膜抗体，它可直接损伤肾实质。容易引起过敏变态反应的药物有青霉素类、磺胺类和抗结核药物等。影响全身或局部血液动力学而影响肾功能。对全身毒性作用而累及肾。尿路堵塞如磺胺类等因易在肾小管或尿路中以结晶形式析出，或药物导致溶血，血红蛋白在肾小管内堵塞引起急性肾衰局部缺血有些抗菌药物可直接引起肾血管收缩，减少肾血流量，或可抑制局部前列腺素合成，引起肾乳头区及髓质血管的收缩而产生缺血性坏死不同药物所致肾损害病变类型

急性肾小管坏死急性间质性肾炎慢性间质性肾炎肾小管酸中毒肾小球疾病、ANCA相关小血管炎急、慢性肾衰竭等肾前性肾衰竭（ACE抑制剂、NSAID）肾小管坏死（抗菌药、化疗药、造影剂、渗透性药物、马兜铃酸类药物、利福平等）肾乳头坏死（NSAID）急性间质性肾炎

肾脏损害---临床病理表现

肾脏损害---临床病理表现

急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的RPGNⅢ型溶血性尿毒症（肿瘤化疗药物，如丝裂霉素C、顺铂等）肾内梗阻引起的ARF

慢性间质—小管性肾炎（含马兜铃酸类药物、环孢素肾病等）哪些药物容易肾损害抗生素类非甾体抗炎药（NSAIDs）利尿药抗癫痫药血管收缩药降压药抗肿瘤类药物造影剂类药物治疗甲亢药物治疗痛风药物中草药一、抗生素药物

（一）氨基糖甙类：

此类药物有直接肾毒性，这类药物98%—99%从肾小球滤过，并以原形从尿中排出，肾毒性的原因在于此类药物具有高度的内脏亲和性，在肾皮质中浓度高，残留时间长临床表现

临床最早表现为尿浓缩功能减退及轻度蛋白尿、血尿，后期出现肾小球滤过率降低本药主要引起非少尿型急性肾功能衰竭，常伴有肾性失钾和失镁，可引起低钾血症和低镁血症。通常在用药数日即可有血肌酐增高，但大多数不严重，故易被忽视。个别也可呈重症少尿型急性肾衰，并需透析（二）青霉素族：

青霉素及其衍生物造成的肾损害，现认为是细胞介导的免疫反应，起主导作用，与过敏机制有关，与药物剂量无关

主要造成肾间质水肿，细胞浸润，部分患者发生急性过敏性血管炎及肾小球肾炎。青霉素类所致的急性过敏性间质性肾炎可表现为发热、皮疹、关节痛、肾功能衰竭，轻至中度蛋白尿，血尿、有白细胞管型的脓尿治疗及预后

青霉素所致肾损害多数为可逆性，及时停药可望肾功能有所恢复。但再用药可复发，若发生急性肾衰则需作透析治疗及短期应用皮质醇

（三）头孢菌素类：

为临床上广泛使用的抗生素，多数品种主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄，肾毒性大小与细胞内浓度相关。一般毒性不大，但在原有肾功不全病人常可致肾损害，常累及近端肾小管，其肾毒性与剂量有关，使用大剂量、与强利尿剂或氨基糖苷类等合用，在失水或休克时使用可加重其肾毒性头孢菌素肾毒性：头孢拉定毒性中等，先锋必、菌必治、复达欣、头孢氨噻肟、头孢噻吩肾毒性小。另头孢克洛尚可引起小血管炎。

临床表现及预后

临床可发现患者发热、皮疹、关节痛、急性过敏性间质性肾炎表现，肾功能衰竭，轻至中度蛋白尿、血尿、有白细胞管型的脓尿，嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞尿停止使用该药，通常足以防止更进一步的损害，使肾功能恢复（四）磺胺类：

磺胺类主要从肾脏排出，尿中含量很高，由于其溶解度低及其代谢产物在肾小管中形成结晶析出造成堵塞性损害。在酸性环境中易发生

磺胺类尚可与血浆蛋白结合起半抗原作用，通过免疫机制引起的肾损害，表现为间质性肾炎临床表现及预后

典型临床过程常在用药起始后几天内发生，对已发生过磺胺致急性间质性肾炎患者可在数小时内使症状重现。为防止堵塞性肾损害，应尽量使用溶解度高的制剂，服药期间多饮水，碱化尿液等均可防止结晶形成常见磺胺类药物

如噻嗪类、袢利尿剂、氯噻酮和醋氮酰胺等，均可引起急性间质性肾炎（五）四环素类：

四环素族药物抑制蛋白合成，可引起血尿素氮增高，这在原有肾功能不全时可变得十分明显。过期四环素所引起的急性间质性肾炎常以范可尼综合症为特点，由于过期四环素类产生毒性分解产物，它们引起近曲小管损伤所致

（六）抗痨药：

常用的抗痨药物：利福平，异烟肼，乙胺丁醇和对氨基水杨酸等，均可引起急性间质性肾炎，但以利福平为最多见。

利福平引起的急性肾功衰临床表现

急性肾衰伴血管内溶血（发热、黄疸、血浆游离血红蛋白增高、总胆红素增高、酱油色尿、血红蛋白尿）伴消耗性血小板减少。预后

经过停药，给予包括透析治疗在内的支持治疗，肾功能可恢复，但有时相当缓慢。免疫抑制剂对肾功能的恢复有无帮助颇有争议（七）万古霉素：

早期可表现为蛋白尿、管型尿，继之可出现血尿、尿少及氮质血症。（八）多粘菌素类：

多粘菌素能损伤肾脏近曲小管，若停药较早肾小管的损伤是可逆的（九）抗真菌类：

全身性抗真菌药两性霉素B有直接肾小管毒性，累积剂量达到2—3g时，常可引起远端肾小管酸中毒，尿浓缩障碍和钾丢失，大剂量可致急性肾小管坏死，肾衰常是非少尿型的和可逆的，只要停止给药，多能恢复二、非甾体类抗炎药

包括水杨酸类，苯胺类，吡唑酮类及其它抗炎类有机酸类。如：阿司匹林、非那西汀、布洛芬、保泰松、消炎痛、炎痛喜康、感冒通等。都具有抑制前列腺素合成的共同机制。目前认为急性肾损害可能主要与药物所致免疫异常，代谢产物的肾毒性有关，而慢性肾害则可能是与其抑制前列腺素合成而导致慢性缺血相关非甾体类抗炎药（一）该类药物可引发急性间质性肾炎。（二）非甾体类抗炎药抑制前列腺素合成，减少肾素和醛固酮的分泌及钠排泄的减少，使患者出现高氯代谢性酸中毒。高血钾及水钠潴留。（三）使用非甾体类抗炎药的累积量超过2-3kg，最初的损害发生于肾髓质，亨氏袢和髓质间质有斑片状坏死。这与该药抑制了前列腺素合成致髓质缺血，使髓质循环改变而导致肾乳头坏死非甾体类抗炎药（四）长期使用该类药品，亦可导致易患泌尿生殖道的移行上皮癌和肾细胞癌。非甾体类抗炎药，引起的急性肾损害一般于停药后可以恢复，大多预后良好。但需注意避免再度使用该药物。而引起的慢性肾损害至今尚无良好的治疗

三、利尿药

利尿药中常用的噻嗪类，髓袢利尿药偶可引发急性过敏性间质性肾炎，多发生于原有肾脏病及联合用药的基础上。停用该药通常足以防止肾脏更进一步的损害，以使肾功能恢复渗透性利尿药

------甘露醇机制是肾小管上皮细胞肿胀，空泡样变性致肾小管闭塞。病理表现为近端和远端肾小管细胞的空泡样变性（即渗透性肾病）。剂量超过300mg/d时肾脏血管收缩，导致肾前性衰竭临床表现静注甘露醇的剂量及基础肾功能和易致肾损害的因素（如肾供血不足、脱水、低钠、年龄大等）有关。常于静脉快速滴注大剂量甘露醇2-5日内出现少尿或无尿，继之全身浮肿，血尿素氮、肌酐、血钾升高，血钠降低，酸中毒，内生肌酐清除率下降，血渗透压升高。尿检示蛋白尿及血尿。严重者可致尿毒症。预后甘露醇引起的急性肾功衰，一般认为是可逆的，引起急性肾功衰后应立即停药，严重者行血液透析

预防：1.甘露醇使用前后应反复查尿常规、血生化。注意尿量如＜400ml/日，应立即停用该药2．甘露醇输注剂量不宜过大，过快，每日以100mg为宜，速度＜10ml/分为宜3．对50岁以上患者，尤其已有肾功不全者，以20mg/q6h使用，可与速尿交替使用四、抗癫痫药：

苯妥因可引起小血管炎且死亡例数高。机理

引致小血管炎病人的多克隆β细胞激活，形成多克隆的自身免疫反应。发病可能与长期用药及加量有关。临床表现

与原发性小血管炎相似，常有全身一般性炎症反应（发热、关节痛肌肉痛、皮疹、血沉增快，C反应蛋白强阳性，贫血，血细胞增高）伴肾脏受损（半数以上呈急进性肾小球肾炎Ⅲ型表现，血尿，蛋白尿）肺脏受累（咳嗽、咯血、肺泡毛细血管炎）

预后

如发现早，患者肾小球内新月体非纤维化。在停药或同时加用免疫抑制剂后临床表现缓解，肾功能好转。如病变已属慢性阶段则失去治疗时机而依赖透析治疗五、血管收缩药：

临床应用血管收缩药，由于可引发全身或肾脏局部血流动力学变化，可导致肾脏血流灌注的减少和（或）小球毛细血管内压力的下降，从而导致肾小球滤过率的下降，临床上可出现血尿素氮、肌酐升高等肾衰表现

六、降压药

（一）血管紧张素转酶酶抑制剂（ACEI）在特定条件下导致功能性急性肾衰竭。以下这些情况均是需要血管紧张素Ⅱ来维持肾小球内压力及肾小球滤过率。而ACEI减弱了血管紧张素Ⅱ的作用，患者在这时会发生可逆的急性肾功衰有效循环血容量不足严重的双侧肾动脉狭窄或独肾伴显著的肾动脉狭窄。糖尿病病人存在着肾脏微血管病变老年病人钠消耗状态，部分病人与大量应用利尿剂有关

预后

ACEI引起的这种功能性肾功衰时，如能及时停药，大多数肾功能可恢复正常。在临床上应用ACEI之前一定要注意以上的特定因素。并于用药前先纠正低血容量，钠耗竭，不大量利尿，不与非类固醇抗炎药同时应用，对糖尿病肾功能不全，年迈者应用ACEI时一定密切监测肾功能的变化，如果血肌酐持续上升，除外了血容量不足等因素，应及时停药七、造影剂导致的肾损害（RCIN）

（一）造影剂产生肾毒性的机制：

造影剂对肾小管上皮细胞有直接毒性作用。引致肾髓质缺血性损伤。造影剂注入后开始引起周身血管扩张，持续数秒钟随后为血管收缩，此期间肾血流减少，肾小球滤过率下降。注入造影剂后髓质血流下降，血流和氧张力的下降导致髓质坏死，肾小管阻塞：造影剂含电解质较多，大部分造影剂有促进尿酸排泄作用，尿酸结晶也是肾小管阻塞的一个原因免疫因素（二）临床表现：

RCIN的表现轻重不一，多在造影后48小时内出现，轻者仅有蛋白尿、血尿、管型尿、酶尿及肾功能减低。重者可发生急性肾功能衰竭

（四）预防和治疗：

RCIN是一种可以预防的疾病，对高危人群，应采取下列措施：

严格掌握适应症：造影前了解病人有无RCIN的危险因素，测血肌酐浓度，对高危人群应避免或减少接触造影剂防止脱水：造影前后鼓励病人多进水份，对减轻造影剂的高渗，加速造影剂排泄具有重要作用血管扩张剂：钙离子拮抗剂具有预防高渗造影剂引起肾血流动力学改变的作用。据报道，造影前静滴多巴胺对RCIN有预防作用注意掌握造影剂的用量及间隔时间：应尽可能避免使用双倍造影剂量，如果单剂量造影效果不满意，可在24小时后重复单剂量造影，可减少肾毒性反应。多次检查应有一定的间隔时间避免3天内使用2种以上的造影剂。使用低渗造影剂，低渗造影剂能将肾功能不全病人RCIN的发生率降低50%。注意观察：造影后密切观察病人的肾功能，一旦发生RCIN应及时处理。透析：腹透和血透都能有效清除造影剂，清除率为50%-90%，血透效果更好八、抗肿瘤药物（化疗药）

抗肿瘤药物的肾毒性主要表现为肾功能损害和出血性膀胱炎烷化剂（环磷酰胺及异环磷酰胺）伯类（顺铂、卡铂）抗代谢药（甲氨蝶呤和吉西他滨）抗肿瘤抗生素（丝裂霉素）免疫治疗药物（白介素-2、干扰素）机体产生内源性毒物导致的肾损害（肿瘤溶解综合征）抗肿瘤药物肾毒性的防治措施：

用药前详细询问有无肾脏病史，并检查肾脏功能，合理选择用药。用药过程中定期检查肾脏大小，尿常规，肾小球及肾小管功能，以加强对肾脏损害的预测。防止不可逆性损害。嘱病人多饮水或静脉补液，保持尿量在2000ml/d以上。避免同时使用对肾脏有损害的药物九、治疗甲亢药物

丙基硫氧嘧啶（PIU）：可引起ANCA相关性小血管炎。本病发生在甲亢病人服用PTU，9天—9年不等，可能与长期用药及加量有关。临床表现与原发性小血管炎相似：常有全身一般性炎症伴肾脏受累肺脏受累预后早期病人（非纤维化新月体病人）在停药或同时加用免疫抑制剂后临床表现缓解，肾功能好转，ANCA滴度明显下降，如病变已属慢性阶段则失去治疗时机而依赖透析治疗

十、治疗痛风药

别嘌呤醇：该药可引发急性间质性过敏性肾炎，别嘌呤酸亦可引起ANCA相关性小血管炎

肾脏受累，有半数以上呈急进性肾炎表现，停药或同时加用免疫抑制剂后临床表现缓解，肾功能好转，ANCA滴度明显下降

如病变已属慢性阶段则失去治疗时机而需依赖透析治疗十一