染色体和染色体病药学

染色体和染色体病药学第1页，共110页，2023年，2月20日，星期五

本章重点掌握人类染色体的数目、类型和形态结构。掌握人类核型、核型分析和描述方法。掌握人类染色体的多态性及其应用。熟悉各种显带染色体标本识别方法及各种显带技术应用。熟悉荧光原位杂交(FISH)和染色体涂染检测技术原理及应用。掌握染色体畸变的概念与分类。熟悉引起染色体畸变的原因、描述方法。掌握各类染色体畸变的形成机制与传递规律。掌握染色体病、Down综合征、Turner综合征、FraX综合征等概念。掌握常见的常染色体病和性染色体病的核型、遗传学机制和表型特征。掌握Down综合征的表型特征、遗传学分型和分子机制。熟悉染色体异常携带者的种类和遗传效应。掌握FraX综合征的表型特征、发生的细胞遗传学和分子遗传学机制。第2页，共110页，2023年，2月20日，星期五染色体的定义染色体与染色质染色体(chromsome)：遗传物质—基因的载体。(凝缩状态，分裂期)染色质（chromatin)：由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成的复合物。（舒展状态，间期）常染色质(euchromatin):占大部分,于间期核中央，松散，可转录异染色质(heterochromatin):凝集,于核膜内表面，常无转录活性结构异染色质（专性）：永久凝集，着丝粒、端粒、次缢痕、Y长臂远端2/3兼性异染色质（功能）：在特定细胞或阶段呈浓缩状，X染色质第3页，共110页，2023年，2月20日，星期五染色体的形成与染色质螺旋化从DNA到染色体的四级结构模型一级：核小体串珠结构二级：螺线管三级：超螺线管四级：染色单体核心颗粒连接区：

八聚体

（组蛋白H2A、H2B、H3、H4各2分子）146bpDNA，缠绕1.75圈60bp左右DNA片段+H1组蛋白第4页，共110页，2023年，2月20日，星期五DNA核小体螺线管超螺线管染色单体压缩7倍压缩6倍压缩40倍压缩5倍共计压缩8400倍第5页，共110页，2023年，2月20日，星期五性染色质Y染色质：数目=Y染色体数目X染色质(X小体，Barr小体）：数目=X染色体数目-1Lyon假说：女性体细胞中的一个X染色体的大部分失活发生于胚胎发育早期，在间期细胞核中异固缩为X染色质,具有随机性、永久性、克隆性。

剂量补偿\嵌合体\携带者表达差异异常的X染色体优先失活；平衡易位反之第6页，共110页，2023年，2月20日，星期五染色体号单核苷酸数(Mb)基因数目染色体号单核苷酸数(Mb)基因数目染色体号单核苷酸数(Mb)基因数目1222.8(3.99倍)1988(0.11Mb,110kb)9117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.8(1倍)1337(0.04Mb,40kb)4187.274312130.310092059.55925177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.876人类基因组计划公布的“各号染色体大小及基因数目”

第7页，共110页，2023年，2月20日，星期五第一节正常核型第8页，共110页，2023年，2月20日，星期五一、人类染色体的形态染色单体次级缢痕短臂（p）长臂（q）随体常染色质区端粒(异染色质区)随体柄(次级缢痕)着丝粒(初级缢痕)中期染色体结构第9页，共110页，2023年，2月20日，星期五中央着丝粒（1/2--5/8）(1,3,16,19,20)亚中着丝粒（5/8--7/8）(2,4-12,17,18,X)近端着丝粒（7/8--末端）(13-15,21,22,Y)第10页，共110页，2023年，2月20日，星期五二、核型分析核型(Karyotype)：一个体细胞全部染色体所构成的图像。核型分析(Karyotypeanalysis)：将待测细胞的染色体进行数目、形态特征的分析，确定其与正常核型是否完全一致的过程。第11页，共110页，2023年，2月20日，星期五（一）非显带核型a.Denver体制：

按染色体长度和着丝粒的位置编号

b.非显带染色体的分类依据：

1.相对长度

2.臂比率

3.着丝粒指数c.核型描述：46,XY;46,XX第12页，共110页，2023年，2月20日，星期五

人类染色体核型特点（Denver）分组序号大小着丝粒位置随体次缢痕鉴别A1~3最大1、3M，2SM无1q可以B4~5最大SM无难C6~12中等SM无9q难

X介于7-8之间D13~15中等ST有难E16~18中等16M无16q可以

17、18SMF19~20次小M无难G21~22最小ST有可以

Y无Yq第13页，共110页，2023年，2月20日，星期五（二）显带核型1常用的显带技术

用特殊的显带技术，使染色体的长轴上显出一条条明暗相间的条纹，称为染色体带(1).Q显带荧光染料：氮芥喹吖因特点：带纹清晰准确，荧光持续时间短(0.5-1h)，不易长期保存1968年，瑞典的CasperssonT第14页，共110页，2023年，2月20日，星期五(2).G显带胰酶处理后再Giemsa染色优点：方法简便,带型清晰,可长期保存正常男性染色体46,XY正常女性染色体46，XX第15页，共110页，2023年，2月20日，星期五(3).R显带(Reverse，反带)高温或5-BrdU加紫外线处理，Giemsa染色特点：与G带相反，染色体末端深染，研究末端结构改变(5).T显带：末端显带加热，Giemsa染色(6).N显带：NOR、随体显带AgNO3(4).C显带：着丝粒显带NaOH和Ba(OH)2预处理第16页，共110页，2023年，2月20日，星期五(7).高分辨显带技术

氨甲喋呤和胸腺嘧啶核苷处理→细胞分裂同步化

555至上千、数千、上万条第17页，共110页，2023年，2月20日，星期五2、显带染色体的命名和书写界标：染色体显著且稳定的特征，包括端粒、着丝粒、特征性深浅带区：两个界标之间的区域带：染色深浅可辨的区域，有深带、浅带亚带、次亚带：高分辨显带技术描述要求：（1）染色体号（2）臂的符号（3）区号（4）带号（亚带、次亚带）由着丝粒向远端依次标号带和亚带之间加小数点第18页，共110页，2023年，2月20日，星期五第二节分子细胞遗传学第19页，共110页，2023年，2月20日，星期五20世纪80年代，标志着分子细胞遗传学的出现探针（单链DNA分子）与染色体或间期核上的靶序列（变性互补序列）在特异性位点上退火，经荧光可在杂交位点观察到所要研究的序列。简化了基因定位、染色体结构分析一、荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）第20页，共110页，2023年，2月20日，星期五二、引物原位标记（primerinsitulabeling，PISL）三、DNA纤维荧光原位杂交（DNAfiber-FISH）四、比较基因组杂交（comparativegenomichybridization,CGH）五、染色体涂染（chromosomepainting）第21页，共110页，2023年，2月20日，星期五第三节染色体畸变第22页，共110页，2023年，2月20日，星期五染色体畸变：由于遗传或环境因素（化学/物理/生物/育龄）的影响，导致体细胞或生殖细胞内染色体数目和结构的异常改变。

染色体畸变分为数目畸变和结构畸变两大类。

当一个个体细胞有两种或两种以上不同核型的细胞系时，这个个体就被称为嵌合体。第23页，共110页，2023年，2月20日，星期五染色体畸变发生的原因自发突变、诱发突变、遗传因素化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂等物理因素：电离辐射生物因素：生物毒素、生物体母亲年龄：第24页，共110页，2023年，2月20日，星期五单倍体：二倍体生物的配子具有的全部染色体，为一个染色体组。染色体数目异常及其产生机制二倍体：正常人的体细胞含有两个染色体组。分类：染色体数目整组的增加或减少--整倍体染色体数目增加/减少1-数条--非整倍体第25页，共110页，2023年，2月20日，星期五(1)单倍体(haploid)：染色体数减少一组(2)多倍体(polyploid):染色体数整倍地增加一、整倍体(euploid)改变：徐道觉(1977)3194例自发流产中染色体畸变42%

三倍体18.4%

四倍体5%第26页，共110页，2023年，2月20日，星期五

三倍体易于流产的原因：胚胎发育的有丝分裂中，形成三极纺锤体，染色体在中、后期分布、分配紊乱,子细胞中染色体数目异常，严重干扰胚胎的正常发育。第27页，共110页，2023年，2月20日，星期五(一)双雄受精(diandry):可形成69,XXX；69,XXY；69,XYY三种类型的受精卵三倍体的发生机制：第28页，共110页，2023年，2月20日，星期五(二)双雌受精(digyny)：第二次减数分裂时，第二极体留在卵内，形成69,XXX或69,XXY的受精卵第29页，共110页，2023年，2月20日，星期五(一)核内复制(endoreplication):一次细胞分裂，染色体复制二次，形成双倍染色体，2个子细胞均为四倍体细胞。核内复制和四倍体形成是肿瘤细胞常见的异常特征。四倍体发生机制：第30页，共110页，2023年，2月20日，星期五(二)核内有丝分裂：细胞分裂时，染色体正常地复制一次，但中期无核膜破裂、消失，无纺锤体形成，后、末期无胞质分裂，结果细胞内的染色体成为四倍体。第31页，共110页，2023年，2月20日，星期五二、非整倍体(aneuploid)改变：染色体数增、减1条或几条(不成整倍数)(一)亚二倍体(hypodiploid)：<2n

单体型(monosomy)：2n-1，即45条染色体，基因组严重失衡，即使是21、22号染色体单体型也难以存活。第32页，共110页，2023年，2月20日，星期五(二)超二倍体(hyperdiploid)：>2n

三体型(trisomy)：2n+1，47条染色体，人类最常见的染色体畸变类型

常染色体：惟有17号未见报道绝大多数见于流产胚胎或胎儿；少数存活，但寿命短、伴严重畸形第33页，共110页，2023年，2月20日，星期五

细胞分裂中、后期，某一对同源染色体或姐妹染色单体未分别向两极移动，进入一个子细胞中，结果子细胞一个形成超二倍体，一个形成亚二倍体。图三、非整倍体的发生机制：(一)染色体不分离(chromosomenondisjunction)第34页，共110页，2023年，2月20日，星期五

减数分裂不分离：发生于配子形成的减数分裂过程中，形成n+1和n-1的配子。有丝分裂不分离：发生于受精卵的卵裂早期或在体细胞的有丝分裂过程中，形成二倍体和三体型或单体型的镶嵌体。第35页，共110页，2023年，2月20日，星期五464646464645474546464646464745不分离卵裂早期染色体不分离-镶嵌体第36页，共110页，2023年，2月20日，星期五在细胞分裂的后、末期，个别染色体由于某种原因（如着丝粒未与纺锤体相连）未能进入子细胞核，滞留在细胞质中逐渐解体，导致子细胞丢失染色体。(二)染色体丢失(chromosomeloss)发生于配子形成过程，可产生n和n-1配子发生于受精卵的卵裂早期，可形成正常细胞和单体型细胞组成的镶嵌体(46,XX/45,X和46,XY/45,X临床多见)。第37页，共110页，2023年，2月20日，星期五46454645454646染色体丢失-镶嵌体丢失454545第38页，共110页，2023年，2月20日，星期五染色体结构畸变及其产生机制

染色体结构畸变的产生基础：染色体断裂，造成断片缺失或断裂后引起的重排第39页，共110页，2023年，2月20日，星期五中间缺失(internaldeletion):两次断裂,中间节段丢失末端缺失(terminaldeletion):断裂一次,无着丝粒的末端部分丢失一、染色体结构畸变的类型及其产生机制(一)缺失(deletion,del)：染色体臂部分丢失第40页，共110页，2023年，2月20日，星期五internaldeletionterminaldeletion第41页，共110页，2023年，2月20日，星期五原因：同源染色体在不同部位断裂后，断片互换重接，造成一条染色体某节段重复，另一条染色体该节段缺失。不等交换。(二)重复(duplication,dup):同一染色体的某一节段有两份或两份以上。第42页，共110页，2023年，2月20日，星期五第43页，共110页，2023年，2月20日，星期五第44页，共110页，2023年，2月20日，星期五·································由不等交换产生的α+-地贫基因AAAAA21XYZXYZAAAAA×anti3.7Z21/212/1AAAAAAAA-3.7Ⅰ-3.7Ⅱ-3.7Ⅲ1-like1-like,3’-UTR2-like,3’-UTR1kb·········第45页，共110页，2023年，2月20日，星期五臂内倒位（paracentricinversion）:两处断裂在同一臂内臂间倒位（pericentricinversion）:两处断裂分别在长、短臂(三)倒位(inversion,inv)：染色体上中间某段断裂后倒转180度后重新连接。第46页，共110页，2023年，2月20日，星期五臂内倒位臂间倒位第47页，共110页，2023年，2月20日，星期五

由于无遗传物质的丢失，表型一般无影响，故称倒位携带者。但其配子在同源染色体配对时会形成倒位环，如发生交换，可形成有缺失或重复的配子。（片段短-不育；长-畸胎）第48页，共110页，2023年，2月20日，星期五臂间倒位(pericentricinversion)

形成倒位环第49页，共110页，2023年，2月20日，星期五臂间倒位染色体在减数分裂中的行为:倒位后减数分裂形成倒位环第50页，共110页，2023年，2月20日，星期五第51页，共110页，2023年，2月20日，星期五一个臂间倒位形成的4种配子及合子类型第52页，共110页，2023年，2月20日，星期五(四)易位(translocation,t)：某条染色体断下的节段连接到另一染色体上

插入易位(单方易位)：仅有一条染色体的断片接到另一染色体上第53页，共110页，2023年，2月20日，星期五相互易位(reciprocaltranslocation,rcp)：两条染色体的断片互换后重接，产生平衡易位携带者。只有基因位置的改变，无数量的增减，表型可正常，但子女可出现部分三体型或单体型。相互易位所致四射体第54页，共110页，2023年，2月20日，星期五第55页，共110页，2023年，2月20日，星期五第56页，共110页，2023年，2月20日，星期五

罗伯逊易位(Robertsoniantranslocation,rob；着丝粒融合)：两条近端着丝粒染色体（D组和G组）均在着丝粒处断裂，然后二者的长臂在着丝粒处相接，形成45条染色体的平衡易位携带者。图1-2整臂易位：近端着丝粒染色体与非近端着丝粒染色体之间，或非近端着丝粒染色体之间发生整个臂的交换。复杂易位：涉及3条或3条以上染色体的易位易位携带者（需具体分析生育风险）第57页，共110页，2023年，2月20日，星期五(五)插入(insertion,ins)：易位的一种特殊形式。一条染色体片段插入到另一染色体中正位插入：插入节段的顺序与染色体区带编号方向一致倒位插入：插入节段的顺序与染色体区带编号方向相反第58页，共110页，2023年，2月20日，星期五(六)环状染色体(ringchromosome,r)同一染色体两臂断裂后相接。第59页，共110页，2023年，2月20日，星期五(七)双着丝粒染色体(dicentricchromosome,dic):两条染色体断裂后，含着丝粒的节段相接。两个着丝粒可能分别向两极牵引，形成染色体桥。第60页，共110页，2023年，2月20日，星期五(八)等臂染色体（isochromosome，i）:染色体的两臂在形态和遗传上均相同。见于同源染色体间发生整臂易位或细胞分裂时染色体着丝粒处发生横裂。第61页，共110页，2023年，2月20日，星期五1.染色体数目畸变的核型描述：染色体总数，性染色体组成，染色体数目增减异常

47，XY，+21

47，XXY

45，X[10]/46，XX[20]二、人类染色体畸变核型的描述方法①染色体总数②性染色体组成③染色体畸变情况第62页，共110页，2023年，2月20日，星期五(2)繁式：写明重排染色体号，断裂位点的区带号，完整描述重排染色体区带组成

46，XX，del(1)(pter→q21)46，XY，t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter)2.染色体结构畸变的核型描述：(1)简式：染色体总数，性染色体组成，染色体结构畸变异常，括号表示染色体重排方式只写明重排染色体号，断裂位点的区带号

46，XX，del(1)(q21)

46，XY，t(2;5)(q21;q31)第63页，共110页，2023年，2月20日，星期五第四节染色体病及其分类第64页，共110页，2023年，2月20日，星期五

涉及较多基因，大部分流产或死产；患者多发畸形，生长发育迟缓，智力低下，有的还有特异的皮肤纹理改变性染色体异常，还将出现内、外生殖器异常或畸形，如：性腺发育不良、第二性征不发育、外生殖器畸形（尿道下裂、阴蒂肥大）、男子女性乳房等绝大多数患者的双亲均正常，少数双亲之一为染色体异常携带者染色体病的一般临床特征图第65页，共110页，2023年，2月20日，星期五常染色体病

第66页，共110页，2023年，2月20日，星期五男女均可发病发育迟缓肌张力低下智力低下，缺少抽象思维特殊呆滞面容；伸舌样痴呆特殊皮纹图先天性心脏病：约50%房室联合通道、室缺常无生殖能力30岁脑组织Alzheimer样改变，易患白血病，免疫缺陷短寿：10岁（75-85%），8%>40岁一、先天愚型(Down’s综合征)1.临床表现：第67页，共110页，2023年，2月20日，星期五

21号染色体三体型患者、核型及其发生与母龄的关系母亲生育年龄（岁）

出生先天愚型的危险率

曾经出生过先天愚型患儿再出生患儿的危险率

<19

1/1850

增加50倍

20～

1/1600

增加50倍

25～

1/1350

增加5倍

30～

1/800

增加5倍

35～

1/260

无明显增加

40～

1/100

无明显增加

>45

1/50

无明显增加

21三体（先天愚型）的表型及其发生率第68页，共110页，2023年，2月20日，星期五

游离型(标准型)：占92.5%；47,XX(XY),+21；95%由于卵子发生的减数分裂中，21号染色体不分离，形成了含2条21号染色体的卵细胞2.遗传分型

易位型：占5%；21号染色体不独立存在，而是以易位染色体形式存在。多见D/G及G/G易位，如：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)

嵌合型：占2%；46,XX(XY)/47,XX(XY),+21第69页，共110页，2023年，2月20日，星期五正常14/21平衡易位携带者易位型先天愚形21单体型(流产)第70页，共110页，2023年，2月20日，星期五Trisomy21第71页，共110页，2023年，2月20日，星期五男：女=1：3；发育迟缓;肌张力↑重度智力低下；颜面畸形:小眼,眼距宽;耳低位,耳廓畸形;小颌等手握拳3、4指贴掌心；摇椅形足底；先心（如室缺）；羊水过多寿命短，平均70天；>1岁（5-10%）二、18三体综合征（Edward综合征）95%自然流产(孕10周-出生);

发病率:1/3500-8000;

临床表现：第72页，共110页，2023年，2月20日，星期五第73页，共110页，2023年，2月20日，星期五

核型：47,XX(XY),+18(80%)46,XX(XY)/47,XX(XY),+18(10%)第74页，共110页，2023年，2月20日，星期五83%自然流产(孕10周-出生)；发病率:1/5000-7600颜面畸形：小眼或无眼，眼距宽；唇裂或腭裂多指、趾，足内翻；通贯手，手指弯曲，握拳似18三体先心（室缺）；单脐动脉；腹股沟疝或脐疝5%寿命>6个月三、13三体综合征(Patau综合征)第75页，共110页，2023年，2月20日，星期五头皮受损手指弯曲隐睾摇椅足足跟后突，足掌中凸第76页，共110页，2023年，2月20日，星期五核型：47,XX（XY),+13第77页，共110页，2023年，2月20日，星期五四、5p-综合征生长发育迟缓小头满月脸下颌小、后缩耳低位眼距宽等1/5万第78页，共110页，2023年，2月20日，星期五第79页，共110页，2023年，2月20日，星期五核型：46，XX（XY），5p-第80页，共110页，2023年，2月20日，星期五性染色体病第81页，共110页，2023年，2月20日，星期五一、性染色体数目畸变引起的疾病发生机制：配子发生中，X染色体不分离1、先天性睾丸发育不全(Klinefelter综合征)发生率：1/500-1000男性新生儿临床表现：身材瘦长，睾丸小，第二性征发育不全，不育核型：80-90%为47,XXY；10-15%为嵌合型：46,XY/47,XXY或46,XY/48,XXXY。少数为48,XXXY、49,XXXXY及48,XXYY第82页，共110页，2023年，2月20日，星期五第83页，共110页，2023年，2月20日，星期五第84页，共110页，2023年，2月20日，星期五第85页，共110页，2023年，2月20日，星期五Klinefelter'ssyndrome49,XXXXY第86页，共110页，2023年，2月20日，星期五2、先天性卵巢发育不全(Turner综合征)99%流产；活婴中的1/2500-5000临床表现：矮小，第二性征发育不良，原发闭经，不孕，面容呆板，蹼颈，肘外翻核型：55%为45,X；少数为45,X/46,XX发生机制：配子发生中，性染色体不分离形成O型配子；75%发生于父方第87页，共110页，2023年，2月20日，星期五Turnersyndrome第88页，共110页，2023年，2月20日，星期五Turnersyndrome第89页，共110页，2023年，2月20日，星期五第90页，共110页，2023年，2月20日，星期五第91页，共110页，2023年，2月20日，星期五发病率为1/9003、XYY综合征超雄身材高大，性格暴躁，有攻击性第92页，共110页，2023年，2月20日，星期五女性精神病患者中占为4/10004、X三体综合征超雌发病率为1/1000女性新生儿常身材高大，少数不育，智力稍低（70%