第九章药品气雾剂包装技术及设备

概述气雾剂（Aerosol）系指药物与适宜的抛射剂(Propellants)封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中而制成的制剂。现在是1页\一共有47页\编辑于星期四1一、气雾剂的特点气雾剂的主要优点有：①具有速效和定位作用。②能增加药物的稳定性。③可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用。④可以用定量阀门准确控制剂量。现在是2页\一共有47页\编辑于星期四2①生产成本高②多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激③氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一定浓度都可致敏心脏，造成心律失常。④破坏臭氧层气雾剂也有以下缺点：现在是3页\一共有47页\编辑于星期四3二、气雾剂的分类

按医疗用途分类1．呼吸道吸入用气雾剂

2．皮肤和粘膜用气雾剂3．空间消毒和杀虫用气雾剂现在是4页\一共有47页\编辑于星期四4按分散系统分类溶液型混悬型（形成烟雾状）乳剂型按相的组成分类

二相气雾剂

三相气雾剂现在是5页\一共有47页\编辑于星期四5三、气雾剂的吸收（一）肺部的吸收气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射，如异丙肾上腺素气雾剂吸入后1~2min即可起平喘作用。现在是6页\一共有47页\编辑于星期四6影响药物在呼吸系统分布的因素

呼吸的气流

1.药物进入呼吸系统的分布还与呼吸量及呼吸频率有关。通常粒子的沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比

现在是7页\一共有47页\编辑于星期四7微粒的大小1.较粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太细，则进入肺泡囊后大部分由呼气排出，而在肺部的沉积率也很低。2.通常吸入气雾剂的微粒大小以在0.5~5μm范围内最适宜。3.《中国药典》2010年版二部附录规定吸入气雾剂的雾粒或药物微粒的细度应控制在10μm以下，大多数应小于5μm。现在是8页\一共有47页\编辑于星期四8药物的性质1.吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。2.药物从肺部吸收是被动扩散，吸收速率与药物相对分子质量及脂溶性有关。3.脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故脂/水分配系数大的药物，吸收速度也快。4.若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。

现在是9页\一共有47页\编辑于星期四9延长药物在肺部滞留时间的

制剂学方法延长药物在肺部滞留时间的研究包括新的化合物的寻找。增加药物的脂溶性可增加药物在肺部的沉积，或缓从肺部组织的释放，增加肺部作用效果。在制剂学方法上。如采用脂质体、复合物、微球等制剂学方法来延长药物在肺部的滞留时间，可缩短研究周期，减少经费投入，是目前国外大制药公司热衷的研究课题。

现在是10页\一共有47页\编辑于星期四10二、气雾剂的组成气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成的。抛射剂与药物一同封装在耐压容器中，器内产生压力（抛射剂气化），若打开阀门，则药物、抛射剂一起喷出而形成雾滴。离开喷嘴后抛射剂和药物的雾滴进一步气化，雾滴变得更细。现在是11页\一共有47页\编辑于星期四11抛射剂

抛射剂（Propellents）是喷射药液的动力，有时兼有药物溶剂的作用。对抛射剂的要求是：1.在常温下的蒸气压应大于大气压。2.应无毒、无致敏性和刺激性。3.惰性，不与药物等发生反应。4.不易燃、不易爆。5.无色、无臭、无味；价廉易得。

现在是12页\一共有47页\编辑于星期四121．

氟氯烷烃类

又称氟里昂（Freon），是气雾剂常用的抛射剂，其特点是沸点低，常温下蒸气压略高于大气压，易控制，性质稳定，不易燃烧，液化后密度大，无味，基本无臭，毒性较小。不溶于水，可作脂溶性药物的溶剂，至今仍是医用气雾剂选择抛射剂的主要对象。常用型号是F-11、F-12、F-14。现在是13页\一共有47页\编辑于星期四13现在是14页\一共有47页\编辑于星期四14抛射剂的选用

根据临床用药的途径和目的的不同，所要求的雾滴粒子大小、干湿及泡沫状态亦有所不同，这些主要受抛射剂的用量与抛射剂自身的蒸气压的影响。因此，可选择不同的抛射剂或改变抛射剂的组成来改变其蒸气压，从而达到不问要求的雾滴、粒径等。一般来说，吸入气雾剂或要求喷出物干、雾滴细微的气雾剂，抛射剂用量大90％以上；皮肤用气雾剂，用于表面覆盖，抛射剂的用量可少，约为6％一10％；腔道给药，抛射刑用量为30％一45％。为了适应气雾剂的临床分散度的要求，单一的抛射剂往往不能满足。例如，抛射剂本身蒸气压低于大气压时便不能单独应用，这时可以应用几种抛射剂的混合物，系统总的压力为各组分分压之和。现在是15页\一共有47页\编辑于星期四15现在是16页\一共有47页\编辑于星期四162．

碳氢化合物

作为抛射剂的主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷，。此类抛射剂虽然稳定，密度低，但毒性大，易燃、易爆，工艺要求高，不宜单独应用，常与氟氯烷烃类抛射剂合用。现在是17页\一共有47页\编辑于星期四17现在是18页\一共有47页\编辑于星期四183．

压缩气体类

用作抛射剂的主要有二氧化碳、氮气和一氧化氮等。现在是19页\一共有47页\编辑于星期四19气雾剂的附加剂增溶剂：为了增加药物在抛射剂中的溶解度，常加入增溶剂，如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等固体分散剂：在混悬型气雾剂中，为了使药物容易分散在抛射剂中，常加入团体分散剂，如滑石粉、胶体二氧化硅。稳定剂：为防止药物微粒聚集与重结晶，并增加阀门系统的润滑和封阀性能，常加入表面活性剂作稳定剂，如司盘类、油酸、月佳醇。乳化剂：在乳化型气雾剂中需加入乳化剂，如吐温类、司盘类等抗氧剂：为了防止药物氧化，必要时可加入抗氧剂，如抗坏血酸(维生素c)、焦亚硫酸钠等现在是20页\一共有47页\编辑于星期四20耐压容器

1．玻璃容器2．金属容器3．塑料容器现在是21页\一共有47页\编辑于星期四21阀门系统

现在是22页\一共有47页\编辑于星期四22现在是23页\一共有47页\编辑于星期四23现在是24页\一共有47页\编辑于星期四24气雾剂的制备

处方设计：溶液型气雾剂：一般使用抛射剂或潜溶剂为溶剂。混悬型气雾剂：一般药物微分化小于5µm；抛射剂对药物的溶解度越小越好；水分小于0.03%；适当调节抛射剂溶液的密度等。乳剂型气雾剂：抛射剂可为内相或外相。现在是25页\一共有47页\编辑于星期四251．

压灌法

先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂（最好先将容器内空气抽去）。2．

冷灌法

药液借助冷灌装置中热交换器冷却至-20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂（也可两者同时进入）。制备工艺现在是26页\一共有47页\编辑于星期四26气雾剂的质量评价

气雾剂药典指导原则一、每瓶总揿次二、泄漏率取供试品12瓶，去除外包装，用乙醇将表面清洗干净，室温垂直（直立）放置24小时，分别精密称定重量（w1），再在室温放置72小时（精确至30分钟），再分别精密称定重量（w2），置4~20℃冷却后，迅速在阀上面钻一小孔，放置至室温，待抛射剂完全气化挥尽后，将瓶与阀分离，用乙醇洗净，在室温下干燥，分别精密称定重量（w3），按下式计算每瓶年泄漏率。平均年泄漏率应小于3.5%，并不得有1瓶大于5%。现在是27页\一共有47页\编辑于星期四27喷雾剂喷雾剂:是不含抛射剂,借助于手动泵的压力将内容物以雾状的形态给出的制剂。喷雾剂无需抛射剂作动力，无大气污染，生产处方与工艺简单，产品成本较低，可作为非吸入用气雾剂的替代形式，具有很好的应用前景。喷雾装置：

主要结构为喷射用阀门系统(手动泵)，该系统是采用手压触动器产生压力，使喷雾器内含药液以所需形式释放的装置，使用方便，仅需很小的触动力即可达到全喷量，适宜范围广。

该装置中各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起作用的材料制造。目前采用的材料多为聚丙烯、聚乙烯、不锈钢弹簧及钢珠。现在是28页\一共有47页\编辑于星期四28三、喷雾剂的质量评价

喷雾剂应标明每瓶的装量、主药含量、总喷次、贮藏条件。

检查内容与气雾剂类似，应检查每瓶总喷次、每揿喷量、每揿主药含量、装量、微生物限度、灭菌等，应符合规定。产品举例：硝酸益康唑喷雾剂，云南白药气雾剂。现在是29页\一共有47页\编辑于星期四29粉雾剂吸入粉雾剂：是微粉化药物或和载体以胶囊、泡囊、多剂量储库的形式，采用特殊的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化至肺部的制剂，吸入粉雾剂的药物微粒大小应控制在10um以下，大部分在5um以下。非吸入粉雾剂：是药物或和载体以胶囊或泡囊的形式，采用特制的干粉给药装置，将雾化药物喷至腔道粘膜的制剂。如胰岛素溶液的鼻粘膜给药。现在是30页\一共有47页\编辑于星期四30现在是31页\一共有47页\编辑于星期四31粉末雾化器可再充填的干粉吸入器现在是32页\一共有47页\编辑于星期四32现在是33页\一共有47页\编辑于星期四33现在是34页\一共有47页\编辑于星期四34现在是35页\一共有47页\编辑于星期四35现在是36页\一共有47页\编辑于星期四36现在是37页\一共有47页\编辑于星期四37膜剂膜剂（films）系指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。膜剂可供口服、口含、舌下给药，也可用于眼结膜囊内或阴道内。外用可作皮肤和粘膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖。根据膜剂的结构类型分类，有单层膜、多层膜（复合）与夹心膜等。膜剂的形状、大小和厚度等视用药部位的特点和含药量而定。一般膜剂的厚度为0.1~0.2μm,面积为1cm2的可供口服,0.5cm2的供眼用。现在是38页\一共有47页\编辑于星期四38膜剂的特点有工艺简单，生产中没有粉末飞扬；成膜材料较其它剂型用量小；含量准确；稳定性好；吸收起效快；膜剂体积小，质量轻，应用、携带及运输方便。采用不同的成膜材料可制成不同释药速度的膜剂，即可制备速释膜又可制备缓释或恒释膜剂。缺点是载药量小，只适合于小剂量的药物，膜剂的重量差异不易控制，收率不高。现在是39页\一共有47页\编辑于星期四39成膜材料

理想的成膜材料应具有下列条件：①生理惰性，无毒、无刺激。②性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定，无不适臭味。③成膜、脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔韧性。④用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性，能逐渐降解、吸收或排泄；外用膜剂应能迅速、完全释放药物。⑤来源丰富、价格便宜。

现在是40页\一共有47页\编辑于星期四40常用的成膜材料有

①天然的或合成的高分子化合物。天然的高分子材料有明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精等；此类成膜材料多数可降解或溶解，但成膜性能较差，故常与其它成膜材料合用。现在是41页\一共有47页\编辑于星期四41②聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）是由聚醋酸乙烯酯经醇解而成的结晶性高分子材料。PVA对眼粘膜和皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。口服后在消化道中很少吸收，80%的PVA在48小时内随大便排出。PVA载体内不分解亦无生理活性。现在是42页\一共有47页\编辑于星期四42③乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）：是两种材料的共聚物，EVA的性能和其分子量和醋酸乙烯的含量有密切的关系。在分子量相同的情况下醋酸乙烯比例越大，材料的溶解度、柔韧性和透明度越大。EVA无毒、无刺激性、对人体有较好的组织相容性，不溶于水、成膜性能好膜强度大。现在是43页\一共有47页\编辑于星期四43膜剂的制备工艺

（一）膜剂一般组成主药0~70%（W/W）膜材料（PVA等）30%~100%

增塑剂（甘油、山梨醉等）0~20%表面活性剂（聚山梨酯80、十二烷基硫酸、豆磷脂等）1%~2%

填充剂（CaCO3、

SiO2、淀粉）0~20%

着色剂（色素，TiO2等）0~2%（W/W）脱膜剂（液体石蜡）适量现在是44页\一共有47页\编辑于星期四44制备方法

匀浆制膜法

本法常用于以PVA为载体的膜剂，其工艺过程为：将成膜材料溶解于水，滤过，将主药加入，充分搅拌溶解。不