人类发育与遗传学第三章单基因病

1

第三章

单基因遗传病2单基因遗传病是受一对等位基因控制,其突变引起的疾病。它是以简单形式传递，与孟德尔以豌豆为实验材料所描述的特征相似或相同，所以称为孟德尔遗传病。3

遗传学基本定律

分离律自由组合律连锁互换律4目前,孟德尔方式遗传的人类表现型超过5000种,大约4000种与人类有关,约600种已经证明有一种或几种疾病由突变引起的。一半以上是AD性状36%是AR性状约10%为X连锁遗传。孤儿病单基因遗传病5患者眼部检查结果患者Ⅱ2外观实验结果6患者眼部检查结果患者Ⅱ2眼部及头部MRI图像实验结果7患者Ⅱ3外观患者眼部检查结果实验结果8患者眼部检查结果患者Ⅱ3眼部及头部MRI图像实验结果9患者Ⅲ2外观实验结果患者眼部检查结果10患者眼部检查结果实验结果患者Ⅲ2眼部及头部MRI图像11基因筛查结果（突变位点）实验结果OTX2基因c.203G>C(p.R68P)杂合突变（MT:mutation-type;WT:wild-type）12突变OTX2蛋白三维结构图实验结果野生型突变型13荧光素酶结果突变型OTX2对IRBP转录活性的作用实验结果

14常染色体疾病：致病基因位于22对常染色体上，称为常染色体疾病。性连锁遗传病：致病基因位于性染色体上，称为性连锁遗传病。显性遗传：杂合子时能够表达性状的称为显性遗传。隐性遗传：只有个体突变的等位基因纯合时才能表现临床症状（或者是两个不同的突变等位基因的复合杂合子）单基因遗传病15遗传学基本术语基因座（Locus）:指一条染色体上的特定位置，每个遗传基因座上存在有特定的基因。等位基因（Alleles）:在同源染色体的同一基因座上的的基因。复等位基因（MultipleAlleles）:在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因。IAIBi16纯合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的，称为纯合性（Homozygous），这样的个体称为纯合子（Homozygotes）。杂合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的，称为杂合性（Heterozygous），这样的个体称为杂合子（Heterozygote）。遗传学基本术语17基因型（Genotype）：是个体的遗传结构或组成。由特定基因座上的等位基因构成。成对存在，分别来自父母。

AAAaaa表现型（Phenotype）：是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，能表现出来的遗传性状。遗传学基本术语1819

大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系形式表达系谱一词来源法语：“pieddegrme”。英文pedigree。先证者（Proband）:

家系中第一个被确诊的患者。20

X连锁遗传X—linkedinheritance

一、X连锁隐性遗传

X-linkedrecessiveinheritance,XR

致病基因位于X染色体上，伴随着X染色体传递而遗传，其致病基因是隐性的，称为X连锁隐性遗传（XR）。

代表疾病

红绿色盲甲型血友病乙型血友病假肥大性肌营养不良症（DMD）21如：基因型表现型基因型表现型

XAXA

正常XAY正常

XAXa

携带者

XaXa

患者XaY患者

从基因型和表现型看，女性具有两条X染色体，致病基因是隐性的，而致病基因频率很低，纯合的概率很低，女性发病比男性少。22

因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（hemizygote）。

有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。

例如：红绿色盲我国人群中致病基因频率q=0.07男性发病率=致病基因频率=0.07(7%)女性发病率=q2=0.07x0.07=0.0049(0.49%)23

常见婚配类型

男性患者（XaY

）和正常女性（XAXA）之间的婚配

24

常见婚配类型女性携带者（XAXa）和正常男性（XAY

）之间的婚配

25XR特点：1、人群中男患者远多于女患者，往往只有男患者；男患后代子女均不发病;2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病，致病基因来自母亲——交叉遗传；

3、患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险；

4、若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者.26甲型血友病遗传方式：XR凝血因子Ⅷ基因遗传性缺陷基因定位：Xq28基因全长186kb，含26个外显子基因缺陷包括:

缺失、点突变、插入、重复、倒位临床表现：出血不止27血液凝固的级联式过程28血友病29Victoria女王家系30Ⅷ因子基因的功能克隆功能克隆是从蛋白质着手进行基因克隆的策略。Ⅷ因子多肽不同多肽片段蛋白酶消化分离氨基酸序列测定设计合成寡核苷酸筛选cDNA文库31甲型血友病基因诊断及治疗1基因诊断：直接诊断：直接检测该基因的突变位点。间接诊断：遗传标记进行连锁分析确定致病基因所在染色体。2产前诊断：直接或间接基因诊断，如果失败，脐血穿刺检测凝血因子活性。3治疗：基因工程产品：凝血因子32Duchenne型肌营养不良遗传方式：XRDMD基因遗传性缺陷基因定位：Xp21.2-3基因全长2400kb，含79个外显子（最大的基因）蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白临床表现：肌无力腓肠肌假性肥大进行性肌萎缩伴智力低下33Gower综合征34☆DMD基因的定位克隆定位克隆是在