药理学第二十七章-肾上腺皮质激素类药物

第二十七章肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids1第一页，共36页。病

例2第二页，共36页。肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）是肾上腺皮质所分泌的激素的总称包括：盐皮质激素糖皮质激素**性激素3第三页，共36页。

（醛固酮）（皮质醇）4第四页，共36页。肾上腺皮质激素球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮，影响水盐代谢受肾素-血管紧张素调节束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids，GCS)皮质醇，影响糖代谢及其他受ACTH（促皮质素）调节网状带：性激素(SexHormones)5第五页，共36页。肾上腺皮质激素分泌的调节CRHACTH下丘脑垂体前叶肾上腺皮质6第六页，共36页。皮质激素分泌节律正常分泌量：20mg/天应激：200~300mg/天正常分泌的昼夜规律最高峰：早晨8～10时最低：晚上午夜12时7第七页，共36页。本章主要内容糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的药理作用及作用机制糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的禁忌症8第八页，共36页。化学结构与构效关系基本结构：甾核功能基团：C3的酮基、C4~5的双键、C20的羰基引入双键或甲基、羟基、氟，则抗炎作用↑,水盐代谢↓,如：泼尼松(prednisone)泼尼松龙(prednisolone)地塞米松(dexamethasone)9第九页，共36页。糖皮质激素（GCS）作用机制CBG：皮质激素转运球蛋白；G：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPGIPHSP70HSP90R*R*R*R*DNAGRE转录复合体（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效应活性蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPGGGGGGG激素-受体二聚体（激活）受体介导的基因效应10第十页，共36页。糖皮质激素作用在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质。当应激状态时，机体分泌大量糖皮质激素，通过允许作用等，使机体适应内外环境变化所产生的强烈刺激。超生理剂量时,除影响物质的代谢外，还可产生抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用。11第十一页，共36页。一、生理作用糖代谢：糖原异生↑、分解↓、利用↓→血糖↑、肝、肌糖原↑

蛋白质代谢：促进分解，抑制合成（负氮平衡）

※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢。脂肪代谢：①促进分解，抑制合成；②使脂肪重新分布→形成满月脸和水牛背--向心性肥胖。其他：核酸代谢、水和电解质代谢：弱。加重、诱发糖尿病皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢满月脸和水牛背--向心性肥胖高血压、水肿、骨质疏松12第十二页，共36页。二、允许作用糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。例如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用胰高血糖素的升血糖作用13第十三页，共36页。三、药理作用**抗炎作用***免疫抑制与抗过敏作用抗休克作用**其他作用退热作用血液与造血系统中枢神经系统骨骼及心血管系统14第十四页，共36页。1、抗炎作用感染或非感染因素激活趋化因子刺激

急性期炎症介质血管通透性增强局部组织充血水肿炎细胞侵润单核巨噬细胞系统（慢性）炎症介质胶原物质增多纤维组织增生组胺、LTs、PGs、TNF-αIL-1、4、13

TNF-α、IL-1~6IL-8、生长因子阻断趋化因子阻断刺激降低黏附稳定溶酶体膜阻断释放阻断合成抑制释放降低活性抑制扩张降低通透性抑制成纤维细胞GCS红、肿、热、痛15第十五页，共36页。抗炎作用特点强，广-各种炎症：急性、慢性,感染、非感染性炎症。炎症早期：缓解红、肿、热、痛等症状。炎症后期：防止粘连及瘢痕形成。降低机体的防御功能-感染扩散、创口愈合延缓对病原菌毫无抑制和杀灭作用16第十六页，共36页。抗炎作用机制**GCS与R结合后,通过↑或↓一些参与炎症的基因的转录，从而产生抗炎效应。对炎症抑制蛋白和某些靶酶的影响对细胞因子和粘附分子的影响诱导炎细胞的凋亡。17第十七页，共36页。抗炎作用的利和弊利：改善炎症早期的红、肿、热、痛症状;

防止炎症后期的组织粘连及瘢痕形成弊:降低↓机体防御功能→感染扩散、创口愈合延迟。18第十八页，共36页。2、免疫抑制与抗过敏作用免疫抑制作用：作用于免疫过程中多个环节

小剂量抑制细胞免疫

大剂量干扰体液免疫注意：GCS对正常生理免疫和病理免疫无特异性，长期使用可使机体免疫力下降，易发生感染。抗过敏作用：减少过敏介质的释放19第十九页，共36页。3、抗休克作用**用于各种严重休克，尤其是感染性休克。机制：抑制炎症介质的产生，减轻炎症反应及组织损伤；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）所致的心肌收缩无力与内脏血管收缩；兴奋心脏、加强心肌收缩力，使心输出量增多；扩张痉挛收缩的血管，改善微循环；提高机体对细菌内毒素的耐受力。20第二十页，共36页。4、其它作用退热作用：具有迅速而良好的退热作用，但在发热诊断未明前，不可滥用，以免掩盖症状。血液及造血系统：刺激骨髓造血使RBC、Hb、PLT↑;中性粒细胞↑但功能被↓;淋巴细胞、嗜酸性细胞↓。中枢神经系统：兴奋性↑：焦虑、抑郁、躁狂降低致癫痫阈值↓—诱导癫痫发作。骨质疏松、骨折：GCS可抑制成骨细胞活性，减少骨中胶原的合成。心血管系统：儿茶酚、ATⅡ敏感性↑—高血压21第二十一页，共36页。糖皮质激素的临床应用*严重感染或预防炎症后遗症自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病替代疗法抗休克治疗血液病局部应用22第二十二页，共36页。临床应用（一）严重急性感染：伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。——中毒性感染先用足量有效的抗菌药，后用激素。带状疱疹等一般病毒感染不用。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。23第二十三页，共36页。临床应用（二）防止某些炎症的后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等。自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病：自身免疫性疾病：只缓解症状，采取综合疗法。器官移植排斥反应：抑制免疫反应过敏性疾病：一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。替代疗法：垂体功能减退，肾上腺次全术后等。肾上腺皮质功能不全。24第二十四页，共36页。思考题为什么中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗?治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。25第二十五页，共36页。临床应用（三）抗休克治疗：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。——及早、短时间、大量突击应用感染性休克：首选中毒性休克：足量有效抗菌药合用。过敏性休克：首选肾上腺素；本药为次选。低血容量：补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时血液病：儿童急淋，对非淋效果差，再障、粒细胞减少症、易复发。局部应用：接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等。26第二十六页，共36页。糖皮质激素的不良反应**长期大剂量应用引起的不良反应停药反应27第二十七页，共36页。1、长期大剂量应用引起的不良反应**医源性肾上腺皮质功能亢进症***诱发或加重感染心血管系统并发症消化系统并发症骨质疏松、肌肉萎缩伤口愈合迟缓糖尿病其他：精神病或癫痫。28第二十八页，共36页。医源性肾上腺皮质功能亢进症痤疮、多毛、水肿皮肤变薄向心性肥胖高血压、高血脂低血钾、肌无力高血糖倾向骨质疏松29第二十九页，共36页。2、停药反应**医源性肾上腺皮质功能不全：表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等。原因：长期大剂量应用，由于负反馈调节作用，引起肾上腺皮质功能不全防治方法：①缓慢减量，不可骤然停药，②停药后连续应用ACTH7天。反跳现象：表现：原病复发或恶化原因：病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制处理：增大剂量重新治疗。30第三十页，共36页。禁忌症肾上腺皮质功能亢进症严重的精神病和癫痫溃疡病：活动性溃疡病、角膜溃疡一些疾病：严重高血压、糖尿病特殊时期：骨折、创伤修复期；孕妇抗菌素不能控制的感染：水痘、麻疹及霉菌感染等。31第三十一页，共36页。糖皮质激素，利弊并存，必须权衡，正确应用使用时应严格掌握适应症当适应症与禁忌症同存时,应权衡利弊慎重决定。32第三十二页，共36页。疗程与用法大剂量突击疗法：危重病人的抢救一般剂量长期疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等。一般开始泼尼松，后给维持量(稍高于生理剂量）。维持量有两种给法：（1）每日晨给药法：每日早晨7～8时给予GCS。（2）隔晨给药法：****小剂量替代疗法：用于垂体功能减退，急慢性肾上腺皮质功能不全等。33第三十三页，共36页。隔晨给药法**隔晨给药法：每隔一日早晨7～8时给予GCS。★皮质激素分泌有昼夜节律性★意义：减少对肾上腺皮质功能的抑制。在长期应糖皮质激素过程中，出现下列情况之一者停药：维持量已降至正常基础需要量,而且病情稳定。激素治疗效果差，应改药者。不良反应重，难以继续用药者。34第三十四页，共36页。小结一个作用机制二类不良反应三大物质代谢四大药理作用五大临床应用六大类禁忌症GCS与R结合—基因的转录—效应