疑似异常反应原因分析

1目录

一、疑似预防接种异常反应发生的因素二、常见预防接种异常反应及原因分析

第一页，共122页。一、疑似预防接种异常反应发生的因素

1、疫苗本质方面的因素

2、疫苗使用方面的因素

3、个体方面的因素

4、其他因素第二页，共122页。3

（一）疫苗本质方面的因素

疑似异常反应的含义疫苗抗原是一种异种物质(蛋白质,脂类,多糖)疫苗的附加物(杀菌剂,防腐剂,吸附剂,保护剂也是一种异种物质)疫苗使用因素(剂量,次数,剂型,途径)个体因素上述综合因素产生和促进机体免疫应答,也产生生理病理反应第三页，共122页。4*疫苗的毒株固有的生物学特性

如毒力,毒性,菌体蛋白,代谢产物等内毒素致热性(百日咳,伤寒,流感,脑膜炎)组织致敏因子（HSF）,促淋巴细胞增多因子（LPF）,胰岛素激活蛋白（IAP）致敏、低血糖(百日咳)致畸,关节炎(风疹)脑膜炎(Urabe腮腺炎疫苗,已停用)毒力返阻(理论上存在)第四页，共122页。5生物学特性

毒力、毒性、致病性流感全病毒疫苗接种后发热和轻度类似流感症状MV接种后发热和轻型皮疹(5-10%)腮腺炎疫接种后引起腮腺炎样疾患风疹疫苗引起胎儿GRSBCG接种引起淋巴结炎内毒素致热,血压收缩,血压下降,WBC增高第五页，共122页。6*疫苗的纯度与均匀度

去除杂质,消除潜在毒性,引起免疫应答无细胞百日咳抗原(PT.FSH)伤寒Vi抗原流脑A或A+C多糖抗原钩端螺旋体外膜抗原Hib荚膜多糖抗原(多聚核糖基核糖醇磷酸盐,PRP)肺炎23荚膜多糖抗原(23血清型)BCG均匀度需保证第六页，共122页。7*疫苗生产工艺问题

制备工艺决定反应原性脑组织疫苗(碱性蛋白)组织培养疫苗(小牛血清,细胞碎片)鸡胚培养疫苗(卵蛋白)疫苗中的抗生素(新霉素,青霉素,庆大霉素,链霉素)血液原料的潜在危险(白蛋白)第七页，共122页。8国内疫苗目前使用的抗生素M.MMR：硫酸庆大霉素乙脑：卡那霉素水痘：卡那霉素狂犬：硫酸庆大霉素甲肝：硫酸庆大霉素第八页，共122页。9美国批准使用的抗生素狂犬：两性霉素B甲肝、IPV、水痘、牛痘、流感、M.MMR、狂犬：新霉素流感：庆大霉素IPV、牛痘：链霉素DTP、甲、乙肝：青霉素（防霉素）IPV、Td、DTP、DTP-乙肝-IPV、甲肝、甲-乙肝：多粘菌素B第九页，共122页。10*疫苗中的附加物

成分多而复杂悬浮剂水,盐防腐剂硫柳汞,石碳酸杀菌剂甲醛,β-丙内脂稳定剂明胶,山梨醇,牛奶,糖吸附剂[AL(OH)3]其他培养基中残留蛋白,抗生素等第十页，共122页。11*疫苗中的佐剂

刺激免疫系统的物质铝盐佐剂[Al(OH)3]油包水佐剂(弗氏不完全佐剂,花生油)亲脂性化合物(皂素)脂质体(胆固醇+磷脂)细苗(结核菌,百日咳菌)包壁酰二肽(MDP)(结杆菌活性成分或合成)第十一页，共122页。12*有关附加物的情况铝佐剂能激活Th2细胞,产生高滴度IgE铝佐剂浓度高或未摇匀,刺激结缔组织增生.要求每人次剂量不超过0.5mg明胶刺激机体产生抗明胶IgE硫柳汞致敏,可发生迟发型变态反应第十二页，共122页。13*有关硫柳汞的意见作用---防腐灭活剂不良影响---高剂量有神经毒性;另可引起超敏反应WHO观点---可建议使用,应尽快研究降低含量或不用欧美观点---要求提出去除的日程和计划目前已有少用(降低95%)或不用硫柳汞的疫苗第十三页，共122页。14*疫苗污染外源性因子

一般不允许存在不允许动物细胞污染外源因子(潜在病毒)用SPF鸡(鸭)胚细胞制备疫苗(MV,狂苗)猪明胶取代牛明胶(疯牛病)残留小牛血清不得超过50ng/剂动物血清噬菌体含量不能超过20PFU/ml第十四页，共122页。15*疫苗制造中差错事故

往往造成严重事件灭活不彻底,如美国脊灰疫苗事件减毒不全,例如我国布氏疫苗事件毒性逆转,某些类毒素制剂存在微量毒性逆转现象毒力返祖,活疫苗理论上存在毒力返祖污染杂菌和致病菌第十五页，共122页。16

1、接种对象不当对象选择不当，容易导致不良反应发生如有些疫苗明确规定某些接种对象，风疹疫苗不给孕妇接种等。（二）疫苗使用方面的因素

第十六页，共122页。17

非无菌注射一次性注射器或针头再次使用注射器或针头消毒不当疫苗或稀释液被污染溶解后疫苗下次再用2、不安全注射问题

感染诸如注射部位局部化脓、脓肿、蜂窝组织、全身性感染、脓毒病、中毒性休克综合征、血液传播性病毒的传播第十七页，共122页。18疫苗准备不当疫苗用错稀释液溶解误用药物代替疫苗或稀释液3、误用与剂型不符的疫苗或稀释液

局部反应未充分摇匀（引起脓肿）

药物作用（如肌肉松弛剂、胰岛素、氨溶液）第十八页，共122页。19

接种部位不当卡介苗皮下注射代替皮内注射类毒素疫苗（DTP、DT、Td）注射太浅臀部4、接种部位不正确和接种途径不妥

不良反应严重局部反应或脓疡局部反应或注射部位脓肿坐骨神经损伤第十九页，共122页。20接种剂量差错卡介苗剂量增大（0.5ml）A群流脑多糖疫苗剂量增大5、接种剂量和次数的因素

不良反应严重局部反应或脓疡发热人数增多、强度大第二十页，共122页。21裂缝安瓿的疫苗开启后暴露时间过长疫苗运输/贮运不当疫苗未摇匀6、使用时未检查或使用中未摇匀疫苗的细菌污染疫苗冻结而引起的局部反应增多引起脓肿第二十一页，共122页。22忽略禁忌证7、禁忌证掌握不严

严重疫苗反应第二十二页，共122页。23禁忌证的定义

个体在某种状态下接种疫苗后会极大增加发生严重异常反应的机会，它是以个体状态为前提，而不以疫苗本身所决定第二十三页，共122页。24慎用证的定义

其概念与禁忌证相近，它可能会增加发生严重异常反应的机会，或者接种可能失去免疫效力（如输血、被动免疫），但发生机率小。一般对慎用证者建议推迟接种；或免疫的利益超过异常反应风险时，接种者可以考虑接种疫苗第二十四页，共122页。25几个重要的禁忌证

*两个绝对禁忌证—对疫苗严重过敏—DPT接种7日内发生脑病*两个暂时禁忌证—怀孕妇女—免疫抑制或免疫缺陷

第二十五页，共122页。26几个重要的慎用证

*两个暂时慎用证—中重度急性疾病（所有疫苗）—近期接受过输血或被动免疫（活疫苗）*四个含百日咳制剂的慎用证—体温超过40.5摄氏度

—HHE（低张力低应答）—无法抚慰的持续尖叫—接种疫苗后3天突然发病第二十六页，共122页。27如何筛检禁忌证和慎用证—接种医生需要询问的6个问题*你的小孩今天好吗？*对食品和药物过敏吗？*上次接种（该疫苗）有问题吗？*免疫系统有疾病吗（包括家族史）？*最近接受过血液制剂吗（如输血等）？*你怀孕了吗？最近准备怀孕吗？（育龄女性）第二十七页，共122页。28*高热、发热，伴有急性症状，暂缓接种*急性传染病前驱期（包括可判断地潜伏期）、发病期及恢复期（病后1月内）*严重的慢性病发作期*1周内严重腹泻病人（OPV）

禁忌证和慎用证—急性疾病第二十八页，共122页。29禁忌证和慎用证—过敏体质*有过敏史和过敏性疾患的人，属含有该过敏原的疫苗一般不予接种*对疫苗或其成分过敏者不予接种*对鸡蛋或其产品有过敏反应不接种流感疫苗、黄热病疫苗*对特定抗生素有过敏史者，对含有该抗生素的疫苗属禁忌证*用鸡胚纤维细胞培养的疫苗如麻疹和腮腺炎对鸡蛋过敏者不属禁忌证。

第二十九页，共122页。30禁忌证和慎用证—免疫缺陷*原则上免疫缺陷者不接种活疫苗（单纯B细胞缺陷可接种水痘疫苗，须慎重！）*白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤病人不接种活疫苗*应用免疫抑制剂者至少3个月不接种活疫苗（局部吸入例外）*免疫缺陷或有家族史的人不接种OPV，可用IPV代替*化疗停止至少3个月可考虑接种活疫苗

第三十页，共122页。31禁忌证和慎用证—怀孕、哺乳期*潜在的致畸及诱发流产或早产是众所周知的安全性考虑*灭活疫苗可用于有预防接种指征的孕妇*通常不推荐使用活病毒疫苗（特别是风疹疫苗，其危险性1.2%—1.6%）*注意与疫苗无关的先天缺陷被错误归因于疫苗*新疫苗可能有未知的作用（小心使用！）*年轻妇女可能未意识到或透露已怀孕（注射前应询问筛查）

第三十一页，共122页。32禁忌证和慎用证—神经系统疾患*脑炎/脑病、癫痫、惊厥等严重神经系统疾患不接种含百日咳抗原的制剂，乙脑和流脑疫苗*有产科外伤性神经或精神后遗症至少在1年后特殊保护措施下（抗痉挛药物）接种有关疫苗*接种疫苗后发生虚脱/休克，脑炎/脑病，不再接种以后剂次的同种疫苗

第三十二页，共122页。33禁忌证和慎用证—近期使用血液制剂*血液制剂干扰活疫苗病毒复制*水痘和MMR在接受血液前14天进行接种，或延迟至抗体已衰退后接种（至少6周）*血液制剂循环抗体不影响灭活疫苗*接受造血干细胞移植MMR在24月后给予接种

第三十三页，共122页。34禁忌证和慎用证—HIV感染或病人第三十四页，共122页。35禁忌证和慎用证—癫痫患者*总的原则是不接种*有疫情时下列情况慎用：—可考虑接种：3—4年以上无发作；2年以上脑电图正常；无中重度脑功能障碍—1年以上不发作，无严重脑功能障碍，考虑接种DT，Td，OPV，BCG，风疹，腮腺炎疫苗—有一定危险性的有流感、乙肝；MV、DPT接种需在药物保护下接种（也可能自然发病）

第三十五页，共122页。36禁忌证和慎用证—其他

*急、慢性肾炎恢复期（白喉）*高血压患者（伤寒）*血友病、血小板减少症、维生素K缺乏症肌内注射有引起出血和局部血肿危险*有出血倾向的患者不作肌内注射可改皮下注射*如已知对明胶或凝胶过敏的人，应慎种含有该物质的疫苗*活疫苗应在输血前2周给予，输血后至少3个月给予

第三十六页，共122页。37（三）个体方面的因素

*健康状况*过敏性体质

*免疫功能不全*精神因素第三十七页，共122页。381、健康状况

*如重度营养不良、经常低热、消耗性疾病恢复期进行预防接种，容易引起反应加重

消化功能差口服糖丸易发生胃肠道症状第三十八页，共122页。392、过敏性体质机体过敏性体质-清除、阻止抗原能力低下(IgA缺陷，易发生免疫复合物病)-抗体生成过度(IgE高，多倍至数十倍)-免疫缺陷(IgA、补体缺乏，Ts细胞功能减退)-生理效应改变(胆碱酯酶少，血清固定组织胺能力低，病毒抗原使组胺释放增高)第三十九页，共122页。40

引起过敏的物质

疫苗及疫苗中的附加物-细胞生长因子(小牛血清、鸡胚细胞疫苗)-细胞残留碎片(原代细胞、传代细胞)-培养基异种蛋白-其它如抗生素、石碳酸、硫柳汞等防腐剂，氢氧化铝等吸附剂-疫苗稳定剂，明胶(抗明胶IgE抗体)第四十页，共122页。41异常反应中的过敏反应在预防接种中最常见的异常反应是过敏反应20世纪80年代发表的文献统计，其中80%左右是接种疫苗后引起的过敏反应我国报告常见的过敏反应-过敏性休克-不伴过敏性休克的过敏反应◎过敏性皮疹◎过敏性紫癜(肾炎)◎血管性水肿◎其他第四十一页，共122页。42过敏反应

常见的过敏反应类型各种类型皮疹数分钟、数小时或数天散在或全身性皮疹（丘疹、斑丘疹、荨麻疹）过敏性紫癜2-7天出血皮疹、伴皮肤、关节、消化道出血血管神经性水肿几小时或1-2天局部红肿、发亮、瘙痒、麻木、肿胀感或伴皮疹过敏性休克几分钟，１小时头晕、眼花、四肢发麻、荨麻疹、水肿、呼吸困难、或有循环衰竭，血压下降，抽搐、昏迷，不及时抢救导致死亡血清病7-12天发热、关节痛、淋巴结肿大、蛋白尿、管型尿、白细胞增加、血沉块局部过敏反应7-10天组织红肿、变硬，严重者坏死血小板减少性紫癜15-35天青紫、出血、血小板计数小于5万/ml

第四十二页，共122页。我国常用疫苗的异常反应（1）疫苗过敏性过敏性过敏性Arthus血管性血清病剥脱性皮疹休克紫癜反应水肿皮炎脊灰疫苗+麻疹疫苗+++百白破+++破类+++++乙肝疫苗++++甲肝疫苗++流脑疫苗+++++乙脑疫苗+++狂犬疫苗++++第四十三页，共122页。我国常用疫苗的异常反应（2）疫苗无菌惊厥VAPP精神多发性类中毒重症多听力坏死性类癫痫胃肠道化脓症状神经炎反应形红斑减退筋膜炎样反应反应脊灰疫苗+++麻疹疫苗++百白破+++++破类++乙肝疫苗+甲肝疫苗+++流脑疫苗++乙脑疫苗+狂犬疫苗++第四十四页，共122页。453、免疫功能不全

体液免疫缺陷严重的抗体缺乏不接种减毒活疫苗轻型的抗体缺乏；OPV不接种，其它活疫苗需慎种国外考虑MV.水痘疫苗可推荐灭活疫苗不影响安全，但抗体产生可能不佳第四十五页，共122页。46细胞免疫缺陷严重缺陷所有活疫苗不接种部分缺陷所有活疫苗不接种灭活疫苗一般可考虑接种严重缺陷接种可能无效部分缺陷疫苗效果较差第四十六页，共122页。47补体缺乏早期补体成分缺乏：C1.C2.C3.C4缺乏，无禁忌症后期补体成分缺乏：C5~C9，以及C3，备解素和B因子缺乏，一般无禁忌症所有常规疫苗接种可能安全有效第四十七页，共122页。48吞噬细胞功能缺乏慢性肉芽肿病，白细胞功能支持缺乏，髓过氧物酶缺乏，不接种BCG,TY21a（伤寒活疫苗）儿童慢性肉芽肿病不是肺炎疫苗的适应症其它灭活和减毒活疫苗安全有效第四十八页，共122页。原发和继发免疫缺陷者

的预防接种HIV感染\艾滋病*OPV.BCG.LAIV不接种

*禁止给严重免疫缺陷的儿童接种MMR、水痘疫苗

恶性肿瘤、器官活病毒疫苗不接种移植、免疫抑制剂、活细菌疫苗不接种放射治疗脾功能丧失无禁忌症慢性肾病LAIV不接种第四十九页，共122页。504、精神因素

*在接种时精神紧张晕厥反应、心因性反应第五十页，共122页。51（四）其他因素

*接种时间：如在天气炎热时注射，局部炎症和全身发热都容易增强*药物影响：免疫抑制剂使用者不应接种活疫苗

*其他：接种后进行剧烈运动和重度体力劳动会加重反应等

第五十一页，共122页。52可能加重的疾病*肾炎、慢肝、心血管疾病（各种疫苗）*心肌炎（白喉）*肺结核（BCG、伤寒）*经期综合症（腹痛、腹胀、头痛、腰酸、乏力）（菌苗）

第五十二页，共122页。53可能诱发的疾病*脊灰：潜伏期（引起接种同侧肢体瘫痪）*诱发慢性肾炎（白喉、百日咳）*高血压（伤寒、霍乱）*孕妇早产（伤寒、霍乱）*神经系统疾患者接种可能诱发癫痫，晕厥、癔病等*诱发癫痫发作*牛皮癣复发（卡介苗）*乙脑流行期（争议较大）

第五十三页，共122页。二、常见的疑似异常反应及

原因分析

第五十四页，共122页。55热原导致恒温动物或人体体温异常升高的物质（致热物质）1ug/kg体重的热源进入机体，即可导致异常升温外原性热原：化学性热源细菌性热源（主要是细菌内毒素）内原性热原主要是中性粒细胞释放致热物质单核细胞、嗜酸性粒细胞、脾脏细胞、肺泡巨噬细胞也可释放致热物质第五十五页，共122页。56发热及高热*根据腋温将发热分为低热（37.1-37.5℃）、中热（37.6-38.5℃）和高热（≥38.6℃）第五十六页，共122页。57热原的致热机理中枢神经系统发热→内源性热原（白细胞热原）←

释放单核吞噬细胞机体→外源性热原↓作用↓吞噬↓入侵第五十七页，共122页。58我国和WHO免疫接种体温反应标准比较WHO<38℃38.1-38.9℃39-40.4℃>40.5℃（肛温）正常低温高温超高温中国≤37℃37.1-37.5℃37.6-38.5℃>38.6℃（腋温）正常弱中强中国≤37.5℃37.6-38℃38.1-39℃>39.1℃（腋温折口温）正常弱中强WHO<37.4℃37.5-38.4℃38.5-40℃>40℃（肛温折口温）正常低温高温超高温第五十八页，共122页。59局部硬结和严重局部反应接种含吸附制剂的疫苗，在急性炎症过后，渗出物中的纤维蛋白呈逐渐增加而进入修复期，因吸附剂不易吸收，炎症持续的时间较长，而在局部形成硬结，7天至2-3个月或更长时间不能退去红肿硬结平均直径≤2.5cm为弱反应；2.6-5.0cm为中反应；≥5.1cm为强反应第五十九页，共122页。60

严重持久不退的局部反应*局部红肿或硬结大于或等于5.0cm*非常疼痛或压痛*或伴有同侧淋巴结肿大或疼痛*需住院治疗*持久不退（数月或者数年）第六十页，共122页。61严重的局部硬结

案例摘要5月龄女孩，2006年3月接种DPT第三针，发生硬结3.0cmX3.5cm，1周未退。前2针亦发生，但较小且3~4天退去。此次发生前往接种点诊治，经热敷数天仍不退去。至市级医院就诊，用硫酸镁溶液热敷，5天后逐渐消退讨论分析早期局部红肿冷敷，减少组织充血，可消炎化痛，阻止硬结发生早期硬结热敷，促进血循，消炎消肿，促进硬结消退硫酸镁溶液外敷,扩张血管,促进硬结软化消散。0.50%硫酸镁50ml，加热水10ml，热敷15~20分钟，上按热水袋保温，每日2~3次外敷10%复方鱼石脂软膏，可消肿和缩短硬结持续时间外敷云南白药，白药用食醋溶解，上复纱布，用食醋保湿第六十一页，共122页。62局部瘙痒性结节持久不退案例摘要：丹麦报道1例7月龄男婴，分别于3和5月龄接种DTaP-IPV-Hib，7月龄局部出现瘙痒性肿胀、硬结、疼痛，5个月仍存在，使用类固醇药物治疗好转，但瘙痒、肿胀仍存在，后逐渐减小讨论分析*一般于注射后第1，2针发生，持续时间长，数月至半年据瑞典调查，发生率为0.8%，3月龄至14岁均可发生临床表现为持续发痒性结节、肿胀和硬结（肉芽肿），自觉疼痛，有压痛。约有45%儿童4年后症状仍存在*经铝贴斑试验（+～+++）为阳性，判为铝佐剂产生的IV型过敏反应。贴斑试验阳性率（75%）显著高于无症状者（8%）*用类固醇治疗有效，可以减轻症状第六十二页，共122页。63I型过敏反应机理过敏性体质的人初次接触抗原产生IgEIgE吸附于肥大细胞、嗜碱性WBC与原抗原结合，细胞脱颗粒释放活性物质（乙酰胆碱、缓激肽、组胺、SDS－A与血清毒素）作用效应器官(皮肤、呼吸道、消化道、泌尿道）,发生过敏反应第六十三页，共122页。64不伴过敏性休克的过敏反应

（类过敏反应）

免疫接种后2小时内发生的加剧的急性变态反应，具有下列一个以上特点：由支气管痉挛引起的喘鸣和呼吸短促喉头痉挛/水肿一种以上皮肤表现，如荨麻疹、面部水肿或全身性水肿。抗组胺药可能有效。急性超敏反应可由各种疫苗引起。第六十四页，共122页。65过敏性休克

导致循环衰竭（伴或不伴支气管痉挛和/或喉头痉挛/喉头水肿）的严重速发型（1小时以内）变态反应。注射肾上腺素治疗。各种疫苗可引起。第六十五页，共122页。66不伴过敏性休克的过敏反应和过敏性休克比较内容不伴过敏性休克的过敏反应过敏性休克发生时间 接种后2小时 接种后1小时发生症状 呼吸短促、喘鸣、喉头 循环衰竭（怕冷、苍白痉挛/水肿；荨麻疹或面部、/发绀、脉细、心律慢、全身水肿 血压下降等）；伴有或不伴有支气管痉挛/喉头痉挛/水肿；荨麻疹、水肿症状。严重程度较严重，或仅有皮疹 严重或较严重轻度水肿处理 不严重无需报告，注射肾上腺素，对症治疗，抗组胺药物严重者需抢救第六十六页，共122页。67

血管性水肿习惯性称为血管神经性水肿，实际上没有证据表明有神经系统参与的一种反应,其特点是出现急、消退快，消退后不留痕迹注射可溶性抗原（类毒素、抗毒素）和使用未经提纯的鸡胚细胞疫苗等时易发生。常伴随荨麻疹的同时发生,属第I型变态反应.目前一般认为,是由于患者黏膜通透性异常,黏膜表面缺乏分泌性IgA,因而伴有lgE抗体的过分增长所致第六十七页，共122页。68

II型过敏反应机理抗体（IgG、IgM、IgA）与细胞（主要是血细胞）本身的抗原结合抗体与吸附在细胞表面的抗原或半抗原（化学药品）结合，复合物吸附于细胞表面补体参与引起细胞溶解或损伤补体不参与溶解，吸附细胞被巨噬细胞吞噬，发生反应（出血性多见）第六十八页，共122页。69

血小板减少性紫癜*导致青肿或（和）出血，血小板计数<5万/ml。可引起反应的疫苗有MMR*通常轻微和有自限性；偶尔需使用类固醇或血小板治疗。15—35天发生*需排除其它原因引起如脾功能亢进，自身免疫病，和各种病原体引起的血小板减少性紫癜第六十九页，共122页。70

过敏性紫癜是一种常见的变态反应性出血性疾病，主要是机体对某些致敏物质发生Ⅱ型变态反应，引起毛细血管通透性和脆性增加，导致出血多种抗原均可引起本病，如食物、药物、微生物、虫咬等，免疫接种也是常见的因素之一疫苗以病毒抗原或其中的化学药品作为半抗原刺激机体细胞毒抗体而发生反应接种疫苗后2-7天发生第七十页，共122页。71III型过敏反应抗原抗体结合为免疫复合物，血管壁通透性增加大分子复合物被吞噬，小分子复合物通过肾小球被排出中等分子复合物沉积于血管壁基底膜或肾小球组织间隙激活补体，吸引中性白细胞，释放溶酶体酶，局部组织被破坏发生炎症或坏死如抗体>抗原时，在注射局部发生Arthus反应第七十一页，共122页。72局部过敏性坏死反应(Arthus)反应属第Ⅲ型变态反应，即以前注射的抗原已产生循环抗体，当抗体大量出现后，所注射的抗原还未从局部消失，因而在原注射部位产生免疫复合物，并沉积于血管基底膜和组织间隙，激活补体，吸引中性白细胞，吞噬复合物，使白细胞和复合物均被破坏，释放组胺和溶酶体酶，引起炎症破坏组织，发生坏死反应第七十二页，共122页。73血清病发生的机理

指初次大量注射动物血清（或含有动物血清的疫苗及其他异种蛋白抗原），或同种异体血清（人血浆）后8—12天产生特异性抗体，达到一定滴度即与残存在血循环中的血清结合成可溶性复合物（因抗原量多于抗体），促使血管活性物质的释放，增加血管通透性，在补体参与下，吸引中性粒细胞至复合物积沉处，对肾脏、心脏、关节、皮肤等产生过敏性综合征，属第III型变态反应。参与此型的主要是IgG和IgM抗体第七十三页，共122页。74血清病的临床表现

*注射后1—3周出现，最快3天*广泛性淋巴结肿胀，偶见脾肿大*90%病例有皮疹，少数紫癜*局限性水肿*部分病例起病3—4日后发热38℃左右*头痛、腹痛、恶心、呕吐*半数病人周身关节疼痛*严重者发生昏迷和偏瘫，脑水肿，喉头水肿*中性粒细胞增多，血沉加快，一过性蛋白尿第七十四页，共122页。75关节痛*通常包括周围小关节的关节痛。持续10天以上;一过性（持续10天以内）。该症有自限性。止痛药有效。本反应由风疹，MMR引起*机理不清楚，可能与免疫缺陷，产生免疫复合物，沉积在关节内引起炎症接种疫苗后5—12日发生*美国CDC1997年(VIT)修改增加和风疹疫苗有关第七十五页，共122页。76Ⅳ型过敏反应抗原使T细胞致敏致敏T细胞再次接触抗原直接杀灭靶细胞或释放淋巴因子吸引单核细胞浸润（表现为局部炎症或坏死）单核细胞浸润/溶酶体酶（引起组织坏死/全身反应）第七十六页，共122页。77变态反应性脑脊髓炎*极为罕见的异常反应，注射含脑组织疫苗（碱性蛋白）发生的一种属于第IV型变态反应*常见的临床类型：脑脊髓型、脊髓炎型、脑膜脑炎型和周围神经炎型*接种疫苗后6—15日发生，最长30天第七十七页，共122页。78剥脱性皮炎*是疫苗接种中极为罕见的一种皮肤反应，与接触性皮炎有关。若在发生变态反应后，释放的皮肤因子量大而溶酶体少，则表现为接触性皮炎；若两者量都很大则表现为剥脱性皮炎*我国在接种流脑疫苗、DPT、MMR、腮腺炎疫苗等有报告*潜伏期一般1-2周第七十八页，共122页。79预防接种与神经系统疾患

▲

热性惊厥

▲癫痫

▲脑病/脑炎

▲急性弛缓性麻痹

▲臂丛神经炎

▲无法抚慰的持续尖叫

▲休克-虚脱反应（HHE）第七十九页，共122页。80无法抚慰的持续尖叫

持续3小时以上无法抚慰的连续哭闹伴高声尖叫。1天左右可安静下来；止痛药可能有用。可引起反应的疫苗有DTP，百日咳疫苗第八十页，共122页。81脑病具有下列三种情况中任何两种的严重疾病的急性发病：癫痫发作持续1天以上的意识严重改变持续1天以上的行为明显改变DTP接种后48小时内或麻疹或MMR疫苗接种后7-12天发生，与免疫接种有关。无特效治疗，支持疗法第八十一页，共122页。82癫痫发作不伴病灶性神经系统体征或症状的全身性惊厥热性癫痫发作：体温>38℃（肛温）；无热性癫痫发作或复发,体温正常。此反应有自限性,支持疗法。如有发热，可用醋酸酚和降温措施；抗惊厥药极少用。各种疫苗均可引起应，尤其是百日咳、麻疹制剂。第八十二页，共122页。83低张力低应答反应（HHE休克-虚脱）

10岁以下儿童接种疫苗后48小时（通常在12小时）内突然发生并持续1分钟至数小时的反应必须有下列所有情况无力（低张力性）应答减弱（低应答性）面色苍白或发绀、丧失注意力或记忆力发作属一过性和自限性，无需特殊治疗。不属进一步免疫接种的禁忌证。可引起反应的疫苗主要是DTP，其他疫苗极少见第八十三页，共122页。84臂神经炎临床表现（1）一般在接种后2-28天内发生（2）本病多见于成年人。急性或亚急性起病，病前及发病早期多伴有发热及全身症状（3）病初以肩和上肢的疼痛为主，继而出现肌无力和肌萎缩（4）臂丛神经炎临床需与臂丛损伤鉴别。后者可呈疼痛持续性或有阵发性加剧，夜间或肢体活动时疼痛更甚，病因多为臂丛邻近组织的病变压迫，如颈椎病、颈椎间盘脱出、颈椎结核和肿瘤等(5)1997美国CDC增加和含有破伤风疫苗有关第八十四页，共122页。85百日咳杆菌的抗原成分的生物学活性及免疫功能百日咳杆菌具有的保护性抗原：主要是PT、FHA、OMP，以及少量的AGG。

第八十五页，共122页。

DPT接种与严重神经系统疾患（1）上世纪70年代因DPT安全性问题，英、日、瑞典停止接种，病例明显增加英、美、澳、加、日等研究，结论认为不支持DPwT和神经系统反应有因果关系英国对1976－1979年1182例分析认为这种反应充其量是极其罕见的，不表示事件的因果关系WHO1999年文件指出，脑病虽列为罕见反应，但不能肯定这一结论，其危险性等于0第八十六页，共122页。DPT接种与严重神经系统疾患（2）IOM(InstituteofMedicine医学研究所)调查结果脑病的危险性为0－10.5/10万，无因果关系，与自然感染发生率相比，危险性极低（1:89-4300）国外报道59例热性惊厥、休克、尖叫、脑病、精神错乱与IAP引起的低血糖有关动物注射后产生4小时低血糖现象，分析与百日咳内毒素复合物（包括IAP）可能有关DPaT效果好，反应轻，WHO建议扩大使用，逐渐替代DPwT第八十七页，共122页。88DPT反应时间和因果关联时间关联起决定性作用<1岁儿童接种DPT发生神经症状－有癫痫倾向者造成首次惊厥－具有发生异常反应潜质者，造成智力发育迟缓（40％的发育问题无明确原因）病因－胎儿大脑畸形－代谢和基因疾病第八十八页，共122页。89大年龄儿童、青少年和成人接种DPT、DT、Td不良反应发生的表现和机理

临床表现：局部红肿增大，无菌性脓肿，血管性水肿；体温升高，嗜睡，哭闹，烦躁；荨麻疹，休克，惊厥，抽搐，严重神经反应（脑病）发生机理：不耐热类毒素蛋白引起局部红肿、坏死，吸附剂引起无菌脓肿；类脂多糖内毒素引起发热、痉挛；致敏因子引起过敏反应第八十九页，共122页。90接种DPT7日内的神经性疾病第九十页，共122页。91

患百日咳与接种疫苗并发症比较（1/10万）第九十一页，共122页。92接种DTP可能发生的偶合症●类中毒反应（胸腺淋巴体质），高热、呕吐、腹泻、抽搐、DIC、心率快、呼吸急促、四肢厥冷、脑水肿、病情凶险、死亡率高●婴儿猝死综合征，各种原因引起突然死亡●偶合各种疾病。急性传染病多见、各种疾病、维生素K缺乏症等第九十二页，共122页。93第九十三页，共122页。94口服OPV常见的不良反应●过敏反应●VAPP（服苗病例、接触病例）●不伴病灶性的全身性惊厥（6—12天，1/3000）●癫痫第九十四页，共122页。不伴病灶性的全身惊厥●热性癫痫发作：>38℃（肛温）●无热性癫痫发作：体温正常●无神经系统体征或症状●自限性●退热药，少用抗惊厥药第九十五页，共122页。96WHO关于VAPP的定义口服OPV后4—30天或与疫苗接种者接触后4—75天出现的弛缓性麻痹急性发病和发病后持续60天的神经系统疾病或死亡。无特效治疗，支持疗法第九十六页，共122页。97我国关于服苗病例的定义服苗后（多见首剂）4—35天发热，6—40天出现急性弛缓性麻痹（无感觉丧失），临床诊断符合脊灰。粪便分离到疫苗株病毒；IgM阳性，IgG抗体4倍上升。60天随访留有后遗症第九十七页，共122页。98我国关于接触病例的定义与服苗者在35天内有密切接触，6—60天出现急性弛缓性麻痹，能分离到疫苗株，IgM阳性，IgG抗体4倍升高。60天随访留有后遗症第九十八页，共122页。VAPP流行病学特征●服苗病例多在初次服苗后发生●服苗病例以婴幼儿为主，接触病例年龄不限，家庭成员多见●服苗病例男>女(3.6:1.0)，接触病例相近(1.1:1.0)●III型最多，II型次之，I型最少，混合型II+