慢性淋巴细胞性甲状腺炎幻灯片

慢性淋巴细胞性甲状腺炎幻灯片第1页/共76页2慢性淋巴细胞性甲状腺炎

(Chroniclymphocyticthyroiditis)

第2页/共76页内容概述流行病学病因和发病机制病理临床表现实验室检查和辅助检查诊断与鉴别诊断治疗预后第3页/共76页Dr.HakaruHashimoto

第4页/共76页概述日本学者Hashimoto于1912年首先报道桥本病

Hashimoto’sdisease(HT)慢性淋巴细胞性甲状腺炎

Chroniclymphocyticthyroiditis(CLT)自身免疫性甲状腺炎(AIT)

Chronicautoimmunethyroiditis第5页/共76页桥本甲状腺炎

Hashimoto’sthyroiditis

萎缩性甲状腺炎atrophicthyroiditis

慢性淋巴细胞性甲状腺炎chronicautoimmunethyroiditis无痛性甲状腺炎painlessthyroiditis产后甲状腺炎postpartumthyroiditis自身免疫性甲状腺炎autoimmunethyroiditis

概述-自身免疫性甲状腺炎分类第6页/共76页分型特点1型自身免疫性甲状腺炎(桥本病1型)1A有甲状腺肿甲状腺功能正常促甲状腺激素(TSH)水平正常,常有抗甲状腺球蛋白(Tg)和甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体存在。1B无甲状腺肿2型自身免疫性甲状腺炎(桥本病2型)2A有甲状腺肿(经典桥本病)持续存在甲减TSH水平升高,常有抗Tg和TPO抗体存在，一些2B型伴有阻断型TSH受体抗体存在。2B无甲状腺肿(原发性粘液性水肿，萎缩性甲状腺炎)2C暂时加重的甲状腺炎可能开始表现为暂时的甲状腺毒症(血清甲状腺激素升高伴有甲状腺摄碘率减低),然后经常出现暂时性甲减。但患者也可表现为暂时性甲减而没有之前的甲状腺毒症。抗Tg和TPO抗体存在。3型自身免疫性甲状腺炎(Graves病)3A甲状腺功能亢进的Graves病甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常而TSH被抑制，有刺激型TSH受体抗体存在，抗Tg和TPO抗体也常存在。3B甲状腺功能正常的Graves病3C甲状腺功能减低的Graves病眼病伴有甲状腺功能减低，有诊断水平的刺激型或阻断型TSH受体抗体可被发现，常有抗Tg和TPO抗体存在。概述-自身免疫性甲状腺炎分类第7页/共76页流行病学HT是导致甲减的最常见病因，每年5%递增女性多见，女性

:男性

9-10:1好发于30~50岁，产后、儿童流行率：0.4-1.5%(中国)发病率：150/100000(美国),0-0.5%(中国)高碘地区发病率增高占甲状腺疾病的20-25%TengW,ShanZ,TengX,etal.EffectofiodineintakeonthyroiddiseasesinChina.NEnglJMed.2006,354(26):2783-93.第8页/共76页病因和发病机制遗传因素：HLA环境因素：高碘、硒缺乏、压力、污染等自身免疫因素：Th1免疫异常，TPOAb、TgAb、TSBAb；Fas,FasL,Bcl-2,CD86…与其它AIT(SLE、SS、慢活肝、恶性贫血等)并存其它：与出生的季节、乳腺癌、甲状腺恶性淋巴瘤有关；25羟维生素D3降低有关TengW,ShanZ,TengX,etal.EffectofiodineintakeonthyroiddiseasesinChina.NEnglJMed.2006,354(26):2783-93.第9页/共76页与硒缺乏的相关性甲状腺对硒缺乏特别敏感，因为含硒蛋白质（含硒代半胱氨酸）在甲状腺激素的生物合成和代谢，抗氧化防御系统和氧化代谢，和免疫系统活动中起着重要的作用；硒缺乏地方性粘液水肿加重，自身免疫性甲状腺病的临床表现更多。轻度Graves眼病（GO）的患者中，硒补充可以起到改善软组织症状的作用。

第10页/共76页25羟维生素D3与甲状腺疾病相关性与健康人群相比，三种常见甲状腺疾病(Graves病、桥本氏甲状腺炎和亚急性甲状腺炎)患者的血清25-(OH)D3水平明显偏低，其中桥本甲状腺炎患者血清25-(OH)D3水平最低。自身免疫性甲状腺疾病（Graves病与桥本甲状腺炎）患者血清25-(OH)D3水平与FT3、FT4、TRAb正相关，与TPOAb、TGAb、TSH、CHOL、LDL、HDL负相关，与甲状腺体积无明显相关。亚急性甲状腺炎患者血清25-(OH)D3水平与甲状腺激素及相关抗体无明显相关。与血沉、超敏C反应蛋白亦无明显相关性第11页/共76页病理肉眼：甲状腺弥漫性对称性肿大，稍呈结节状，质较韧，60g~200g左右，被膜轻度增厚，与周围组织无粘连，切面呈分叶状，色灰白灰黄光镜：实质组织破坏、萎缩，大量淋巴细胞及不等量的嗜酸性粒细胞浸润、淋巴滤泡形成、纤维组织增生，有时可出现多核巨细胞

第12页/共76页Figure

1.

TheTAZ10transgenicmousemodel10andtheimmunologicalbasisforHashimotothyroiditis.

(a)Thyroidfollicleandthelocationofthemajorthyroidautoantigens:thyroidperoxidase(TPO),thyroglobulin(Tg)andthethyroid-stimulatinghormonereceptor(TSHR).(b)Immunologicalmechanismsleadingtothespectrumofhumanautoimmunitywithdifferingpathologicalandclinicalcharacteristics.GraveshyperthyroidismiscauseddirectlybyTSHRautoantibodiesthatactivatetheTSHR.HypothyroidisminHashimotothyroiditisisassociatedwithautoantibodiestoTPO(andlesscommonlytoTg),buttherelativecontributionstothyrocytedamagebyautoantibodies,TPO-specificTcellsand/orcytokinesisunknown.TheTAZ10modelofQuaratinoetal.showsthatTPO-specificTcellsaresufficienttoinducethehistopathologicalandclinicalfeaturesofHashimotodisease.However,howCD8+TcellsandcytokinessecretedbyCD4+Tcellscontributetodestructionhasyettobedetermined.T3,triiodothyronine.第13页/共76页第14页/共76页第15页/共76页ThespecimeninPanelAshowstypicalchangesofHashimoto'sthyroiditis,includinglymphoidfollicleswithgerminalcenters(G),smalllymphocytesandplasmacells(P),thyroidfollicleswithHürthle-cellmetaplasia(H),andminimalcolloidmaterial(C).PearceEN,FarwellAP,BravermanLE.Thyroiditis.NEnglJMed2003;348:2646-2655.

G:

生发中心P:浆细胞

小淋巴细胞C:胶质物H:H-c化生Hürthle-cell:许特尔细胞,大嗜酸细胞第16页/共76页临床表现发病隐匿，早期无特殊表现颈部增粗的表现：咽部不适、局部压迫等甲状腺功能异常的表现：

甲亢:心慌、出汗等甲减:怕冷、乏力、皮肤干燥、胸闷、心包积液等特殊表现：桥本脑病、不孕、甲状腺淀粉样变、淋巴细胞性间质性肺炎等合并症：淋巴瘤、其他自身免疫疾病等第17页/共76页MYEXEDEMA:成人粘液性水肿GRETINISM:呆小症;甲亢桥本脑病第18页/共76页第19页/共76页IdenticalmaletwinswithHashimoto'sthyroiditiswerephotographedatage12.Atage8,theyhadthesameheightandappearance.Duringtheintervening4years,smallgoitersdevelopedandthegrowthofthetwinontherightalmoststopped.BiopsyindicatedHashimoto'sthyroiditisineachtwin'sthyroid.第20页/共76页临床表现

桥本脑病

(encephalopathy,Hashimoto’sencephalitis)

是一种因自身免疫反应累及CNS而产生的疾病。

血管源性水肿学说：因免疫炎性反应累及血脑屏障，使血脑屏障受损而导致脑内多发性局灶性水肿或弥漫性脑水肿，可累及脑干及皮层，从而出现局灶性神经功能缺失或昏迷等临床症状，并可随激素的应用而迅速缓解。第21页/共76页临床表现-桥本脑病

主要表现为两种形式

1.以多发卒中样发作为特征的血管炎型。

2.以痴呆、精神症状为特征的弥漫性进展型。上述两种形式均可出现癫痫样发作，肌阵挛、震颤及木僵，前者起病较急，后者起病慢。用免疫印记和组化法,在桥本脑病病人CSF的IgG中,三处检出二甲基精氨酸酶-1.醛还原酶-1,这些酶的自身免疫反应导致血管和/或神经损害,导致桥本脑病的发生.

第22页/共76页桥本脑病

可有痴呆,肌肉痉挛,运动失调,人格改变,精神病表现,脑卒中,癫痫,意识模糊,认知功能降低.影象学示弥散性病灶.异常脑电图抗甲状腺微粒体抗体增高CSF蛋白或寡克隆带增高对皮质激素反应好

–又称自身免疫性甲状腺炎伴随类固醇反应脑病.

第23页/共76页实验室检查和辅助检查甲状腺功能：20%甲减，5%甲亢，余可正常自身抗体：TPOAb，TgAb明显增高甲状腺超声：甲状腺肿大呈弥漫性病变,低回声区域(可多发，不均)或甲状腺结节核素扫描：分布不均的“破补丁”现象，不作为诊断常规FNAB：滤泡细胞嗜酸性变特征性改变,见浆细胞、巨细胞，背景较多淋巴细胞浸润第24页/共76页甲状腺超声第25页/共76页PathologyofHashimoto'sthyroiditis.InthistypicalviewofsevereHashimoto'sthyroiditis,the

normalthyroidfolliclesaresmallandgreatlyreducedinnumber,andwiththehematoxylinandeosinstainareseentobe

eosinophilic.

Thereis

markedfibrosis.Thedominantfeatureisaprofuse

mononuclearlymphocyticinfiltrateandlymphoidgerminalcenterformation.FNAB&Biopsy第26页/共76页Hashimoto'sThyroiditis

Thechronicinflammationincludeslymphocytesandplasmacells

FNAB&Biopsy慢性炎症包括淋巴细胞和浆细胞

第27页/共76页ImageDescription:

Adenseinfiltrateofplasmacellsandlymphocyteswithgerminalcenterformationisseeninthisthyroid.Cellsoftheindividualcolloidfolliclesoftendisplayabundantpinkgranularcytoplasm,whichisreferredtoasoncocyticchange,inthissetting.ThesecellsarereferredtoasHurthlecellsoroncocytes-thesearemetaplastic.(Oncocytes：嗜酸瘤细胞)FNAB&Biopsy第28页/共76页Fluorescentthyroidscaninthyroiditis.Thenormalthyroidscan(left)allowsidentificationofathyroidwithnormalstable(127I)storesthroughoutbothlobes.Amarkedreductionin127IcontentisapparentthroughouttheentireglandinvolvedwithHashimoto'sthyroiditis(right).第29页/共76页实验室检查和辅助检查RAIU(摄碘率)：一般低于正常，也可高于正常(合并Graves病)，早期可在正常水平只用于鉴别诊断和病期判断过氯酸钾排泌试验：60%患者阳性，因假阳性率过高，一般不用第30页/共76页诊断甲状腺肿大、韧、有时峡部大或不对称、或伴结节临床凡患者具有典型的临床表现,只要血中TgAb或TPOAb阳性，就可诊断表现不典型者,需要有高滴度的抗甲状腺抗体测定结果才能诊断，即两种抗体用放免法测定时，连续2次结果大于或等于60%以上同时有甲亢表现者，上述高滴度的抗体持续存在半年以上甲状腺穿刺活检方法简便，有确诊价值超声检查对诊断本病有一定意义第31页/共76页诊断-诊断标准

典型的HT病例诊断并不困难，临床不典型病例容易漏诊或误诊Fisher于1975年提出5项指标的诊断方案①甲状腺弥漫性肿大，质坚韧，表面不平或有结节②TgAb或TPOAb阳性③TSH升高④甲状腺扫描有不规则浓聚或稀疏⑤过氯酸钾排泌试验阳性5项中有2项者可拟诊为HT，具有4项者可确诊第32页/共76页DiagnosisofHashimoto’sthyroiditis(chronicthyroiditis)

t

*第33页/共76页甲亢表现甲状腺肿大甲减表现和或和或甲状腺功能TPoAb，TgAb甲状腺超声或ECT临床诊断HTFNAB-细针抽吸活组织检查确诊HT临床表现典型，抗体升高临床表现不典型，抗体显著升高甲减伴甲状腺萎缩临床诊断ATFNAB确诊ATHashimoto’sthyroiditis等慢性淋巴细胞性甲状腺炎的诊断流程第34页/共76页鉴别诊断结节性甲状腺肿单纯甲状腺肿Riedel甲状腺炎(慢性纤维增生性甲状腺炎)Graves病甲状腺癌甲状腺恶性淋巴瘤无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎第35页/共76页PearceEN,FarwellAP,BravermanLE.Thyroiditis.NEnglJMed2003;348:2646-2655.

化脓性第36页/共76页治疗-治疗措施治疗原则内科治疗手术治疗中医中药局部治疗

第37页/共76页治疗-治疗原则目前尚无法根治纠正甲状腺功能异常及缩小显著肿大甲状腺一般轻度弥漫性甲状腺肿又无明显压迫症状,不伴有甲状腺功能异常者勿需特殊治疗，可随诊观察对甲状腺肿大明显并伴有压迫症状者,采用L-T4制剂治疗可减轻甲状腺肿如有甲减者，则需采用TH替代治疗一般不宜手术治疗,除非考虑恶性或解除压迫第38页/共76页治疗原则甲状腺功能正常者，如只有TPO增高，可随访(尤早期者)饮食：应低碘，高碘饮食可加重HT不支持常规用糖皮质激素，对HT效果无大差别，预后影响不大仅抗体阳性的HT孕妇不一定需要治疗，可观察；TSH大于2.5，可慎用L-T4L-T4有报告可降低抗体水平第39页/共76页治疗-内科治疗病因治疗属于自身免疫性疾病一般不主张全身应用糖皮质激素等免疫抑制药物可局部使用第40页/共76页治疗-内科治疗合并临床甲减者

药物：干甲状腺片、L-T4

剂量：甲状腺片20~80mg，L-T425~100ｕg

原则：小剂量开始，逐步加量，至TSH下降甲状腺缩小。减小甲状腺肿的作用对年轻患者效果明显。老年或有缺血性心脏病者,更小剂量用起始，增加剂量应缓慢每6-8周复查甲状腺功能（妊娠者每4周复查）第41页/共76页治疗-内科治疗合并亚临床甲减者

TSH在两倍以上需要治疗，同前

TSH在两倍以内，评估危险因素

老年人孕妇及不孕症者生长发育期的儿童

应接受治疗JAMA

2004Jan14;291(2):228-38第42页/共76页治疗-内科治疗合并甲亢者

一般不主张抗甲亢药物治疗若用，小剂量、短程、密切复查甲功对症治疗：心得安等不用131I治疗及手术治疗第43页/共76页治疗-手术治疗一般不主张手术治疗有以下情况考虑手术

高度怀疑恶性病变或伴发肿瘤压迫（尤气管）明显，药物治疗无法改善合并GD，反复发作术后随访甲状腺功能，注意及时替代治疗第44页/共76页

医学处置(medicaltreatment)处理医学观察-常用特别注意甲状腺癌可同时存在药物替代原则–

不同性别、年龄、病的类型(病期早晚)、季节、并存疾病，围孕期的处置甲状腺制剂替代的特点、个别化给药.及时调量,非一成不变.第45页/共76页医学处置

低碘膳食正常碘量的膳食,富碘饮食不宜超量,尤其色深褐的海产品.

不需、不可额外补碘.第46页/共76页医学处置-有益的探索基因治疗-Fas配体（ligand）质粒DNA编码给药方法对实验性甲状腺炎细胞因子观察-IL-10天然产物改良的FTY720等

第47页/共76页治疗-中医中药中医中药在HT治疗方面积累了丰富的临床经验,有一定的实用价值1992年就有学者发现扶正消瘿方对自身免疫性甲状腺炎患者有良好的治疗作用。使用消瘿颗粒对实验性甲状腺功能亢进大鼠治疗的研究发现，消瘿颗粒能够降低实验大鼠血清T3、T4水平，并且调节T细胞亚群的紊乱，提高血清IgG含量。海藻玉壶汤亦在实验性自身免疫性甲状腺炎小鼠体内发挥免疫调节作用，可以观察到T3、T4、TGAb和TPOAb水平恢复正常

第48页/共76页治疗-局部治疗原理：应用糖皮质激素局部注射的方法，抑制甲状腺内部的免疫炎症反应方法：每次每侧甲状腺叶内部注射地塞米松5mg，每周1~2次，连续5~10次为一疗程，可2~3个疗程优点：操作简便、副作用小、避免全身糖皮质激素应用的副作用第49页/共76页地塞米松膏透皮吸收

治疗桥本甲状腺炎1%地塞米松透皮浸膏(以聚二乙醇醚为透皮吸收剂)外敷颈部,每日3次,疗程3个月。地塞米松膏透皮吸收治疗,可有效缩小甲状腺,降低TPOAb、TGAb及淋巴细胞等自身免疫性损伤指标,减少甲减发生率,疗效确切,副作用少，仅出现轻微颈部皮肤色素沉着；避免了全身用药及局部注射用药各自的缺点。其作用机理为:甲状腺位置表浅,加之颈部血液供应丰富,地塞米松可透皮吸收。第50页/共76页预后HT并非完全不可逆转，部分患者可自行缓解，可能与下列因素有关年轻患者家族史阳性低碘饮食高摄碘率甲状腺肿大明显TSH升高明显第51页/共76页最新进展和展望诊断IL-8：未治疗的HT患者中经SAC刺激PMBC(外周血单核细胞)产生IL-8水平明显较正常对照组升高

PET：弥漫性F-18-FDG吸收可提示甲状腺炎，甲状腺的淋巴组织系统的活化可能是导致F-18-FDG吸收的原因，但应注意与甲状腺癌鉴别第52页/共76页最新进展和展望治疗IL-10干扰素单抗环胞素A(CsA)局部注射他汀类药物硒：硒酵母片（100μg，每天2次），连续用药12个月第53页/共76页硒治疗桥本甲状腺炎每日给予补硒200ug，3个月后，可显著降低血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平。多个研究中均显示补硒治疗3个月，TPOAb显著降低，继续服用6月、9月、12个月，TPOAb可进一步下降，降幅21％～62％第54页/共76页金水宝胶囊治疗桥本氏甲状腺炎目前西维尔应用基础上。再给予金水宝胶囊（0.33g／粒每次3粒每天3次；在补硒治疗基础上联合使用金水宝胶囊可同时明显降低anti－TPOAb及anti－TGAb滴度，其疗效明显优于单纯使用硒制剂。金水宝胶囊为国家一类新药发酵虫草菌粉Cs－4

胶囊制剂，具有与天然虫草基本一致的药理作用。其化学成分含虫草素、蛋白质、脂肪、粗纤维、无机元素、虫草酸和维生素B12等，具有调整免疫功能及内分泌激素，清除氧自由基，提高超氧化物歧化酶及降低过氧化物酶第55页/共76页百令胶囊治疗桥本氏甲状腺炎５６例桥本氏甲状腺炎患者按简单随机方法分为治疗组（２８例）和对照组（２８例），对照组仅予低碘饮食的生活方式干预，治疗组在此基础上给予百令胶囊（规格：０．２ｇ·粒）２粒，每天３次口服。结果治疗２４周后，治疗组ＴＰＯＡｂ、ＴＧＡｂ明显下降，与治疗前及对照组比较差异均有统计学意义（均Ｐ＜０．０１），２组甲状腺功能治疗前、后比较差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论百令胶囊治疗桥本氏甲状腺炎，能明显降低ＴＰＯＡｂ、ＴＧＡｂ滴度，改善自身免疫反应第56页/共76页1,25（OH）2-D-31,25（OH）2-D-3除了直接作用于T细胞外，还通过多种机制调节抗原递呈细胞的表型和功能，尤其是树突状细胞。对1,25（OH）2-D-3免疫调节机制的认识提示其在自身免疫性疾病的治疗中可广泛应用。第57页/共76页方法：1.选取2012年6月～2012年12月在吉林大学中日联谊医院内分泌科门诊及病房就诊的HT甲减患者40例,同期选择20例健康体检者组成正常组，检测所有研究对象血清中25-（OH）D3水平，TGAb、TPOAb、FT3、FT4及TSH的水平。2.选择HT甲减患者中25-（OH）D3水平低下的患者，将其随机分为A、B连续用药3个月后,观察患者血清25-（OH）D3、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb水平在治疗前后的变化。第58页/共76页结果：HT甲减组患者血清25-（OH）D3水平明显低于正常组（P<0.05）。②相关分析显示:HT甲减组血清25-（OH）D3水平与TPO-Ab（r=-0.642，P<0.01）、TGAb（r=-0.516，P<0.01）、TSH（r=-0.059，P<0.01）呈显著负相关，与FT3（r=0.387，P<0.05）、FT4（r=0.175，P<0.05）呈显著正相关。A、B两组TPO-Ab、TGAb水平治疗后较治疗前差异均具有统计学意义（P<0.05，P<0.01）。且B组下降幅度明显优于A组（P<0.05）。④A、B两组甲状腺功能治疗后较治疗前差异均具有统计学意义（P<0.05，P<0.01）。治疗后两组间甲状腺功能差异无统计学意义（P>0.05）。第59页/共76页结论：1、HT甲减患者存在低25-（OH）D3血症,其与甲状腺自身免疫紊乱关系密切,可能在甲状腺自身免疫反应的发生发展中起着重要作用。2、在应用左甲状腺素治疗HT甲减的同时补充活性维生素D3,有助于抑制患者甲状腺自身免疫反应,降低血清甲状腺自身抗体水平,用于协助治疗HT。

第60页/共76页生长抑素类似物(SS)联合糖皮质激素

治疗甲状腺炎联合糖皮质激素和SS对包括Graves病、桥本氏病、甲状腺相关眼病等自身免疫性甲状腺疾病进行治疗，结果发现，经甲状腺局部免疫调节治疗后,患者自觉症状均有不同程度的好转,总体有效率达93.5%，患者甲状腺功能、甲状腺自身抗体等指标明显改善。2例浸润性突眼患者局部注射糖皮质激素加短效SS后突眼程度减轻,畏光、流泪、眼睑水肿或复视等症状改善或消失。第61页/共76页附：桥本脑病

（hashimotodisease，HE）桥本脑病（hashimotodisease，HE）由Brain等在1966年首次报道,1例48岁女性，甲状腺功能减退，多次发作性脑病，卒中样起病，抗甲状腺抗体升高证实为桥本甲状腺炎的病例。当时的描述是一种非常罕见的、大多与桥本甲状腺炎伴发的脑病。BrainL.Hashimoto’sdiseaseanden-cephalopathy.Lancet1966Sep3;2(7462):512-4第62页/共76页概述因为多数病人对激素或其它免疫抑制剂的治疗反应良好，也称为伴发于自身免疫性甲状腺炎的、激素反应性脑病或非血管炎性、自身免疫性脑膜脑炎。虽然迄今为止公开发表的病例报告只有近200例,但因临床表现与许多神经系统疾病相似、经常被误诊,因此推测HE的数量远远不止这些。第63页/共76页临床表现发病率：2.1∕100000平均发病年龄44岁（范围9-84岁），22%病例发病年龄<18岁。女性多见，男女比例1：(3.6-5.0)大部分呈急性或亚急性起病，类似于血管炎的、复发∕缓解型和脑卒中样发作的病程（60%）。也有表现为隐袭起病、持续性进展的认知障碍、谵妄、精神异常、嗜睡直至昏迷的缓慢进展类型。第64页/共76页临床表现震颤

84％ 短暂性失语

73％ 癫痫

66％ 癫痫持续状态

12

％ 嗜睡

63

％ 步态不稳

63

％ 肌阵挛

38

％ 精神症状（包括幻觉和妄想）

36

％ 卒中样发作

27

％ 局灶性运动感觉障碍 第65页/共76页临床表现除脑受累的表现外，还可伴有周围神经受累脱髓鞘性周围神经病臂丛神经病感觉性神经节神经病目前为止没有脊髓受累的报道第66页/共76页甲状腺功能甲状腺肿62％ 亚临床甲状腺功能减退 35％